Предыдущая: Общее понятие о гормонах

Гипоталамус служит местом непосредственного взаимодействия высших отделов ЦНС и эндокринного аппарата. Природа связей, существующих между ЦНС и эндокринной системой, стала выясняться в последнее десятилетие, когда из гипоталамуса были выделены первые гуморальные факторы, называемые медиаторами и оказавшиеся гормональными веществами с чрезвычайно высокой биологической активностью. Потребовалось немало труда и экспериментального мастерства для того, чтобы доказать, что эти вещества¹ образуются в нервных клетках гипоталамуса, откуда по системе портальных капилляров достигают гипофиза, регулируя секрецию гипофизарных гормонов, точнее их освобождение (и, возможно, биосинтез); эти вещества получили наименование сначала нейрогормонов, а затем рилизинг-факторов (от англ. release - освобождать); вещества с противоположным действием, т. е угнетающие освобождение (и, возможно, биосинтез) гипофизарных гормонов, получили название ингибирующих факторов. Таким образом, гормонам гипоталамуса принадлежит ключевая роль в физиологической системе гормональной регуляции многосторонних биологических функций отдельных органов, тканей и целостного организма.

¹Впервые Гилемин и Шели удалось в начале 70-х годов выделить из ткани гипоталамуса вещества, которые оказывали регулирующее действие на функцию гипофиза. Эти авторы за открытие так называемых сверхгормонов совместно с Ллоу, разработавшей радиоиммунологический метод определения пептидных гормонов, были удостоены в 1977 г. Нобелевской премии.

Сказанное можно проиллюстрировать в виде следующей схемы (по Н. А. Юдаеву и 3. Ф. Утешевой):

К настоящему времени в гипоталамусе открыто семь стимуляторов (рилизинг-гормоны) и три ингибитора (ингибирующие факторы) секреции гормонов гипофиза. Из них в чистом виде выделено только три гормона, для которых установлена их структура, подтвержденная химическим синтезом.

Нельзя не указать на одно важное обстоятельство, которым можно объяснить трудности получения гормонов гипоталамуса в чистом виде, - чрезвычайно низкое содержание их в исходной ткани. Так, для выделения всего 1 мг тиреотропин-рилизинг-фактора (по новой номенклатуре - тиролиберин, см. табл. 20) потребовалось переработать 7 т гипоталамусов, полученных от 5 млн. овец. В табл. 20 приведены открытые к настоящему времени гормоны гипоталамуса.

Следует отметить, что не все гормоны гипоталамуса, по-видимому, являются строго специфичными в отношении одного какого-либо гипофизарного гормона. В частности, для тиролиберина показана способность освобождать, помимо тиротропина, также пролактин, а для люлиберина, помимо лютеинизирующего гормона, - также фолликулостимулирующий.

Таблица 20. Гипоталамические гормоны, контролирующие освобождение гормонов гипофиза
Старое название	Принятые сокращения	Новое рабочее название1
Кортикотропин-рилизинг-фактор	КРФ, КРГ	Кортиколиберин
Тиреотропин-рилизинг-фактор	ТРФ, ТРГ	Тиролиберин
Рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона	ЛГРФ, ЛГРГ, ЛРФ, ЛРГ	Люлиберин
Рилизинг-фактор фолликулостимулирующего гормона	ФРФ, ФРГ, ФСГ-РФ, ФСГ-РГ	Фоллиберин
Соматотропин-рилизинг-фактор	СРФ, СРГ	Соматолиберин
Соматотропинингибирующий фактор	СИФ	Соматостатин
Пролактин-рилизинг-фактор	ПРФ, ПРГ	Пролактолиберин
Пролактинингибирующий фактор	ПИФ, ПИГ	Пролактостатин
Меланотропин-рилизинг-фактор	МРФ, МРГ	Меланолиберин
Меланотропинингибирующий фактор	МИФ, МИГ	Меланостатин
1Гипоталамические гормоны не имеют твердо установленных наименований. Как видно, рекомендуется к приставке названия освобождаемого гормона гипофиза добавлять окончание "либерин", например, "тиролиберин" означает гормон гипоталамуса, стимулирующий освобождение (и, возможно, синтез) тиреотропина - соответствующего гормона гипофиза. Аналогичным образом образуются названия факторов гипоталамуса, ингибирующих освобождение (и, возможно, синтез) тропных гормонов гипофиза, с добавлением окончания "статин". Например, "соматостатин" означает гипоталамический пептид, ингибирующий освобождение (синтез) гормона роста гипофиза - соматотропина.

Относительно химического строения гормонов гипоталамуса, как было указано выше, установлено, что все они являются низкомолекулярными пептидами, так называемыми олигопептидами необычного строения, хотя точный аминокислотный состав и первичная структура выяснены только у трех из них: тиролиберина (способствующего освобождению тиреотропина), люлиберина (способствующего освобождению лютеинизирующего гормона) и соматостатина (оказывающего ингибирующее действие на освобождение гормона роста - соматотропина). Ниже приведена первичная структура всех трех гормонов:

1. Тиролиберин (Пиро-Глу-Гис-Про-NН₂). Видно, что тиролиберин представлен трипептидом, состоящим из пироглутаминовой (циклической) кислоты, гистидина и пролинамида, соединенных пептидными связями; в отличие от классических пептидов (см. Химия белков) он не содержит свободных NH₂- и СООН-групп у N- и С-концевых аминокислот.
2. Люлиберин является декапептидом, состоящим из 10 аминокислот в такой последовательности: Пиро-Глу-Гис-Три-Сер-Тир-Гли-Лей-Арг-Про-Гли-NН₂; концевая С-аминокислота представлена глицинамидом.
3. Соматостатин является циклическим тетрадекапептидом (состоящим из 14 аминокислотных остатков). Отличается этот гормон от двух предыдущих, помимо циклической структуры, тем, что не содержит пироглутаминовой кислоты на N-конце пептида, а включает свободную NH₂-группу аланина, а также на С-конце свободную СООН-группу цистеина; дисульфидная связь образуется между двумя остатками цистеина в 3-м и 14-м положениях. Полный химический синтез его осуществлен в ряде лабораторий, в том числе в 1979 г. в Институте экспериментальной эндокринологии и химии гормонов АМН СССР. Следует отметить, что синтетический линейный аналог соматостатина также наделен аналогичной биологической активностью, что свидетельствует о несущественности дисульфидного мостика природного гормона. Помимо гипоталамуса, соматостатин обнаружен также в других отделах головного мозга, в поджелудочной железе, клетках кишечника; он обладает широким спектром биологического действия, в частности показано прямое действие его на клеточные элементы островков Лангерганса и аденогипофиза.

   Помимо перечисленных гипоталамических гормонов, полученных в чистом виде и подтвержденных синтезом, из ткани гипоталамуса выделено два очищенных препарата, стимулирующих освобождение гормона роста; они отличаются друг от друга по ряду свойств, а также по молекулярной массе, хотя обладают почти одинаковой биологической активностью. Интенсивно изучалась химическая природа другого гормона - кортикотропин-рилизинг-фактора. Активные препараты его были выделены как из ткани гипоталамуса, так и из задней доли гипофиза (нейрогипофиза); существует мнение, что она может служить депо для него, подобно тому как она служит депо для вазопрессина и окситоцина. Предполагается, что кортиколиберин является полипептидом, но точная его структура пока не выяснена. Химическая природа других гормонов гипоталамуса также не определена. Работы по выделению и идентификации рилизинг-факторов в настоящее время идут полным ходом. О масштабах подобных работ и о связанных с ними трудностях свидетельствует такой факт, что для выделения миллиграммов какого-либо гормона гипоталамуса в Лаборатории перерабатывается мозг сотен тысяч и даже миллионов овец.

   Имеющиеся данные относительно места и механизма биосинтеза гипоталамических гормонов свидетельствуют о том, что местом синтеза, вероятнее всего, являются нервные окончания - синаптосомы гипоталамуса, поскольку в этих образованиях отмечена наибольшая концентрация гормонов и биогенных аминов; последние рассматриваются наряду с гормонами периферических желез внутренней секреции, действующих по принципу обратной связи, в качестве основных регуляторов секреции и синтеза гормонов гипоталамуса. Механизм биосинтеза тиролиберина, осуществляющегося скорее всего нерибосомальным путем, включает участие SH-фермента (названного ТРФ-синтетазой) или комплекса ферментов, катализирующих циклизацию глутаминовой кислоты в пироглутаминовую, образование пептидной связи и амидирование пролина в присутствии глутамина. Существование подобного механизма биосинтеза с участием соответствующих синтетаз допускается также в отношении люлиберина и соматолиберина.

   Пути инактивации гормонов гипоталамуса изучены недостаточно. Период полураспада тиролиберина в крови крысы составляет 4 мин. Инактивация наступает как при разрыве пептидной связи (под действием экзо- и эндопептидаз сыворотки крови крысы и человека), так и при отщеплении амидной группы в молекуле пролинамида. В гипоталамусе человека и ряда животных открыт, кроме того, специфический фермент - пироглутамилпептидаза, катализирующая отщепление от тиролиберина и люлиберина молекулы пироглутаминовой кислоты.

   Данные о механизме действия гипоталамических гормонов свидетельствуют как об их непосредственном влиянии на секрецию (точнее, освобождение) "готовых" гормонов гипофиза, так и на биосинтез их de novo. Получены доказательства участия циклического АМФ в передаче гормонального сигнала. Показано существование в плазматических мембранах клеток гипофиза специфических аденогипофизарных рецепторов, с которыми связываются гормоны гипоталамуса и через систему аденилатциклазы и мембранных комплексов Са²⁺ - АТФ и Mg²⁺ - АТФ освобождаются ионы Са²⁺ и цАМФ; последний действует как на освобождение, так и на синтез соответствующего гормона гипофиза путем активирования протеинкиназы (см. ниже).

   Для выяснения механизма действия рилизинг-факторов, включая их взаимодействие с соответствующими рецепторами, большую роль сыграли структурные аналоги тиролиберина и люлиберина; некоторые из них обладают даже более высокой гормональной активностью и пролонгированным действием, чем природные гормоны гипоталамуса. Однако предстоит еще огромная работа не только для выяснения химического строения уже открытых рилизинг-факторов, но и для расшифровки механизма их действия в уникальной физиологической системе гормонального контроля огромного разнообразия биологических функций.

Продолжение: Гормоны гипофиза