Предыдущая: Биосинтез липидов

РЕГУЛЯЦИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА

Липидный обмен прежде всего регулируется центральной нервной системой. Кора мозга оказывает трофическое влияние на жировую ткань либо через нижележащие отделы центральной нервной системы - симпатическую и парасимпатическую системы, либо через эндокринные железы. В настоящее время установлен целый ряд биохимических механизмов, лежащих в основе действия гормонов на липидный обмен.

Известно, что длительный отрицательный эмоциональный стресс, сопровождающийся увеличением выброса катехоламинов в кровяное русло, может вызывать заметное похудание. Здесь уместно напомнить, что жировая ткань обильно иннервируется волокнами симпатической нервной системы и возбуждение этих волокон сопровождается выделением норадреналина непосредственно в жировую ткань. Адреналин и норадреналин увеличивают скорость липолиза в жировой ткани; в результате усиливается мобилизация жирных кислот из жировых депо и содержание неэтерифицированных жирных кислот в плазме повышается. Как уже отмечалось, тканевые липазы (триглицеридлипазы) существуют в двух взаимопревращающихся формах, одна из которых фосфорилирована и каталитически активна, тогда как другая - нефосфорилирована и неактивна. Адреналин стимулирует через аденилатциклазу синтез цАМФ. В свою очередь цАМФ активирует соответствующую протеинкиназу, которая способствует фосфорилированию липазы, т. е. образованию ее активной формы. Следует заметить, что действие глюкагона на липолитическую систему сходно с действием катехоламинов. Не подлежит также сомнению, что секрет передней доли гипофиза, в частности гормон роста, оказывает влияние на липидный обмен. Гипофункция железы приводит к отложению жира в организме, наступает гипофизарное ожирение. Напротив, повышенная продукция гормона роста стимулирует липолиз, содержание жирных кислот в плазме крови увеличивается. Показано, что стимуляция липолиза гормоном роста блокируется ингибиторами синтеза мРНК. Кроме того, известно, что действие гормона роста на липолиз характеризуется наличием лаг-фазы продолжительностью около часа, тогда как адреналин стимулирует липолиз почти мгновенно. Иными словами, есть основание считать, что первичное действие этих двух типов гормонов на липолиз проявляется различными путями. Адреналин стимулирует активность аденилатциклазы, а гормон роста индуцирует синтез данного фермента. Конкретный механизм, с помощью которого гормон роста избирательно увеличивает синтез аденилатциклазы, пока неизвестен.

Инсулин оказывает противоположное адреналину и глюкагону действие на липолиз и мобилизацию жирных кислот. Совсем недавно было показано, что инсулин стимулирует фосфодиэстеразную активность в жировой ткани. Поскольку фосфодиэстераза играет важную роль в поддержании стационарного уровня цАМФ в тканях, увеличение содержания инсулина должно вызывать повышение активности фосфодиэстеразы, что в свою очередь приводит к уменьшению концентрации цАМФ в клетке, а следовательно, и образования активной формы липазы.

Несомненно, что и другие гормоны, в частности тироксин, половые гормоны, также оказывают влияние на липидный обмен. Например, известно, что удаление половых желез (кастрация) вызывает у животных избыточное отложение жира. Однако сведения, которыми мы располагаем, не дают пока основания с уверенностью говорить о конкретном механизме их действия на липидный обмен. В табл. 30 приведены сводные данные о влиянии ряда факторов на мобилизацию жирных кислот из жировых депо.

Таблица 30. Влияние некоторых факторов на мобилизацию жирных кислот из жировой ткани [по А. Н. Климову и др., 1978]
Фактор	Характер влияния	Предполагаемый механизм действия
Катехоламины, глюкагон, тироксин, глюкокортикоиды	Усиление	Активация аденилатциклазы
Гормон роста, АКТГ	Усиление	Усиление синтеза аденилатциклазы и гормоночувствительной липазы
Простагландины	Угнетение	Ослабление действия катехоламинов на аденилатциклазу, угнетение аденилатциклазы
Инсулин	Угнетение	Торможение освобождения жирных кислот в результате активации гликолиза в жировой ткани; активация фосфодиэстеразы цАМФ
Стресс, физическая нагрузка, голодание, охлаждение	Усиление	Стимуляция секреции катехоламинов и угнетение секреции инсулина

НАРУШЕНИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА

Нарушение процессов всасывания жиров. Нарушения липидного обмена могут наступать уже в процессе переваривания и всасывания жиров. Одна группа расстройств связана с недостаточным поступлением панкреатической липазы в кишечник, вторая группа обусловлена нарушением поступления в кишечник желчи. Кроме того, нарушения процессов переваривания и всасывания липидов могут быть связаны с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (при энтеритах, гиповитаминозах и некоторых других патологических состояниях). Образовавшиеся в полости кишечника моноглицериды и жирные кислоты не могут нормально всасываться из-за повреждения эпителиального покрова кишечника. Во всех этих случаях кал содержит много нерасщепленного жира или невсосавшихся высших жирных кислот и имеет характерный серовато-белый цвет.

Нарушение процессов перехода жира из крови в ткани. При недостаточной активности липопротеидлипазы крови нарушается переход жирных кислот из хиломикронов плазмы крови в жировые депо (не расщепляются триглицериды). Чаще это наследственное заболевание, связанное с полным отсутствием активности липопротеидлипазы. Плазма крови при этом имеет молочный цвет из-за чрезвычайно высокого содержания хиломикронов. Наиболее эффективное лечение этого заболевания заключается в замене природных жиров, содержащих жирные кислоты с 16-18 углеродными атомами, на синтетические, в состав которых входят короткоцепочечные жирные кислоты с 8-10 углеродными атомами. Эти жирные кислоты способны всасываться из кишечника непосредственно в кровь без предварительного образования хиломикронов.

Кетонемия и кетонурия. В крови здорового человека кетоновые (ацетоновые) тела содержатся лишь в очень небольших концентрациях. Однако при голодании, а также у лиц с тяжелой формой сахарного диабета содержание кетоновых тел в крови может повышаться до 20 ммоль. Это состояние носит название кетонемии; оно обычно сопровождается резким увеличением содержания кетоновых тел в моче (кетонурия). Например, если в норме за сутки с мочой выводится около 40 мг кетоновых тел, то при сахарном диабете содержание их в суточной порции мочи может доходить до 10-50 г и более.

В настоящее время явления кетонемии и кетонурии при сахарном диабете или голодании можно объяснить следующим образом. И диабет, и голодание сопровождаются резким сокращением запасов гликогена в печени. Многие ткани и органы, в частности мышечная ткань, находятся в состоянии энергетического голода (при недостатке инсулина глюкоза не может с достаточной скоростью поступать в клетку). В этой ситуации благодаря возбуждению метаболических центров в ЦНС импульсами с хеморецепторов клеток, испытывающих энергетический голод, резко усиливаются липолиз и мобилизация большого количества жирных кислот из жировых депо в печень. В печени происходит интенсивное образование кетоновых тел. Образующиеся в необычно большом количестве кетоновые тела (ацетоуксусная и β-гидроксимасляная кислоты) с током крови транспортируются из печени к периферическим тканям. Хотя периферические ткани при диабете и голодании сохраняют способность использовать кетоновые тела в качестве энергетического материала, однако ввиду необычно высокой концентрации кетоновых тел в притекающей крови мышцы и другие органы не справляются с их окислением и как следствие возникает состояние патологического кетоза.

Атеросклероз и липопротеиды. В настоящее время доказана ведущая роль определенных классов липопротеидов в патогенезе атеросклероза. Известное положение акад. Н. Н. Аничкова "без холестерина нет атеросклероза" на современном уровне наших знаний можно выразить словами: "без атерогенных липопротеидов не может быть атеросклероза".

Напомним, что плазменные липопротеиды - сложные комплексные соединения, в состав которых, кроме белка, входит липидный компонент. Плазменные липопротеиды имеют характерное строение: внутри липопротеидной частицы находится жировая капля (ядро), содержащая неполярные липиды (триглицериды, эстерифицированный холестерин). Жировая капля окружена оболочкой, в состав которой входят фосфолипиды, белок и свободный холестерин. Толщина этой оболочки составляет 2-2,5 нм, что соответствует половине толщины фосфолипидного двуслоя клеточных мембран. Отсюда было сделано заключение, что в плазменных липопротеидах содержится фосфолипидный монослой. Предложено много различных гипотетических схем строения липопротеидной частицы. Одна из них, представленная на рис. 97, изображает частицу липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП).

При оценке строения липопротеидной частицы следует учитывать, что неэстерифицированный холестерин может находиться во взаимодействии не только с фосфолипидным монослоем, но и с белковым компонентом. Белки, входящие в состав липопротеидов, получили название аполипопротеинов (Апо). В настоящее время из липопротеидов плазмы крови выделено в чистом виде по крайней мере девять аполипопротеинов и для пяти из них установлена первичная структура.

Хотя содержание белка в различных классах липопротеидов сильно варьирует, он играет важную роль в сборке липопротеидных частиц, их секреции и метаболизме.

Различают несколько классов липопротеидов:

• α-липопротеиды, или липопротеиды высокой плотности (ЛПВП),
• β-липопротеиды, или липопротеиды низкой плотности (ЛПНП),
• пре-β-липопротеиды, или липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП),
• хиломикроны (ХМ).

Химический состав различных классов плазменных липопротеидов представлен на рис. 98. Установлено, что атеросклероз и связанные с ним заболевания протекают при значительном повышении содержания в плазме крови фракции ЛПНП, а во многих случаях и фракции ЛПОНП. Показано, что ХМ не могут проникать внутрь сосудистой стенки из-за своих больших размеров, а ЛПВП, ЛПНП и частично ЛПОНП могут проникать внутрь сосудистой стенки. Однако ЛПВП имеют среди липопротеидов самый малый размер и, по-видимому, легче могут удаляться из стенки сосуда через его лимфатическую систему. Кроме того, ЛПВП, имея в своем составе наиболее высокий процент белка и фосфолипидов, способны метаболизировать в сосудистой стенке быстрее, чем богатые холестерином и триглицеридами ЛПНП и ЛПОНП.

Таким образом, экспериментальные и клинические наблюдения свидетельствуют о том, что из всех липопротеидов плазмы крови атерогенностью обладают в первую очередь β-липопротеиды (ЛПНП), а также, по-видимому, пре-β-липопротеиды (ЛПОНП). Именно эти агерогенные липопротеиды способны проникнуть в сосудистую стенку из плазмы крови и служить в дальнейшем первичным субстратом, вызывающим атеросклеротическое поражение артерий. К сожалению, пока мало известно о том, каков биохимический путь от липопротеидной частицы до атеросклеротической бляшки.

Следует отметить, что, помимо плазменных липопротеидов, в организме существуют мембранные липопротеиды. Последние имеют несколько иное строение, чем плазменные липопротеиды; функция их тесно связана с метаболизмом клетки.

Не следует забывать и то обстоятельство, что в проявлении атерогенности липопротеидов имеет важное значение состояние сосудистой стенки; последнее может оказывать существенное влияние и на скорость проникновения липопротеидов внутрь сосуда, и на их дальнейшую судьбу.

Советскими биохимиками (А. Н. Климов, Ю. Н. Зубжицкий, Т. Н. Ловягина, В. А. Нагорнев) разработана аутоиммунная теория патогенеза атеросклероза, согласно которой в крови человека и животных могут образовываться ЛПОНП (возможно, и ЛПНП), обладающие аутоиммунными свойствами. Как следствие происходит образование антител против аутоантигенных ЛПОНП с формированием соответствующего иммунного комплекса ЛПОНП - антитело в избытке антигена.

Цитопатогенный эффект комплекса на сосудистую стенку проявляется в нарушении проницаемости эндотелиального барьера, что сопровождается отложением комплекса в интиме сосудистой стенки. Увеличение проницаемости артериальной стенки под действием иммунного комплекса является благоприятным фактором для последующей инфильтрации атерогенными липопротеидами.

Формирование липидных пятен и бляшек сопровождается глубокими дистрофическими изменениями в пределах сосудистой стенки, что приводит к лизису и фрагментации волокнистых структур. Поступление в кровь продуктов распада эластина и коллагена стимулирует выработку антител против тканевых антигенов. Фиксация этих новых аутоиммунных комплексов ("структурный антиген - антитело") сопровождается дальнейшими изменениями тканевых структур артерий, что может приводить к быстрому прогрессированию атеросклеротических поражений.