Часть первая. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

Наследственные факторы играют существенную роль в патологии человека. Они определяют возникновение так называемых наследственных заболеваний, а также влияют на развитие болезни и механизмы выздоровления при многих ненаследственных формах патологии.

Развитие патологических процессов зависит от взаимодействия генотипа и условий внешней среды. Под генотипом понимается совокупность наследственных факторов (генов) организма, детерминирующих его наследственные свойства. К наследственным заболеваниям относятся болезни, развивающиеся в результате патологических изменений генотипа.

В развитии наследственных болезней имеет значение внешняя среда. Условия внешней среды могут способствовать, а могут и препятствовать проявлению патологических наследственных признаков. При некоторых заболеваниях, например гемофилии, хондродистрофии, дальтонизме, мозжечковой атаксии, развитие болезни определяется патологическим геном, т. е. зависит от эндогенных факторов. В этих случаях патологический ген обладает высокой пенетрантностью*, близкой к 100%. (*Пенетрантность - выраженное в процентах отношение числа особей, проявляющих патологический признак, к числу обладателей соответствующего гена.) Это наследственно обусловленные заболевания.

В других случаях (подагра, сахарный диабет, атеросклероз) возникновение болезни зависит от определенного взаимодействия генетических факторов и факторов внешней среды: пенетрантность гена колеблется и в значительной мере подвержена влиянием среды. Это болезни с наследственным предрасположением.

Предрасположение к наследственным болезням может проявиться в виде изменения нормальной реакции на определенные внешние воздействия. Например, при предрасположении к сахарному диабету обнаруживается изменение нормальной реакции на сахар (патологические сахарные кривые).

Наследственные болезни могут проявляться в разном возрасте. Некоторые из них проявляются еще в эмбриональном периоде развития и у новорожденных, например гемофилия, наследственная форма глухонемоты, ихтиоз ("рыбья чешуя"). Другие заболевания возникают в детстве, а некоторые проявляются клинически впервые в зрелом или даже пожилом возрасте. Так, подагра развивается после 40-45 лет, хорея Геттингтона - после 35 и даже 60 лет.

Для оценки относительной роли факторов внешней среды и генетических факторов в возникновении наследственного заболевания пользуются понятием конкордантности близнецов. Близнецы называются конкордантными, если они одинаковы по исследуемому признаку. Так, при наличии у обоих близнецов одного и того же заболевания или при отсутствии у обоих этого заболевания говорят о конкордантности. Если же близнец заболевает, а другой нет, пару называют дискордантной (табл.10).

Из таблицы видно, что инфекционные болезни одинаково часто поражают как дизиготных, так и наследственно идентичных монозиготных близнецов. При наследственных заболеваниях конкордантность у монозиготных близнецов значительно выше, чем у дизиготных.

§ 54. Этиология наследственных болезней

Причиной наследственных болезней являются патологические мутации, т. е. внезапные скачкообразные изменения наследственных свойств организма. Мутации возникают в результате действия на организм и его наследственный аппарат факторов внешней среды. Мутагенным действием обладают различные виды ионизирующей радиации, изменения температуры, многие химические вещества (лекарства, пестициды, некоторые пищевые добавки) и биологические факторы (вирусы).

Мутации могут характеризоваться изменениями на уровне всего хромосомного комплекса или на уровне отдельной хромосомы (хромосомные перестройки). Хромосомные перестройки сопровождаются утратой, приобретением или изменением положения участка хромосомы, а также изменением числа хромосом. Заболевания, связанные с изменением числа хромосом или хромосомными перестройками у человека, носят название хромосомных болезней.

Другая группа мутаций определяется изменениями, происходящими на уровне гена (молекулярные изменения), и называются генными мутациями. Они не обнаруживаются цитогенетически, а выявляются в изменении наследственных свойств у потомков. Генные мутации лежат в основе большинства наследственных заболеваний.

§ 55. Наследственные болезни, обусловленные генными мутациями

Мутации гена проявляются в изменениях структуры молекул дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), т. е. приводят к изменению генетического кода. В результате нарушается развитие определенных признаков и свойств организма. Фенотипически эти нарушения могут проявляться на различных уровнях. Они выявляются в некоторых случаях на морфологическом уровне, и наследственные заболевания при этом характеризуются прежде всего явными аномалиями строения тела и внутренних органов (полидактилия - многопалость, синдактилия - сращение пальцев, микроцефалия и др.). В других случаях на первый план выступают изменения свойств организма на физиологическом уровне (гипертония, дальтонизм, гемофилия и др.). Наконец, в особую группу выделяют наследственные болезни обмена веществ, при которых особенно четко выявляются изменения на биохимическом уровне (фенилкетонурия, галактоземия и пр.).

Передача наследственных признаков, возникших в результате генных мутаций, может осуществляться по доминантному или рецессивному типу, а также может быть сцепленной с полом.

Доминантным, или более сильно проявляющим свое действие, может быть как нормальный, так и патологический ген. Ген, свойства которого у потомства при этом не проявляются или проявляются слабо, будет рецессивным по отношению к доминантному.

§ 56. Болезни, наследуемые по доминантному типу

При доминантном типе наследования один из родителей больного также болен. При большом числе детей имеется соотношение больных и здоровых, равное 1:1, потому что шансы получить или не получить мутантный ген примерно одинаковы. Доминантное наследование у человека может маскироваться явлением пенетрантности, т. е. непроявлением действия патологического гена. Обладающие этим геном остаются здоровыми, но могут передать детям наследственное заболевание. Если в семье имеется первый случай доминантного заболевания (спорадический), то речь идет о вновь возникшей мутации в зародышевой клетке одного из родителей, который считается здоровым.

По доминантному типу наследуются такие признаки как синдактилия (сращение пальцев рук), полидактилия (увеличение числа пальцев до 6 или даже 7), брахидактилия (укорочение пальцев на руках и ногах вследствие недоразвития средних фаланг). К этой же группе наследственных патологий относится ахондроплазия, характеризующаяся карликовым ростом и непропорциональным сложением с заметным укорочением рук и ног вследствие нарушения роста эпифизарных хрящей длинных трубчатых костей. Прогрессирующая хорея (хорея Гентингтона), проявляющаяся в возрасте 35-40 лет и позже, характеризуется дрожанием рук, непроизвольными движениями (гиперкинез) и последующим слабоумием.

Как доминантный признак передаются также множественный нейрофиброматоз (болезнь Реклингаузена), врожденная атрофия слухового нерва, мозжечковая атаксия и многие другие заболевания.

§ 57. Болезни, наследуемые по рецессивному типу

Ген, определяющий болезнь, не проявляется в присутствии его аллеля, обусловливающего нормальные функции организма. Примерно половина наследственных болезней человека обусловлена рецессивными мутациями. Заболевание обычно обнаруживается у братьев и сестер при внешне здоровых родителях. При рецессивном наследовании может длительно существовать скрытое гетерозиготное носительство мутантного гена. Заболевание возникает при браке двух гетерозигот - носителей вследствие образования патологической гомозиготы. В браке гетерозигот больна примерно четвертая часть детей. Половина детей является гетерозиготами. Родственные браки повышают вероятность возникновения рецессивных наследственных заболеваний.

К аномалиям развития, наследуемым по рецессивному типу, относятся микроцефалия (значительное уменьшение размеров черепа и мозга за счет недоразвития больших полушарий), ихтиоз (заболевание, при котором поверхность кожи покрыта обширными кровоточащими трещинами и ороговевшими пластами, такие дети вскоре умирают или рождаются мертвыми). По рецессивному типу наследуются также дефекты аминокислотного обмена (альбинизм, фенилкетонурия, алкаптонурия и др.) (табл. 11).

Нарушения обмена фенилаланина (фенилкетонурия). Причиной заболевания является недостаток фермента фенилаланингидроксилазы в печени, вследствие чего блокировано превращение фенилаланина в тирозин (рис. 6). Концентрация фенилаланина в крови достигает 0,2-0,6 г/л (в норме около 0,015 г/л). Продукты его метаболизма, в частности кетокислота - фенилпируват, оказывают токсическое воздействие на нервную систему. Нервные клетки коры головного мозга разрушаются и замещаются микроглиальными элементами. Развивается фенилпировиноградная олигофрения.

Начиная с 6-месячного возраста, у ребенка отмечается отставание умственного развития, обесцвечивание кожи и волос, повышение тонуса мышц и основного обмена, эпилепсия, микроцефалия и др.

Просветление цвета кожи и волос развивается из-за недостаточности выработки меланина, так как в результате накопления фенилаланина блокируется метаболизм тирозина.

Понижается синтез катехоламинов, снижается уровень других свободных аминокислот в плазме крови. Увеличивается выделение кетоновых тел с мочой.

Нарушение обмена гомогентизиновой кислоты (продукта метаболизма тирозина) - алкаптонурия - возникает при недостатке фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты (рис. 7). При этом гомогентизиновая кислота не переходит в малеилацетоуксусную кислоту (не происходит разрыва гидрохинонового кольца). В нормальных условиях гомогентизиновая кислота в крови не определяется. При недостаточности фермента гомогентизиновая кислота появляется в крови и выводится из организма с мочой. Отмечается характерное потемнение мочи, особенно в щелочной среде.

Отложение производных гомогентизиновой кислоты в тканях вызывает пигментацию соединительной ткани - охроноз. Пигмент откладывается в суставных хрящах, в хрящах носа, ушных раковинах, в эндокарде, крупных кровеносных сосудах, почках, легких, в эпидермисе. Алкаптонурии часто сопутствует почечнокаменная болезнь.

Нарушение обмена тирозина - альбинизм. Причиной заболевания является недостаток фермента тирозиназы в меланоцитах - клетках, синтезирующих пигмент меланин (рис. 8).

При отсутствии меланина кожа приобретает молочно-белый цвет с белесым оволосением (альбинизм), наблюдаются светобоязнь, просвечивание радужной оболочки, снижение остроты зрения. Солнечное облучение вызывает воспалительные изменения кожи - эритему.

Альбинизм может сопровождаться глухотой, немотой, эпилепсией, полидактилией и олигофренией. Интеллект таких больных чаше нормальный.

Нарушения обмена гистидина. Мастоцитоз - наследственная болезнь, сопровождаемая усиленной пролиферацией тучных клеток. Причиной заболевания считают повышение активности гистидиндекарбоксилазы - фермента, катализирующего синтез гистамина. Гистамин накапливается в печени, селезенке и других органах. Болезнь характеризуется поражениями кожи, нарушениями сердечной деятельности и функции желудочно-кишечного тракта. Отмечается повышенная экскреция с мочой гистамина.

Цистиноз. Наблюдается при врожденном дефекте реабсорбции в канальцах почек цистина, цистеина и других нециклических аминокислот. Экскреция аминокислот с мочой может увеличиваться при этом в 10 раз. Экскреция цистина и цистеина возрастает в 20-30 раз. Цистин откладывается в почках, селезенке, коже, печени. Цистиноз сопровождается глюкозурией, гиперкалиурией, протеинурией и полиурией.

При цистинурии экскреция цистина может увеличиваться до 50 раз по сравнению с нормой, сопровождаясь угнетением реабсорбции лизина, аргинина и орнитина в почечных канальцах. Уровень цистина в крови не превышает нормы. Не обнаружено нарушений в межуточном обмене этих аминокислот. Повышенная экскреция аминокислот может привести к нарушениям синтеза белка и белковой недостаточности.

§ 58. Наследственные болезни, сцепленные с полом

Некоторые рецессивные наследственные заболевания наследуются сцепленно с Х-хромосомой. Для Y-хромосомы еще не описано патологических мутаций.

Так наследуется гемофилия А и гемофилия В. Гемофилия А (классическая форма заболевания) зависит от недостатка антигемофильного глобулина (фактора VIII), а гемофилия В обусловлена дефицитом фактора Кристмаса (IX фактор). Заболевание практически встречается только у мужчин с частотой примерно 1:10 000. При браке здоровой, но гетерозиготной по гемофилии женщины со здоровым мужчиной половина их сыновей будет поражена гемофилией. Дочери не заболевают, но половина из них (гетерозиготы) являются кондукторами болезни. Мужья, больные гемофилией, и здоровые жены имеют здоровых сыновей, но все их дочери являются кондукторами болезни. Гемофилия у девочек встречается крайне редко, так как браки мужчины, больного гемофилией, с женщиной-кондуктором редки и девочки в таких браках часто погибают.

Дальтонизм или цветовая слепота наследуется подобным же образом, сцепленно с Х-хромосомой. В настоящее время насчитывается свыше 90 сцепленных с Х-хромосомой наследственных заболеваний человека. Большое число из них связано с различными аномалиями глаз. К этой группе относится врожденная куриная слепота, характеризующаяся отсутствием сумеречного зрения, пигментный ретинит и др.

§ 59. Хромосомные болезни

Другую форму патологии по сравнению с заболеваниями, вызванными генными мутациями, представляют хромосомные болезни, которые, как правило, не передаются потомкам и поэтому встречаются в семье как спорадические случаи. Возникновение хромосомных болезней связано с нарушением количества или структуры хромосом. При нерасхождении одной из пар хромосом во время мейоза и попадании этой пары в яйцеклетку ее ядро получает от матери набор с добавочной хромосомой (рис. 9). Если же неразошедшаяся пара попадает в направительное тельце, то в ядре возникает нехватка одной из хромосом. При оплодотворении такого яйца сперматозоидом в зиготе вместо нормального диплоидного набора возникает нарушенный, так называемый анеуплоидный набор с нехваткой или избытком хромосом. Организм, развившийся из такой зиготы, будет содержать измененный набор хромосом во всех клетках тела.

Сочетание в зиготе XXZ- или XY-хромосом обусловливает нормально сбалансированный набор генов и детерминирует нормальное развитие женского и мужского плода. Отсутствие Х-хромосомы в зиготе (YO) приводит к возникновению нежизнеспособного плода. Кариотипы XXY, ХО и XXX ведут к возникновению жизнеспособных зародышей, однако их развитие протекает ненормально. Так возникают хромосомные заболевания, которые не имеют семейного характера и встречаются чаще в потомстве пожилых матерей, у которых чаще бывает нерасхождение хромосом в половых клетках. Для диагностики нерасхождения хромосом исследуют хромосомный набор (кариотип) в клетках тела, например в клетках костного мозга, или определяют половой хроматин, встречающийся на периферии ядра и окрашивающееся основными красками тельце, которое в норме встречается лишь в клетках тела женщин и отсутствует у мужчин (тельца Барра).

XXY-cиндром, или синдром Клайнфельтера. При этом заболевании, встречающемся у 1-2 мужчин из 1000, в клетках тела содержится не 46, а 47 хромосом, причем имеются три половые хромосомы XXY. Для мужчин с синдромом Клайнфельтера характерны высокий рост, астеническое телосложение, длинные ноги, слабо развитая мускулатура, снижение сперматогенеза, инертность и иногда умственная отсталость. В клетках тела обнаруживается половой хроматин, так как имеется две Х-хромосомы (хроматинположительные мужчины).

ХО-синдром, или синдром Шерешевского-Тернера. Данный синдром возникает, когда зигота имеет лишь одну Х-хромосому при отсутствии Y-хромосомы. Развивается плод женского пола с кариотипом 45X0. Больные характеризуются низкорослостью и отсутствием гонад. Половые органы в инфантильном состоянии, типичны первичная аменорея и бесплодие. Одним из необязательных признаков является наличие широкой кожной складки на шее от затылка к надплечьям (крыловидная складка). В клетках слизистой полости рта отсутствует половой хроматин, что позволяет осуществлять раннюю диагностику.

ХХХ-синдром, или синдром трисомии по Х-хромосоме. Впервые описан у женщин с наличием двух телец полового хроматина при кариотипе 47 XXX. У таких женщин иногда наблюдается гипофункция яичников и бесплодие, но в других случаях половая функция нормальна и женщины могут иметь детей.

Нарушения хромосомного комплекта могут касаться не только половых хромосом, но и каждой из 22 пар аутосом. Так, у человека описаны трисомии по 21 хромосоме, а также по хромосомам из групп 13-15, 17 и 18, 22.

Болезнь Дауна, или трисомия по 21 паре хромосом, представляет собой разновидность олигофрении. В соматических клетках больных детей имеется 47 хромосом вместо 46. Характерно уменьшение размеров черепа, плоский затылок, косое расположение глаз, короткие конечности, отставание в росте. Переносица уплощена, глаза широко расставлены. Имеются все переходы от умеренной умственной отсталости до полной идиотии. Отмечается специфическое изменение сгибательных складок и кожных узоров на ладонях, в частности наличие одной крупной сгибательной складки на ладони вместо трех.

Синдром трисомии по 13-15 парам хромосом (D-трисомия) характеризуется рядом дефектов развития со стороны глаз и полости рта, отмечаются также полидактилия и дефекты со стороны сердца. Наиболее отличительными чертами являются мышечная гипертония и заячья губа.

Синдром трисомии по 17 и 18 парам хромосом (Е-трисомия) сопровождается множественными аномалиями развития. Характерны слабо развитая нижняя челюсть, очень маленький рот, низкое стояние ушей, брахи- и синдактилия, особое положение указательного пальца над 3-м пальцем, глубокая дебильность.

Хромосомные болезни могут возникать в результате внутрихромосомных или межхромосомных перестроек (хромосомные аберрации) и не всегда бывают связаны с изменением общего числа хромосом. Аберрациями хромосом называют изменения структуры хромосом, при которых происходит либо нарушение ее непрерывности, либо перекомбинация участков хромосомы или нескольких хромосом. Часть хромосомы может быть утрачена, что обозначается как делеция. Длина хромосомы может быть увеличена вследствие повторения некоторого сегмента - так называемая дупликация. Транслокацией обозначается перенос части хромосомы на другую хромосому. Например, некоторые формы болезни Дауна связаны с переносом части 21 хромосомы на 15-ю пару хромосом (21/15). Наконец, возможна инверсия, когда тот или иной сегмент хромосомы оказывается перевернутым.

Хромосомные аберрации возникают под влиянием различных факторов внешней среды (физических, химических, биологических) и в настоящее время могут быть обнаружены цитогенетическими методами. В частности можно проводить учет хромосомных аберраций в костном мозге или лимфоцитах периферической крови лиц, контактирующих в тех или иных условиях с мутагенным фактором. Хромосомные аберрации, как правило, вызывают гибель плода в эмбриональной стадии либо полное бесплодие. Поэтому хромосомные аберрации, как и хромосомные болезни, связанные с изменением числа хромосом, не накапливаются из поколения в поколение, как при генных мутациях, а возникают в каждом поколении заново.

§ 60. Патогенез наследственных болезней

Вопрос о механизме развития наследственных заболеваний и, в частности, о механизме действия мутантного гена является сложным. Согласно теории Бидла и Татума первичное действие гена состоит в том, что каждый ген программирует синтез определенного фермента. Нарушение в ферментной системе влечет за собой выпадение биохимической реакции и, как следствие, нарушается развитие определенных признаков организма. Таким образом, развитие наследственных признаков происходит по схеме: ген - фермент - биохимическая реакция - признак. Есть основание предполагать, что ген контролирует синтез одного фермента. Гипотеза "один ген - один фермент" была выдвинута при изучении метаболизма бактерий и грибов. В настоящее время эта гипотеза несколько модифицирована и известна как гипотеза "один ген - один полипептид".

С этих позиций в настоящее время объясняется патогенез многих наследственных обменных заболеваний, в частности фенилкетонурии. Действие гена фенилкетонурии определяет недостаточность или отсутствие одного фермента - фенилаланингидроксилазы. Все другие симптомы данного заболевания можно объяснить, исходя из этого изменения (накопление фенилпировиноградной кислоты, отравление организма продуктами метаболизма, слабоумие).

Ген может действовать не на один, а на многие признаки, что обозначается как плейотропизм. Так, при арахнодактилии, или болезни Марфана, основной синдром удлинения пальцев рук и ног часто сочетается с другими аномалиями скелета, смещением хрусталика глаз и врожденным пороком сердца.

Большинство признаков зависит от совместного действия многих генов. Развитие любой морфологической системы зависит от огромного количества биохимических реакций и изменение в одной из них может изменить весь курс морфогенеза.

В настоящее время следует признать, что все наследственные дефекты в основе патогенеза имеют молекулярные изменения в полинуклеотидной цепи ДНК и, следовательно, в структуре или интенсивности синтеза отдельных белков. Изменения белков на молекулярном уровне изучены для гемоглобинопатий (например, изменения в структуре гемоглобина при серповидноклеточной анемии), для ряда ферментопатий.

Что касается хромосомной патологии, то следует иметь в виду, что при изменении числа хромосом или при хромосомных аберрациях генный состав генотипа качественно не изменяется. При хромосомных заболеваниях изменяется лишь "доза" отдельных генов и количественный генный и хромосомный баланс, следовательно, нарушается сбалансированное взаимодействие генов в составе генотипа. При этом, если хромосомные нарушения совместимы с жизнью, возникают серьезные расстройства онтогенетического развития организма и патологические сдвиги в различных системах и морфологических структурах.

§ 61. Распространенность наследственных болезней и социальные аспекты генетики человека

Социальный и экономический прогресс общества изменяет структуру заболеваний человека. В XX столетии благодаря научно-техническому прогрессу и успехам развития медицины значительно снизилась инфекционная заболеваемость и найдены средства защиты против многих экзогенных болезнетворных факторов. В связи с этим удельный вес наследственной патологии имеет тенденцию к повышению.

В настоящее время описано более 1500 различных наследственных заболеваний. Частота появления отдельных наследственных болезней, как правило, невелика; она соответствует 1:5000-1:100 000 и реже. Однако некоторые наследственные заболевания встречаются чаще (шизофрения 1:100, диабет 1:1000). Аномалия цветового зрения - дальтонизм - поражает 8% мужчин и 0,5% женщин. По данным ВОЗ, около 4% новорожденных страдает теми или иными генетически обусловленными дефектами. В странах с развитым здравоохранением среди детей, госпитализированных в больницы общего профиля, 20-25% составляют дети с наследственными заболеваниями.

Отсюда ясна важность дальнейшего исследования путей профилактики наследственных заболеваний и своевременного их лечения. Исключительное значение в социальном плане имеет борьба с заболеваниями, при которных наследственность выступает как предрасполагающий фактор (гипертоническая болезнь, ревматизм, подагра, аллергические заболевания). При этом устранение внешних агентов, способствующих проявлению болезни, может полностью предупредить развитие болезни.

Дополнительно: см. раздел Медицинская генетика карты сайта "Акушерство"

Продолжение: Глава 2. Роль конституции в патологии

К оглавлению