Часть третья. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВ И СИСТЕМ

В норме в периферической крови взрослых людей содержится в среднем (4-5)·10⁶ эритроцитов в 1 мкл крови и 130-150 г/л (13-15 г%) гемоглобина, причем цифры эритроцитов и гемоглобина у мужчин выше, чем у женщин.

В физиологических условиях количество образующихся в костном мозге эритроцитов равно числу разрушающихся клеток, благодаря чему поддерживается их постоянство в крови. Изучение механизмов нарушения эритроцитарного равновесия является исключительно важным для понимания сущности ряда заболеваний системы крови.

Нарушение равновесия между процессом эритропоэза - продукции эритроцитов и эритродиереза - разрушения эритроцитов может привести к увеличению числа эритроцитов в крови (эритроцитозу) или к уменьшению их (анемии).

§ 225. Нарушение регуляции эритропоэза

Все форменные элементы крови происходят из единой стволовой по-липотентной клетки. Стволовые клетки дают начало классу унипотентных клеток-предшественниц, из которых через ряд этапов образуются клетки крови: эритроциты, разновидности лейкоцитов, тромбоциты.

Клеткой-предшественницей эритропоэза является морфологически недифференцируемая ядросодержащая клетка (эритропоэтинчувствительная клетка), которая, по мнению ряда гематологов, преобразуется в эритробласт под влиянием эритропоэтина (рис. 42).

Эритропоэтин - важнейший регулятор эритропоэза - относится к гормонам белковой природы (глюкопротеидам) с МВ-45 800. Главным местом его образования являются почки, частично он продуцируется печенью.

В экспериментах было установлено, что в условиях гипоксии усиливается выработка эритропоэтина. Концентрация его в крови возрастает после кровопотери, при экспериментальной гемолитической анемии, при высотной гипоксии. Эритропоэтин образуется в избытке у больных, находящихся в состоянии хронической гипоксии.

При недостатке эритропоэтина нарушается процесс нормального эритропоэза, задерживается переход эритропоэтинчувствительной клетки в эритробласт, задерживается процесс размножения и созревания эритроидных клеток, уменьшается продукция эритроцитов. Дефицит эритропоэтина в крови возникает, например, при длительных хронических заболеваниях почек. У таких больных развивается анемия. Кроме того, в сыворотке крови почечных больных был обнаружен фактор, препятствующий действию эритропоэтина на кроветворные клетки. Этот фактор был назван ингибитором эритропоэтина. Природа и место его образования не выяснены.

Ряд гормонов (тироксин, кортикотропин, глюкокортикоиды) стимулируют эритропоэз, по-видимому, косвенно влияя на продукцию эритропоэтина. Недостаток этих гормонов приводит к уменьшению количества эритроцитов.

Женские половые гормоны (эстрогены) в отличие от мужских подавляют эритропоэз, оказывая возможно антимитотическое действие на клетки, а также препятствуя образованию эритропоэтина.

Вопрос о нервной регуляции эритропоэза до сих пор остается спорным, по-видимому, она осуществляется через гуморальные и гормональные механизмы. Предполагают, что симпатические нервы регулируют эритропоэз путем активации выработки эритропоэтина, а парасимпатические - его ингибитора.

§ 226. Эритроцитозы. Эритремия

Эритроцитозом называют увеличение содержания эритроцитов в крови. Эритроцитозы являются симптомом различных заболеваний. Различают:

• эритроцитозы абсолютные [показать]

  Абсолютный эритроцитоз характеризуется увеличением абсолютного числа эритроцитов вследствие повышенной их продукции в костном мозге. Чаще всего абсолютные эритроцитозы возникают при хронических гипоксических состояниях. Например, при заболеваниях легких (туберкулез, эмфизема), врожденных пороках сердца (тетрада Фалло), сердечной декомпенсации различного генеза, при высотной гипоксии у жителей высокогорья и др. Увеличенное содержание эритроцитов при гипоксиях называют гипоксическим или компенсаторным эритроцитозом. Гипоксия является мощным стимулятором выработки эритропоэтина. Под влиянием эритропоэтина усиливаются процессы размножения, созревания и гемоглобинизации эритроидных клеток.

  По мнению Я. Г. Ужанского, в условиях гипоксии усиливается также процесс разрушения эритроцитов. Продукты распада эритроцитов способны стимулировать костный мозг непосредственно и через образование эритропоэтинов.

  Известная роль в возникновении абсолютных эритроцитозов принадлежит нарушениям гормональной и нервной регуляции эритропоэза. Типичным примером является эритроцитоз при опухолевом процессе в почках (интенсивная продукция эритропоэтина).

• эритроцитозы относительные [показать]

  Относительный эритроцитоз характеризуется увеличением содержания эритроцитов и гемоглобина в единице объема крови без увеличения их абсолютного количества.

  Относительный эритроцитоз возникает, например, при сгущении крови вследствие обезвоживания организма от различных причин или при поступлении в циркуляцию эритроцитов из депо.

Эритремия (истинная полицитемия, болезнь Вакеза). Эритремия в отличие от эритроцитозов является самостоятельным заболеванием кроветворной системы, относящимся к разновидности лейкозов. Болезнь обусловлена опухолевым пролиферативным процессом в костном мозге, наиболее выраженным в эритроидном ростке. Количество эритроцитов в 1 мкл достигает 8 Х 10⁶ и более, содержание гемоглобина растет до 180-200 г/л. Объем циркулирующей крови увеличивается за счет эритроци-тарной массы, увеличения числа лейкоцитов и тромбоцитов. Возрастает вязкость крови, затрудняется работа сердца. Имеется склонность к тромбообразованию и кровоизлияниям.

§ 227. Анемии

[В буквальном переводе анемия означает "бескровие" (от греч. а - без и haimа - кровь)]

Анемией или малокровием называется уменьшение содержания эритроцитов и (или) гемоглобина в единице объема крови, часто сочетающееся с их качественными изменениями.

Основной функцией эритроцитов является перенос кислорода и углекислого газа. Эта функция становится недостаточной вследствие:

1. уменьшения количества эритроцитов в крови;
2. падения содержания гемоглобина;
3. появления в крови незрелых или патологически измененных эритроцитов;
4. наличия эритроцитов с наследственным дефектом;
5. потери способности гемоглобина связывать кислород и других причин.

Чаще всего в клинической практике недостаточность функции эритроцитов отмечается при анемиях.

Анемии возникают на почве различных заболеваний и интоксикаций, недостатка факторов, участвующих в кроветворении, гипоплазии костного мозга, гемолиза эритроцитов, кровопотерь и т. д. При анемиях нарушается дыхательная функция крови - доставка кислорода к тканям. Потребность организма в кислороде в какой-то степени компенсируется мобилизацией защитно-приспособительных реакций, которые обычно возникают при гипоксических состояниях (см. § 277). В случае прогрессирующей анемии наступает тяжелая кислородная недостаточность, которая может стать причиной смерти.

Для различных видов анемий характерны не только уменьшение количества эритроцитов и гемоглобина, но и качественные изменения эритроцитов крови, степени их зрелости, размеров, формы, окраски, структуры и биохимических свойств (рис. 43).

§ 228. Принципы классификации анемий

В основу классификаций анемий положен патогенетический принцип (по М. П. Кончаловскому и И. А. Кассирскому). По патогенезу различают следующие виды анемий: 1) анемия вследствие кровопотерь (постгеморрагические); 2) анемии вследствие нарушенного кровообразования; 3) анемии вследствие повышенного кроворазрушения (гемолитические).

Существует классификация анемий по частным признакам, которая однако не вскрывает механизма возникновения анемических состоянйй. Например, анемию можно характеризовать (по цветовому показателю нормохромная с цп 0,9-1,0, гиперхромная с цп - выше 1,0, гипохромная с цп ниже 0,9); по среднему диаметру преобладающих в крови эритроцитов (нормоцитарная с СДЭ - 7,2-8 мкм, макроцитарная с СДЭ выше 8,1 мкм, микроцитарная с СДЭ ниже 7,2 мкм). По типу кроветворения различают нормобластическую анемию с нормальным (постэмбриональным) типом эритропоэза и мегалобластическую анемию с патологическим (эмбриональным) типом эритропоэза. По состоянию костномозгового кроветворения анемии подразделяются на регенераторные (с повышенным эритропоэзом); гипорегенераторные (с пониженной продукцией эритроцитов вследствие нарушения эритропоэза); арегенераторные (с временным или полным подавлением эритропоэза).

§ 229. Анемии вследствие кровопотерь (постгеморрагические)

• Острая постгеморрагическая анемия

  Причинами острой анемии от кровопотерь являются внешние травмы (ранения) или кровотечения из внутренних органов.

  В периферической крови сразу после кровотечения цифровые показатели эритроцитов и гемоглобина приближаются к исходным. Анемия выявляется через 1-2 дня. К этому времени объем крови восполняется за счет поступления в сосуды тканевой жидкости. Вследствие разжижения крови и повышенного износа и разрушения эритроцитов количество их прогрессивно снижается (Федоров Н. А., Ужанский Я. Г.). Параллельно снижается содержание гемоглобина, поэтому цветовой показатель изменяется мало.

  Острая постгеморрагическая анемия относится к анемиям регенераторным, так как с 4-5-го дня после кровопотери начинается интенсивная продукция эритроцитов под влиянием эритропоэтина и продуктов распада эритроцитов. В костном мозге увеличивается содержание эритро- и нормобластов. В периферической крови обнаруживаются клетки физиологической регенерации: увеличивается количество ретикулоцитов, полихроматофилов, появляются нормобласты (нормоциты) (см. рис. 43.1). Процесс образования эритроцитов ускоряется, а гемоглобинизация их становится недостаточной из-за дефицита железа. Анемия приобретает гипохромный характер, цветовой показатель падает ниже 0,9.

• Хроническая постгеморрагическая анемия.

  Причиной ее являются повторяющиеся кровопотери, например при язве желудка, фиброме матки, геморроидальные и другие кровотечения. По патогенезу хроническая постгеморрагическая анемия относится к анемиям железодефицитным.

§ 230. Анемии вследствие нарушенного кровообразования

Нарушение кровообразования зависит от ряда причин. Основные из них следующие:

1. Недостаток факторов, необходимых для осуществления нормального эритропоэза. Сюда относятся анемии, связанные с дефицитом в организме железа, витаминов В₁₂, В₆, В₂, фолиевой кислоты, белков (голодание) и микроэлементов (Сu, Со, Zn, Мn).
2. Расстройство нейрогуморальной регуляции эритропоэза. Здесь главная роль принадлежит недостаточной продукции эритропоэтина или его инактивации ингибиторами.
3. Токсическое действие на костный мозг некоторых микробных токсинов, химических и лекарственных средств, ионизирующей радиации и пр. (гипо- и апластические анемии).
4. Метастазы злокачественных опухолей в костный мозг, лейкозы (метапластические анемии).

Несмотря на то что все перечисленные анемии объединяются по патогенезу как анемии вследствие нарушенного кровообразования, процесс нарушения эритропоэза в разных случаях анемий обусловлен разными частными механизмами. Рассмотрим некоторые из них.

• Железодефицитные анемии [показать]

  

  Железодефицитные анемии составляют наибольший процент среди всех случаев малокровия.

  Этиология. Основные причины железодефицитных анемий следующие:

  1. хронические кровопотери (вместе с эритроцитами теряется железо);
  2. нарушение всасывания железа (удаление желудка, отсутствие секреции соляной кислоты, заболевания кишечника - энтериты);
  3. повышенное расходование запасов железа (беременность, лактация, период роста у детей);
  4. нарушение включения железа в синтез гема (наследственный дефект ферментов, отравление свинцом).

  Железодефицитная анемия может сочетаться с тканевым дефицитом железа в организме, признаками которого являются: ломкость ногтей, выпадение волос, атрофический процесс в слизистой оболочке желудка (атрофический гастрит) и другие симптомы. С развитием атрофического гастрита ухудшается всасывание железа и прогрессирует малокровие.

  Патогенез. При дефиците железа нарушается синтез гемоглобина в эритро- и нормобластах. Недостаточная гемоглобинизация клеток красной крови приводит к задержке их созревания и выхода в кровеносное русло. Увеличивается процент неэффективного эритропоэза. Неэффективным эритропоэзом называют процесс разрушения эритроидных клеток в костном мозге, в норме он не превышает 20%. Развивается анемия гипорегенераторного типа. Железодефицитные анемии обычно гипохромные с цветовым показателем ниже единицы (0,8-0,4), так как концентрация гемоглобина падает в большей степени, чем количество эритроцитов. Характерным признаком является сидеропения - уменьшение уровня железа в плазме крови до 100 мкг/л (норма в среднем 1000 мкг/л).

  Картина крови. В периферической крови наблюдается пойкилоцитоз (наличие эритроцитов разной формы) и анизоцитоз (эритроциты разной величины) с преобладанием микроцитов (рис. 44). Количество ретикулоцитов увеличивается незначительно, в тяжелых случаях падает ниже нормы.

• В₁₂-дефицитные и фолиеводефицитные анемии [показать]

  Этиология. Основными причинами являются нарушение всасывания или повышенное расходование витамина В₁₂ и фолиевой кислоты, реже недостаточное поступление их с пищей.

  Нарушение всасывания витамина В₁₂ наиболее выражено при злокачественной (пернициозной) анемии Аддисона-Бирмера, развитие которой обусловлено отсутствием в желудочном соке больных внутреннего фактора Касла (гастромукопротеина). (Раньше такая анемия заканчивалась летальным исходом, поэтому ее назвали злокачественной (пернициозной).) Причина этого заболевания не выяснена.

  В отсутствие гастромукопротеина витамин В₁₂ разрушается в кишечнике и не усваивается. С недостатком в организме этого витамина нарушается нормальный эритропоэз, возникает мегалобластический тип кроветворения, ведущий к развитию малокровия.

  Для анемии Аддисона - Бирмера характерны и другие признаки авитаминоза В₁₂: "полированный язык" из-за атрофии сосочков языка, шаткая походка, вызванная дегенеративными изменениями в задних и боковых столбах спинного мозга (фуникулярный миелоз).

  Дефицит гастромукопротеина создается также после резекции желудка. Вначале развивается железодефицитная анемия вследствие ограниченного всасывания железа, а через 3-4 года - мегалобластическая анемия, так как к этому времени истощаются запасы эндогенного витамина В₁₂.

  Витамин B₁₂ и фолиевая кислота плохо усваиваются при различных поражениях тонкого кишечника (резекция кишки, паразитирование широкого лентеца, энтериты типа спру (cпру - от голландского слова sprew (пена) - характеризуется частым пенистым стулом, нарушением процессов переваривания и всасывания.) и пр.).

  Мегалобластическая анемия наблюдается иногда у беременных. Причиной служит интенсивное потребление плодом витамина В₁₂ и фолиевой кислоты, когда эмбриональный тип кроветворения у плода сменяется нормобластическим (на IV - V месяце развития).

  Патогенез. Витамин В₁₂ и фолиевая кислота необходимы для нормального эритропоэза. При недостатке витамина В₁₂ затрудняется переход фолиевой кислоты в ее метаболически активную форму - тетрагидрофолиевую кислоту. В результате этого нарушается синтез ДНК в кроветворных клетках, в частности эритро- и нормобластах. Задерживается их деление и созревание, чем и обусловлен переход нормобластического эритропоэза в мегалобластический. В костном мозге преобладают клетки патологической регенерации (рис. 43.3). Характерной чертой мегалобластического эритропоэза является его неэффективность: резко увеличивается процент разрушающихся в костном мозге незрелых клеток (до 50%). Из-за подавления митотической активности и неэффективного эритропоэза значительно уменьшается количество поступающих в кровь эритроцитов (анемия гипорегенераторного типа).

  Картина крови. В периферической крови появляются "гигантские" клетки с диаметром до 12-15 мкм - мегалоциты и единичные, содержащие ядро мегалобласты. Эти клетки менее устойчивы, чем нормальные эритроциты, и легко подвергаются гемолизу, что усугубляет анемию. В крови могут быть обнаружены эритроциты с патологическими включениями в виде телец Жолли (остатки ядра), колец Кебота (остатки оболочки ядра) и эритроциты с базофильной зернистостью (см. рис. 43). Отмечается выраженный пойкилоцитоз и анизоцитоз с преобладанием макроцитов, встречаются нейтрофилы с гиперсегментированным ядром. Анемия сопровождается лейкопенией и тромбоцитопенией.

  Мегалобластические анемии относятся к анемиям гиперхромным с цветовым показателем выше единицы (1,3-1,5). Гиперхромия обусловлена крупным размером клеток. (При условии предельной насыщенности гемоглобином средние по величине эритроциты, имеющие объем 90 мкм, содержат 30-33 пикограмм гемоглобина. При тех же условиях мегалоциты содержат до 50 пикограмм гемоглобина за счет увеличенного объема.) Общее содержание гемоглобина в крови значительно падает, еще более резко снижается количество эритроцитов (до 2Х 10⁶ и ниже в 1 мкл).

• Гипо- и апластические анемии [показать]

  Гипо- и апластические анемии возникают от токсического действия на костный мозг ионизирующей радиации, некоторых химических и лекарственных средств (бензол, цитостатические препараты, антибиотики), наблюдаются при инфекционных заболеваниях, нарушениях гормональной регуляции эритропоэза, аутоиммунных процессах. Замещение кроветворной ткани опухолевыми клетками (при лейкозах, метастазах рака в костный мозг) приводит к развитию метапластической анемии. При воздействии на костный мозг указанных выше факторов повреждаются и гибнут стволовые клетки, подавляются процессы деления и созревания кроветворных клеток, сокращается объем кроветворной ткани, что ведет к опустошению (аплазии) костного мозга. Отмечается прогрессирующее падение эритропоэза. Количество эритроцитов падает до 1,10³ и ниже в 1 мкл, резко снижается содержание в крови гемоглобина, цветовой показатель остается в пределах нормы. Как правило, анемия сочетается с лейкопенией и тромбоцитопенией.

§ 231. Анемии вследствие повышенного кроворазрушения (гемолитические)

Главным патогенетическим фактором в возникновении этого вида анемии является укорочение срока жизни эритроцитов и преобладание процесса разрушения эритроцитов над их продукцией. Гемолитические анемии сопровождаются желтухой вследствие избытка в крови и отложения в тканях пигмента билирубина. Источником его служит гемоглобин разрушенных эритроцитов. По цветовому показателю гемолитические анемии являются гипо- или нормохромными, реже - гиперхромными. Они относятся к регенераторным анемиям с нормобластическим типом эритропоэза.

По причине возникновения различают приобретенные и наследственные гемолитические анемии, по характеру заболевания - острые и хронические.

Приобретенные гемолитические анемии обусловлены преимущественно внутрисосудистым гемолизом эритроцитов вследствие повреждения их мембраны разными агентами. Для остро развивающегося гемолиза характерно появление гемоглобина в моче (гемоглобинурия).

Причиной приобретенных гемолитических анемий являются: 1) отравление гемолитическими ядами (фенилгидразин, анилиновые красители, мышьяковистый водород, бертолетова соль, грибной яд и др.); 2) некоторые инфекционные и паразитарные заболевания (анаэробный сепсис, малярия); 3) переливание несовместимой крови или резус-несовместимость плода и матери; 4) образование в организме аутоантител против собственных эритроцитов; 5) ряд других причин.

Резус-несовместимость может возникнуть, если плод наследует от отца эритроциты с резус-фактором, а мать является резус-отрицательной; в организме матери против резус-антигена начинают вырабатываться антитела, которые вызывают гемолиз эритроцитов плода (гемолитическая болезнь новорожденных).

Анемии, возникающие в результате разрушения эритроцитов антиэритроцитарными аутоантителами, называются аутоиммунными гемолитическими анемиями. Антиэритроцитарные аутоантитела могут образоваться: 1) в случае изменения антигенной структуры эритроцитов под влиянием различных повреждающих факторов и 2) в случае дефектов самой иммунологической системы, в результате чего ненормальные мутантные клоны лимфоидных клеток синтезируют антитела против эритроцитов собственного организма.

• Наследственные гемолитические анемии возникают в результате наследования патологических типов гемоглобинов (гемоглобинопатии), патологических форм эритроцитов (эритроцитопатии) и эритроцитов с дефицитом ферментов (энзимопатии).
• Гемоглобинопатии - это генетически обусловленные нарушения строения гемоглобина. Известны более 50 разновидностей патологических типов гемоглобинов, которые отличаются от нормального тем, что имеют измененный аминокислотный состав полипептидных цепей глобина. Примерами наиболее часто встречающихся гемоглобинопатий являются серповидноклеточная анемия и талассемия.
  • Серповидноклеточная анемия возникает от наследования патологического HbS. Он отличается от нормального HbA₁ тем, что в β-цепи глютаминовая кислота заменена валином. Эритроциты приобретают вид серпа при снижении парциального давления кислорода в крови (гемоглобин при этом осаждаетсл и стягивает мембрану эритроцитов) (см. рис. 43). Этот вид анемии встречается у населения тропической Африки и некоторых областей Индии и наследуется по рецессивному типу. Тяжелая анемия проявляется лишь у гомозиготных по HbS субъектов.
  • Талассемия (средиземноморская анемия) обусловлена нарушением синтеза α- или β-цепи нормального HbA₁ и соответственно называется α-талассемия или β-талассемия. При β-талассемии тормозится образование HbA₁ (α₂β₂) и идет избыточный синтез НbА₂ (с цепями α₂δ₂) и HbF - гемоглобина плода (с цепями α₂γ₂) [У здоровых взрослых людей HbA₁ составляет 95-98%, НbА₂ - 2-2,5%. HbF - 5%.]. Для этого заболевания типичны эритроциты в виде "мишени", сильно прокрашенные по периферии и в центре (см. рис. 43).
• Эритроцитопатии. К эритроцитопатиям относят гемолитические анемии, обусловленные генетическим дефектом белковой или липидной структуры мембраны эритроцитов. В этих случаях, как и при гемоглобинопатиях изменяется форма эритроцитов (шаровидная, овальная, с зазубренными краями и др.) и сокращается продолжительность их жизни. Например, при наследственной сфероцитарной анемии повышена проницаемость мембраны эритроцитов к натрию. Вместе с натрием в клетку проникает вода, объем эритроцитов увеличивается, они приобретают форму шара, их механическая и осмотическая устойчивость резко снижается. Шаровидные эритроциты (сфероциты) циркулируют в кровеносном русле не более 12-14 дней.

  При гемоглобинопатиях и эритроцитопатиях преобладает внесосудистый, внутриклеточный гемолиз. Деформированные эритроциты становятся ригидными, мало эластичными. Поэтому, проходя с трудом через мельчайшие сосуды, они повреждаются, захватываются макрофагами селезенки и печени и там подвергаются преждевременному гемолизу. Печень и селезенка у больных увеличены.

• Энзимопатии обусловлены дефектом ряда ферментных систем в эритроцитах. Например, при недостатке в эритроцитах фермента дегидрогеназы глюкозо-6-фосфата происходит блокирование первого этапа обмена глюкозо-6-фосфата в пентозном цикле. В результате этого уменьшается образование восстановленной формы глютатиона (восстановленный глютатион предохраняет SH-группы глобина и мембраны эритроцитов от окисления).

  Эритроциты с пониженным содержанием глютатиона легко подвергаются действию различных окисляющих веществ и гемолизируются. Таков механизм острой гемолитической анемии вследствие приема некоторых лекарств (хинин, ПАСК) или при употреблении в пищу бобов vicia vafa (фавизм). С дефицитом гликолитических ферментов (пируваткиназа, гексокиназа и др.) нарушаетя гликолиз и энергетический обмен в эритроцитах, что способствует их преждевременному гемолизу.

Продолжение: Глава 3. Изменения количественного и качественного состава лейкоцитов

К оглавлению