kub
Островок  здоровья

----
  
записная книжка врача акушера-гинеколога Маркун Татьяны Андреевны
----
 
 
 
Регуляция синтеза белка

Предыдущая: Этапы синтеза белка

Основным условием существования любых живых организмов является наличие тонкой, гибкой, согласованно действующей системы регулирования, в которой все элементы тесно связаны друг с другом. В белковом синтезе не только количественный и качественный состав белков, но и время синтеза имеет прямое отношение к многим проявлениям жизни. В частности, приспособление микроорганизмов к условиям окружающей питательной среды как биологической необходимости, приспособление сложного многоклеточного организма к физиологическим потребностям в зависимости от внутренних и внешних условий и, наконец, к процессам дифференцировки в индивидуальном развитии организма.

Клетки живых организмов обладают способностью синтезировать огромное количество разнообразных белков. Однако они никогда не синтезируют все белки. Количество и разнообразие белков, в частности, ферментов, определяются долей их участия в метаболизме. Более того, напряжение обмена регулируется скоростью синтеза белка и параллельно контролируется аллостерически. Таким образом, синтез белка регулируется внешними и внутренними условиями, которые диктуют клетке синтез количества и качества белка, необходимый для выполнения физиологических функций. Все это свидетельствует о весьма сложном, тонком и целесообразном механизме регуляции синтеза белка в клетке.

Общую теорию регуляции синтеза белка разработали Жакоб и Моно. Сущность этой теории сводится к "выключению" или "включению" генов как функционирующих единиц, к возможности или невозможности проявления их способности передавать закодированную в структурных генах ДНК генетическую информацию для синтеза специфических белков. Эта теория, доказанная в опытах на бактериях, получила широкое признание, хотя у эукариотов механизм регуляции синтеза белков, вероятнее всего, более сложный. У бактерий доказана индукция ферментов при добавлении в питательную среду субстратов этих ферментов. Добавление конечных продуктов реакции, образование которых катализируется этими же ферментами, напротив, вызывает уменьшение количества ферментов. Это последнее явление получило название репрессии. Оба этих явления, индукция и репрессия, взаимосвязанны.

Согласно теории Жакоба и Моно в биосинтезе белка у бактерий участвуют по крайней мере три типа генов: структурные гены, ген-регулятор и ген-оператор. Структурные гены определяют первичную структуру синтезируемого белка. Именно эти гены в цепи ДНК служат основной матрицей для биосинтеза мРНК, которая затем поступает в рибосому и, как было указано выше, служит матрицей для биосинтеза белка.

Регуляцию синтеза белка путем индукции можно представить в виде схемы (рис. 118).

Как видно из схемы, синтез мРНК на структурных генах молекулы ДНК непосредственно контролируется определенным участком, называемым оператором. Он служит как бы пусковым механизмом для функционирования структурных генов. Оператор локализован на крайнем отрезке структурного гена или структурных генов, регулируемых им. "Считывание" генетического кода, т. е. формирование мРНК, начинается с промотора - участка ДНК, являющегося точкой инициации для синтеза мРНК, и далее распространяется последовательно вдоль оператора и структурных генов. Координированный одним оператором одиночный ген или группа структурных генов образует оперон.

В свою очередь деятельность оперона находится под контролирующим влиянием другого участка цепи ДНК, получившего название гена-регулятора. Поскольку структурные гены и ген-регулятор находятся в разных участках цепи ДНК, связь между ними, как предполагают Жакоб и Моно, осуществляется при помощи вещества-посредника, оказавшегося белком и названного репрессором. Образование репрессора происходит в рибосомах ядра на матрице специфической мРНК, синтезированной на гене-регуляторе. Репрессор имеет сродство к оператору и обратимо соединяется с ним в комплексе. Образование такого комплекса приводит к блокированию синтеза мРНК, а следовательно, синтеза белка, т. е. функция гена-регулятора состоит в том, чтобы через белок-репрессор "запрещать" деятельность оперона (структурных генов), синтезирующих мРНК. Репрессор, кроме того, обладает способностью строго специфически связываться с определенными низкомолекулярными веществами, называемыми индукторами, или эффекторами. Когда такой индуктор соединяется с репрессором, последний теряет способность связываться с геном-оператором, который, таким образом, выходит из-под контроля гена-регулятора, и начинается синтез мРНК.

Это типичный пример отрицательной формы контроля, когда индуктор, соединяясь с белком-репрессором, вызывает изменения его третичной структуры настолько, что он теряет способность связываться с геном-регулятором. Здесь мы видим также аналогию взаимоотношения аллостерического центра фермента с эффектором. При образовании такого комплекса изменяется третичная структура фермента и он теряет способность связываться со своим субстратом.

Механизм описанной регуляции синтеза белка и взаимоотношения репрессора со структурными генами были доказаны в опытах с Е. coli, на примере синтеза галактозидазы, фермента, гидролизующего молочный сахар на глюкозу и галактозу. Дикий штамм Е. coli, обычно растущий на глюкозе, не может расти, если вместо глюкозы в питательную среду добавить лактозу (новый источник энергии и углерода) до тех пор, пока не будут синтезироваться подходящие ферменты (адаптивный синтез). При поступлении в клетку лактозы (индуктора) молекулы ее связываются с белком-репрессором и блокируют связь между репрессором и оператором. При этом оператор и структурные гены "освобождаются от запрещения" и начинают синтезировать необходимую мРНК, которая "дает команду" рибосомам синтезировать галактозидазу. Одновременно ген-регулятор продолжает вырабатывать репрессор, но он блокируется новыми молекулами лактозы, поэтому синтез фермента продолжается. Как только молекулы лактозы будут полностью расщеплены, репрессор освобождается и, поступив в ДНК, связывает оператор и блокирует синтез мРНК, а следовательно, синтез галактозидазы в рибосомах.

Таким образом, биосинтез мРНК, контролирующий синтез белка в рибосомах, зависит от состояния репрессора. Если репрессор, который представляет собой белок, состоящий из четырех субъединиц с общей молекулярной массой около 150 000, находится в активном состоянии, не связан с индуктором, он блокирует ген-оператор и не происходит синтез мРНК. При поступлении метаболита в клетку его молекулы связывают репрессор, превращая его в неактивную форму (или, возможно, снижая его сродство к гену-оператору). Структурные гены выходят из-под контроля и начинают синтезировать нужную мРНК.

Выше было указано, что концентрация ряда ферментов в клетках резко снижается при увеличении концентрации конечных продуктов реакций, образующихся данными ферментами. Такой эффект, получивший название репрессии ферментов, имеет место чаще всего в синтетических реакциях. В этих случаях оказалось, что молекулы репрессора, также образующиеся в рибосомах ядра по "команде" гена-регулятора, являются неактивными и сами по себе не обладают способностью подавлять деятельность гена-оператора и, следовательно, всего оперона, но приобретают такую способнсть после образования комплекса с конечными или одним из конечных продуктов синтетической реакции (рис. 119).

Конечный продукт выступает, таким образом, в качестве корепрессора. Имеются данные, показывающие, что в качестве корепрессоров в синтезе ферментов обмена аминокислот, например, выступает не свободная аминокислота как конечный продукт биосинтетической реакции, а комплекс ее с тРНК - аминоацил-тРНК.

Таким образом, концепция Жакоба и Моно о механизме проявления активности генов признана одним из блестящих достижений молекулярной биологии. Она явилась логическим развитием многочисленных исследований, проведенных генетиками и биохимиками в предшествующие десятилетия.

В заключение следует вкратце рассмотреть вопрос о регуляции процессов дифференцировки клеток высших организмов. ДНК, присутствующая во всех соматических клетках, вероятнее всего, имеет одинаковую первичную структуру у данного организма и соответственно располагает информацией для синтеза любых или всех белков тела. Тем не менее клетки печени, например, синтезируют сывороточные белки, а клетки молочной железы - белки молока. Нет сомнения в том, что в дифференцированных клетках, очевидно, существует тонкий механизм контроля деятельности ДНК в разных тканях, обеспечивающий синтез многообразия белков.

Механизмы, лежащие в основе этой регуляции, пока неизвестны. Для объяснения их имеется ряд гипотез. В частности, предполагается, что контроль осуществляется на уровне транскрипции по аналогии с индукцией ферментов у бактерий, и что в этом случае в клетках животных должны функционировать аналогичные репрессоры. Поскольку с молекулой ДНК у эукариотов связаны гистоны, считается, что именно они выполняют роль репрессоров. Однако прямых доказательств их роли в качестве репрессоров почти нет, как нет и точных данных о существовании каких-либо репресоров в клетках эукариотов. Высказано также мнение, что в ядре синтезируется гигантская молекула мРНК, содержащая информацию для синтеза широкого разнообразия белков, но в цитоплазму попадает только небольшая часть, а главная часть распадается. Неясно, однако, каков механизм избирательного распада мРНК.

Имеется еще одно предположение, что на ДНК клетки синтезируются все возможные мРНК, которые поступают в цитоплазму, и процесс трансляции регулируется путем специфического и избирательного взаимодействия репрессоров с определенными молекулами мРНК. Будущее покажет, какой из этих механизмов регуляции наиболее точно отражает истину.

ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА БЕЛКА

Одним из путей выяснения механизмов синтеза нуклеиновых кислот и белков в клетках является путь синтеза таких лекарственных препаратов, которые могли бы избирательно тормозить эти процессы у бактерии, не оказывая влияния на организм человека. Ряд препаратов действительно обладает аналогичным действием, однако многие из них оказываются токсичными для человека. В настоящее время в медицинской практике применяются многие антибиотики, часть из которых будет рассмотрена ниже с целью выяснения механизма их действия на ключевые химические реакции синтеза белка и нуклеиновых кислот.

Одним из мощных ингибиторов белкового синтеза является пуромицин. Из-за структурного сходства его с концевым остатком адениловой кислоты в аминоацил-тРНК он легко взаимодействует с пептидил-тРНК с образованием пептидил-пуромицина. Поскольку пептидил-пуромицин не несет на себе триплета антикодона, он тем самым тормозит элонгацию пептидной цепи, вызывая обрыв реакции. Затем свободные пептидил-пуромицины освобождаются из рибосомы. При помощи пуромицина было доказано, например, что гормональный эффект в ряде случаев зависит от синтеза белка de novo.

Пуромицин

Белковый синтез тормозится актиномицином D, обладающим противоопухолевым эффектом, но вследствие высокой токсичности применяется редко. Он оказывает тормозящее влияние на синтез всех типов клеточной РНК, в особенности мРНК. Это свойство вызвано тормозящим влиянием актиномицина D на ДНК-зависимую РНК-полимеразу, поскольку он связывается с остатками дезоксигуанозина цепи ДНК, выключая матричную функцию последней. Можно считать, что актиномицин ингибирует транскрипцию ДНК.

Другим антибиотиком, также тормозящим синтез клеточной РНК, является используёмый при лечении туберкулеза рифамицин. Этот препарат тормозит ДНК-зависимую РНК-полимеразу путем связывания с ферментом. Наиболее чувствительна к нему бактериальная РНК-полимераза. На организм животных этот антибиотик оказывает незначительное влияние. По механизму действия он резко отличается от актиномицина. Следует указать на недавно открытое противовирусное действие рифамицина, в частности он успешно используется при лечении трахомы, которая вызывается ДНК-содержащим вирусом. По-видимому, этот антибиотик найдет применение в лечении опухолей, вызываемых вирусами.

Выяснены механизмы действия ряда других антибиотиков, применяемых при лечении тифозных инфекций. Так, хлорамфеникол оказывает ингибирующее влияние на пептидилтрансферазную реакцию (в стадии элонгации) синтеза белка в 70S рибосоме бактерий. На этот процесс в 80S рибосоме он не действует. Противоположным тормозящим действием на синтез белка в 80S (без поражения процесса в 70S рибосоме) обладает циклогексимид, оказавшийся ингибитором транслоказы.

Противотуберкулезные и антибактериальные антибиотики, в частности стрептомицин и неомицин, действуют на белоксинтезирующий аппарат чувствительных к ним штаммов бактерий. Оказалось, что чувствительность бактерий к стрептомицину связана с присутствием единственного белка в 30S субчастице рибосомы. Высказано предположение, что стрептомицин и неомицин вызывают ошибки в трансляции мРНК, приводящие к нарушению соответствия между Кодонами и включаемыми аминокислотами; например, кодон УУУ вместо фенилаланина начинает кодировать лейцин, - в результате образуется аномальный белок, что приводит к гибели бактерий.

Широко применяемые в клинике тетрациклины также оказались ингибиторами синтеза белка в 70S рибосоме (меньше тормозится синтез в 80S рибосоме). Они легко проникают через клеточную мембрану. Считается, что тетрациклины тормозят связывание аминоацил-тРНК с аминоацильным центром в 50S субчастице рибосомы. Возможно, что тетрациклины химически связываются с этим центром, выключая тем самым одну из чедущих стадий процесса трансляции.

Известные к настоящему времени данные о пенициллинах свидетельствуют о том, что они не являются истинными ингибиторами синтеза белка, однако их антибактериальный эффект связан с торможением синтеза гексапептидов, входящих в состав клеточной стенки. Механизм их синтеза отличается от рибосомального механизма синтеза белка. Эритромицин и олеандомицин тормозят активность транслоказы в процессе трансляции, подобно циклогексимиду, исключительно в 80S рибосомах, т. е. тормозят синтез белка в клетках животных.

Следует еще раз подчеркнуть, что нарушение или выпадение любого звена, участвующего в синтезе белка, почти всегда приводит к развитию патологии, причем клинические проявления болезни будут определяться природой и функцией белка, синтез которого оказывается нарушенным (структурный или функциональный белок). Иногда синтезируются так называемые аномальные белки как результат изменения генетического кода (см. выше, гемоглобин при серповидно-клеточной анемии), структурно и функционально неполноценные. Последствия этого нарушения могут выражаться в развитии самых разнообразных синдромов или заканчиваться летально.




 
 

Куда пойти учиться



 

Виртуальные консультации

На нашем форуме вы можете задать вопросы о проблемах своего здоровья, получить поддержку и бесплатную профессиональную рекомендацию специалиста, найти новых знакомых и поговорить на волнующие вас темы. Это позволит вам сделать собственный выбор на основании полученных фактов.

Медицинский форум КОМПАС ЗДОРОВЬЯ

Обратите внимание! Диагностика и лечение виртуально не проводятся! Обсуждаются только возможные пути сохранения вашего здоровья.

Подробнее см. Правила форума  

Последние сообщения



Реальные консультации


Реальный консультативный прием ограничен.

Ранее обращавшиеся пациенты могут найти меня по известным им реквизитам.

Заметки на полях


навязывание услуг компании Билайн, воровство компании Билайн

Нажми на картинку -
узнай подробности!

Новости сайта

Ссылки на внешние страницы

20.05.12

Уважаемые пользователи!

Просьба сообщать о неработающих ссылках на внешние страницы, включая ссылки, не выводящие прямо на нужный материал, запрашивающие оплату, требующие личные данные и т.д. Для оперативности вы можете сделать это через форму отзыва, размещенную на каждой странице.
Ссылки будут заменены на рабочие или удалены.

Тема от 05.09.08 актуальна!

Остался неоцифрованным 3-й том МКБ. Желающие оказать помощь могут заявить об этом на нашем форуме

05.09.08
В настоящее время на сайте готовится полная HTML-версия МКБ-10 - Международной классификации болезней, 10-я редакция.

Желающие принять участие могут заявить об этом на нашем форуме

25.04.08
Уведомления об изменениях на сайте можно получить через раздел форума "Компас здоровья" - Библиотека сайта "Островок здоровья"

Островок здоровья

 
----
Чтобы сообщить об ошибке на данной странице, выделите текст мышью и нажмите Ctrl+Enter.
Выделенный текст будет отправлен редактору сайта.
----
 
Информация, представленная на данном сайте, предназначена исключительно для образовательных и научных целей,
не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения, и не может служить заменой очной консультации врача.
Администрация сайта не несёт ответственности за результаты, полученные в ходе самолечения с использованием справочного материала сайта
Перепечатка материалов сайта разрешается при условии размещения активной ссылки на оригинальный материал.
© 2008 blizzard. Все права защищены и охраняются законом.



 
----