Часть третья. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВ И СИСТЕМ

В крови здоровых людей в условиях покоя натощак количество лейкоцитов колеблется в среднем от 4,5·10³ до 8·10³ в 1 мкл. (У новорожденных в течение первых дней жизни их количество составляет 15·10³-20·10³ в 1 мкл крови.) В отличие от эритроцитов, лейкоциты осуществляют свои функции главным образом в тканях. Количество их там превышает в десятки и сотни раз количество в крови. Несмотря на это, изменение содержания лейкоцитов в крови остается характерной особенностью различных патологических процессов.

Увеличение числа лейкоцитов выше нормы называется лейкоцитозом, уменьшение - лейкопенией.

Лейкоцитоз и лейкопения не являются самостоятельными заболеваниями, но развиваются как сопутствующие реакции при разнообразных заболеваниях и некоторых физиологических состояниях организма. В клинической практике чаще всего встречаются лейкоцитозы.

§ 232. Лейкоцитозы

Лейкоцитоз, как временное явление, наблюдается у здоровых людей в связи с перераспределением крови в сосудистом русле, например при мышечной работе (миогенный лейкоцитоз) или в процессе пищеварения (пищеварительный лейкоцитоз).

Причинами более продолжительных лейкоцитозов с количеством лейкоцитов от 10·10³ до 40·10³ в 1 мкл крови являются многие инфекционные заболевания, воспалительные процессы, эндокринные расстройства, нарушения нервной и гуморальной регуляции лейкопоэза. Более значительное увеличение числа лейкоцитов с появлением в периферической крови незрелых форм нейтрофильных, лимфоцитарных или моноцитарных клеток называют лейкемоидной реакцией (по сходству с картиной крови при лейкозах).

Патогенез лейкоцитозов. В механизме возникновения лейкоцитозов при заболеваниях основная роль принадлежит стимуляции лейкопоэза и ускоренному выходу лейкоцитов в кровь. Временная гиперплазия кроветворной ткани (миелоидной, лимфоидной) может происходить под влиянием бактерий и их токсинов, химических агентов, продуктов тканевого распада (нуклеопротеидов), а также продуктов распада лейкоцитов, в частности их ядерной фракции (лейкоцитарные трефоны). В сыворотке крови людей и экспериментальных животных были обнаружены гуморальные факторы - лейкопоэтины, активирующие гранулоцитопоэз, лимфопоэз, моноцитопоэз или тромбоцитопоэз. Концентрация лейкопоэтинов в крови увеличивается при воспалительных процессах, инфекционных болезнях, после кровопотери. Местом их образования условно считают почки. В чистом виде лейкопоэтины не выделены.

Для оценки функционального состояния органов лейкопоэза и реактивности организма в целом необходимо знать не только общее количество лейкоцитов в крови, но и процентное соотношение отдельных форм (лейкоцитарную формулу), а также абсолютное содержание их в 1 мкл крови (табл. 24). Эти исследования находят широкое применение в клинической практике.

Таблица 24. Лейкоцитарная формула в норме и патологии
Состояние организма	Количество лейкоцитов в 1 мкл крови	Базо- филы	Эозино- филы	Нейтрофилы				Лимфоциты	Моноциты	Изменения в лейкограмме
				миело- циты	мета- миело- циты	палочко- ядерные	сегменто- ядерные
Норма (%):	100	0-1	2-4	-	-	3-5	51-67	21-35	4-8
абсолютные цифры	4500-8000	0-80	100-250	-	-	180-400	3000-5500	1800-2500	200-600
Аппендицит	15000	- -	1% 150	- -	2% 300	15% 2250	65% 9750	13% 1950	4% 600	Нейтрофильный лейкоцитоз с регенеративным ядерным сдвигом влево
Сепсис	25000	- -	- -	5% 1250	18% 4500	29% 7250	28% 7000	18% 4500	2% 500	Нейтрофильный лейкоцитоз с гиперрегенера-тивным ядерным сдвигом влево Эозинопения
В12-фолиево дефицитная анемия	2500	-	-	-	-	1% 25	45% 1125	50% 1250	4% 100	Лейкопения Нейтропения с ядерным сдвигом вправо. Относительный лимфоцитоз. Эозинопения. Моноцитопения
Лейкоцитарная формула детей отличается от формулы взрослых.

В зависимости от увеличения в крови тех или иных видов лейкоцитов различают нейтрофильный, эозинофильный, базофильный лейкоцитозы, лимфоцитоз, моноцитоз.

• Нейтрофильный лейкоцитоз (нейтрофилия) чаще всего встречается при инфекциях, вызывающих гнойное воспаление (стрептококк, стафилококк, менингококк и др.); он наблюдается также при асептических воспалениях, инфаркте миокарда, острых кровопотерях.

  При оценке нейтрофилии необходимо учитывать ядерный сдвиг нейтрофилов в лейкоцитарной формуле.

  Регенеративный ядерный сдвиг влево указывает на омоложение клеток нейтрофильного ряда: в крови увеличивается содержание палочкоядерных и появляются юные формы (метамиелоциты) (см. табл. 24). Регенеративный ядерный сдвиг влево обычно сочетается с нейтрофильным лейкоцитозом, что свидетельствует об активации гранулопоэза.

  При гиперрегенеративном ядерном сдвиге, помимо увеличенного количества палочкоядерных и метамиелоцитов, в крови обнаруживаются и менее зрелые клетки - миелоциты. Общее число лейкоцитов может быть увеличенным (до 20-30·10³), но чаще имеется тенденция к снижению, так как чрезмерная активация гранулопоэза может сопровождаться истощением миелоидного ростка. Гиперрегенеративный сдвиг встречается при тяжело протекающих инфекционных и гнойно-септических процессах.

  Ядерный сдвиг вправо характеризуется уменьшением палочкоядерных и появлением в крови гиперсегментированных нейтрофилов. Сдвиг вправо, сопровождающийся лейкопенией, свидетельствует о подавлении гранулопоэза (лучевая болезнь, В₁₂-дефицитная анемия).

  

  При различных заболеваниях в крови обнаруживаются дегенеративные формы лейкоцитов. Наиболее изучены патологические изменения нейтрофилов. Признаками дегенерации нейтрофилов являются: токсическая зернистость в цитоплазме - появление грубо окрашивающихся зерен в результате коагуляции белков под влиянием инфекционного (токсического) агента. Вакуолизация цитоплазмы - признак жировой дегенерации клетки. При фиксации препарата спиртом жир растворяется и остаются пустые участки, невоспринимающие окраски ("дырявые лейкоциты"). Вакуолизация наиболее характерна для тяжелых форм сепсиса, абсцессов, лучевой болезни.

  К другим дегенеративным признакам относятся анизоцитоз лейкоцитов, набухание цитоплазмы, сморщивание (пикноз) ядра, сморщивание всей клетки до микроформы (рис. 45).

• Эозинофильный лейкоцитоз (эозинофилия) типична для глистных инвазий, паразитарных заболеваний и хронического миелоза. При трихинозе, эхинококке печени, аскаридозе (в личиночной стадии развития) количество эозинофилов может увеличиться до 30% и более (гиперэозинофилия). Эозинофилия характерна для аллергических заболеваний (бронхиальная астма, сенная лихорадка и др.), что, по-видимому, связано с участием эозинофилов в инактивации гистамина.

  Увеличение числа эозинофилов наблюдается при недостаточной функции коры надпочечников, когда продуцируется мало глюкокортикоидов (избыток глюкокортикоидов, наоборот, сопровождается эозинопенией, так как эти гормоны способствуют лизису эозинофилов). Небольшая эозинофилия отмечается в период выздоровления.

• Базофильный лейкоцитоз (базофилия) - явление редкое, встречается при системных заболеваниях крови - хроническом миелозе, эритремии.
• Лимфоцитоз. Физиологический лимфоцитоз отмечается у детей в раннем возрасте.

  Лимфоцитоз, как и другие виды лейкоцитов, может быть абсолютным и относительным. Абсолютный лимфоцитоз - это увеличение абсолютного числа лимфоцитов в 1 мкл крови (более 3000).

  Лимфоцитоз называют относительным, если с уменьшением общего количества лейкоцитов абсолютное число лимфоцитов остается в пределах нормы, а процентное их содержание в лейкоцитарной формуле увеличивается за счет уменьшения других клеток, например нейтрофилов.

  Абсолютный лимфоцитоз является признаком лимфолейкоза, и наблюдается при хронических инфекционных заболеваниях (туберкулез, сифилис и др.), коклюше, оспе. Относительный лимфоцитоз отмечается при ряде инфекций, протекающих со значительной лейкопенией за счет угнетения гранулоцитопоэза (брюшной тиф, грипп).

• Моноцитоз. Увеличение количества моноцитов наблюдается при некоторых острых инфекционных и вирусных заболеваниях (сыпной тиф, ветряная оспа, краснуха). Продолжительный моноцитоз характерен для хронических затяжных процессов и протозойных заболеваний (септический эндокардит, малярия, инфекционный мононуклеоз, лейшманиоз). Количество моноцитов увеличивается при разрушении лимфатической ткани (лимфогранулематоз).

§ 233. Лейкопении

Лейкопения характеризуется падением содержания лейкоцитов ниже 4·10³ в 1 мкл крови. Преимущественное снижение абсолютного числа отдельных форм лейкоцитов называют соответственно нейтро-, эозино-, моноцито- и лимфопенией. Наиболее часто встречается нейтропения.

В основе патогенеза лейкопений лежат различные механизмы: 1) нарушение или подавление лейкопоэза; 2) интенсивное разрушение лейкоцитов, не восполняемое адекватной их продукцией; 3) перераспределение лейкоцитов в сосудистом русле.

Лейкопения вследствие нарушения или угнетения лейкопоэза. Уменьшение продукции лейкоцитов может быть связано с нарушением отдельных этапов лейкопоэза. Процессы деления и созревания миелоидных клеток в костном мозге нарушаются при некоторых гормональных расстройствах (гипофункции щитовидной железы и надпочечников), при длительном дефиците белков, аминокислот, витаминов (В₁₂, фолиевой кислоты и др.). Созревание и выход гранулоцитов в кровь задерживается при гиперпродукции селезенкой фактора, угнетающего костно-мозговое кроветворение.

Глубокое угнетение лейкопоэза возникает от замещения миелоидной или лимфоидной ткани атипичными клетками (лейкозы, метастазы рака) или от токсического воздействия ряда факторов на костный мозг (миелотоксическая лейкопения). Причинами миелотоксических лейкопений являются:

1. хроническое отравление химическими веществами на производстве (бензол, тетраэтилсвинец); бензольная лейкопения может возникать у лиц, работающих на предприятиях резиновой и кожевенной промышленности;
2. отравление перезимовавшими злаками, которые поражены грибом, содержащим токсическое начало;
3. облучение рентгеновскими лучами и другими видами ионизирующей радиации;
4. инфекционная интоксикация (брюшной тиф, грипп, туберкулез);
5. применение цитостатических противоопухолевых препаратов (6-меркаптопурин, миелосан и др.).

Под влиянием перечисленных агентов повреждаются и гибнут клетки костного мозга, что приводит к угнетению кроветворения. Подавление продукции нейтрофилов сопровождается агранулоцитозом - резким уменьшением содержания нейтрофилов в крови (ниже 1·10^-3 в 1 мкл). Следствием агранулоцитоза является подавление защитных реакций (воспаления, фагоцитоза), что способствует проникновению в организм патогенных микробов и развитию тяжелых инфекционных осложнений, в частности отмечается язвенно-некротическая ангина (angina agranulo-cytica).

Миелотоксический агранулоцитоз сочетается с анемией и тромбоцитопенией.

При некоторых ситуациях возникает лимфоцитопения. Лимфоцитопенией называют уменьшение абсолютного содержания лимфоцитов в крови. Лимфоциты осуществляют иммунологический надзор в организме (В-лимфоциты трансформируются в клетки, вырабатывающие антитела, Т-лимфоциты являются эффекторными клетками в клеточных реакциях иммунитета. С уменьшением продукции лимфоцитов заметно снижается сопротивляемость организма к инфекциям и возрастает вероятность возникновения злокачественных новообразований. Выраженная лимфоцитопения развивается при лучевой болезни, при опухолевых процессах, разрушающих лимфоидную ткань, при длительном применении глюкокортикоидных препаратов, иммунодепрессантов и цитостатических средств.

Лейкопения вследствие интенсивного разрушения лейкоцитов. Лейкоциты могут разрушаться под влиянием антилейкоцитарных антител. Противолейкоцитарные изоантитела образуются у некоторых больных в связи с переливанием крови (особенно лейкоцитарной массы), что может привести к лейкопении при повторных гемотрансфузиях.

Наиболее часто антилейкоцитарные антитела образуются под влиянием некоторых медикаментов, являющихся аллергенами - гаптенами (амидопирин, фенацетин, сульфаниламиды и пр.). При повторных применениях таких препаратов они соединяются со специфическими антителами и адсорбируются на лейкоцитах. Лейкоциты агглютинируются и разрушаются (иммунный агранулоцитоз). Массивная деструкция лейкоцитов в крови и в костном мозге отмечается при аутоиммунных заболеваниях, когда образуются аутоантитела к лейкоцитам.

Перераспределительная лейкопения наблюдается, например, при гемотрансфузионном или анафилактическом шоке в результате скопления лейкоцитов в расширенных капиллярах легких, печени, кишечника. Перераспределительная лейкопения носит временный характер и обычно сменяется лейкоцитозом.

§ 234. Лейкозы

Лейкоз - это системное заболевание кроветворной ткани опухолевой природы с обязательным поражением костного мозга. Лейкозы относятся к гемобластозам. Подробную классификацию гемобластозов и лейкозов см. в учебнике по патологической анатомии.

Источником опухолевого роста являются клетки-предшественницы отдельных рядов кроветворения - клетки 2-го, 3-го и 4-го классов гемопоэза (см. рис. 42).

Опухолевые (лейкозные) клетки, метастазируя с самого начала, поражают всю кроветворную систему. Системный характер опухолевого роста отличает лейкозы от многих других опухолей человека.

По мере прогрессирования болезни лейкозные клетки начинают размножаться вне органов кроветворения, образуя лейкемические инфильтраты в печени, селезенке, почках, коже и в других органах и тканях.

Лейкозы подразделяются на острые и хронические в зависимости от степени зрелости клеток, составляющих опухоль. Лейкозы, при которых субстрат опухоли представлен незрелыми властными клетками относят к категории острых, например миелобластный, лимфобластный, монобластный, недифференцируемый и другие. Термином бласт (росток) обозначаются клетки, начинающие морфологически различимые элементы того или иного ростка, они имеют ядро нежносетчатой структуры, ядрышки и узкий ободок цитоплазмы, лишенный зернистости. Лейкозные бластные клетки в отличие от нормальных властных элементов утрачивают ферментную специфичность и способность к созреванию.

Лейкозы, при которых основной субстрат опухоли составляют созревающие и зрелые клетки, называют хроническими (хронический миелолейкоз, лимфолейкоз, моноцитарный лейкоз и др.).

Остроту течения процесса определяет уровень поражения клеточной линии гемопоэза: чем менее дифференцирована клетка, подвергшаяся малигнизации, тем злокачественнее характер заболевания.

Этиология лейкозов остается невыясненной. Полагают, что разные виды лейкозов возникают от различных причин. Существует несколько теорий происхождения лейкозов (генетическая, вирусная, радиационная, химического канцерогенеза и др.).

• Генетическая теория указывает на возможность наследственного предрасположения к лейкозам. В литературе описаны случаи семейных лейкозов, среди которых чаще выявлялись острые лейкозы и хронический лимфолейкоз. Отмечено также, что у лиц с врожденными хромосомными аномалиями (болезнь Дауна, синдромы Тернера, Клайнфельтера и др.) заболеваемость лейкозом более высокая, чем у здоровых.

  Очевидно существуют лейкозогенные факторы среды (вирусы, радиация и др.), взаимодействие которых с определенной генетической конституцией способствует возникновению лейкозов.

• Вирусная теория основывается на фактах высокой контагиозности куриных лейкозов на птицефермах, очаговости лейкозов крупного рогатого скота (лейкозы домашних птиц и животных человеку не передаются). Лейкозы у кур и мышей можно получить путем перевивки бесклеточного фильтрата лейкозной ткани больного животного здоровому. К настоящему времени известно несколько типов вирусов, вызывающих различные виды лейкозов у животных (вирус Гросса, Раушера и др.). Однако нет достаточно убедительных данных о вирусной этиологии лейкозов человека. Лейкоз не развивается у грудных детей, питающихся молоком больной лейкозом матери. Но не исключено, что некоторые виды лейкозов человека могут быть вирусного происхождения.
• Радиационная теория связывает возникновение лейкозов с воздействием ионизирующей радиации. Лейкоз развивался у лабораторных мышей и крыс после облучения их рентгеновскими лучами. Повышенная заболеваемость острым лейкозом и хроническим миелолейкозом отмечена среди населения Хиросимы и Нагасаки, пострадавшего от атомного взрыва. Полагают, что под влиянием ионизирующей радиации происходят хромосомные "поломки" в клетках-предшественницах кроветворения.
• Теория химического канцерогенеза. Лейкозы можно индуцировать у животных введением канцерогенных веществ (метилхолантрен, диметилбензантрацен и др.). Экспериментально установлено, что продукты нарушенного обмена триптофана β-оксиантраниловая кислота и др.) способствуют развитию лейкоза у мышей. Есть наблюдения, что лейкоз встречается у людей с хронической бензольной интоксикацией ("бензольный" лейкоз).

Патогенез лейкоза. Согласно клоновой теории патогенеза лейкозов различные раздражители (вирусы, радиация, канцерогенные вещества и др.) способны вызвать мутацию недифференцированной кроветворной клетки (преимущественно на уровне 2-го и 3-го класса гемопоэза). Мутированная клетка создает клон себе подобных потомков - моноклоновое потомство.

В частности, одним из диагностических признаков хронического миелолейкоза является наличие в лейкозных клетках мутированной 22-й хромосомы с укороченным длинным плечом, так называемой филадельфийской (Ph') хромосомы. Патологический мутантный клон имеет своей родоначальницей полипотентную клетку предшественницу миелопоэза, о чем свидетельствует присутствие Ph'-хромосомы во всех делящихся клетках костного мозга (гранулоцитарного, эритроидного и мегакариоцитарного ряда). Но пролиферативную активность обнаруживает прежде всего нейтрофильный росток.

Клетки патологического мутантного клона, интенсивно размножаясь, могут давать в потомстве повторные мутации. Это приводит к тому, что возникают разные клоны лейкозных клеток, обладающие разными свойствами, хотя все они изначально произошли из одной клетки. В результате опухоль приобретает поликлоновый злокачественный характер. Отдельные клоны лейкозных клеток уже не подчиняются регулирующим влияниям организма, становятся устойчивыми к средствам его иммунной защиты и к цитостатическим лечебным препаратам.

Картина крови при лейкозах. Количество лейкоцитов в периферической крови в зависимости от стадии и течения заболевания может быть различным: нормальным, умеренно повышенным (до десятков тысяч в 1 мкл), чрезмерно высоким (до 200-500 тыс. и выше) и пониженным (лейкопеническая форма).

Острые лейкозы. В начальной стадии лейкозов не всегда обнаруживаются изменения лейкоцитарной формулы. Нередко отмечается лейкопения, которая сочетается с тромбоцитопенией и анемией вследствие замещения костномозговой кроветворной ткани опухолевыми клетками. Этим в известной мере объясняется тяжесть заболевания.

Нарастание процесса характеризуется выходом в кровь бластных клеток и гиперлейкоцитозом (рис. 46,1).

• Острый миелобластный лейкоз - это опухоль, возникающая из клетки-предшественницы миелопоэза. В развернутую стадию болезни в крови преобладают родоначальные клетки гранулоцитарного ряда кроветворения - миелобласты (до 90-95%). Имеется небольшой процент зрелых гранулоцитов и очень мало промежуточных форм. Такой разрыв носит название лейкемического зияния hiatus leu-kaemicus.
• Острый лимфобластный лейкоз - это опухоль, состоящая преимущественно из Т-лимфоцитов. Она наиболее часто встречается у детей. В крови преобладают лимфобласты - родоначальные клетки лимфопоэза.

  Миелобласты и лимфобласты морфологически сходные клетки. Для их распознавания используют цитохимические методы (табл. 25).

  Таблица 25. Цитохимическая характеристика форм острого лейкоза (в сокращении по Воробьеву А. И., Бриллиант М. Д., 1976)
  Форма лейкоза	Пероксидаза	Реакция с cуданом черным	Кислая фосфатаза	Полисахариды (ШИК-реакция)
  Лимфобластный	Отрицательная	Отрицательная	Иногда положительная	Положительная в виде глыбок
  Миелобластный	Положительная	Положительная	Положительная	Положительная диффузная в виде гранул
  Монобластный	Слабоположительная	Слабоположительная	Высокоположительная	Слабоположительная диффузная
  Недифференцируемый	Отрицательная	Отрицательная	Отрицательная	Отрицательная

  В значительном проценте случаев острого лейкоза в опухолевых клетках обнаруживается изменение числа хромосом (анеуплоидия) или их структуры, чаще в группах 21-22 и 13-14-й пар хромосом.

Хронические лейкозы. Опухолевые клетки при хронических лейкозах сохраняют частично способность дифференцироваться до зрелых форм. Общее количество лейкоцитов в крови может достигать высоких цифр (200-500·10³ и выше в 1 мкл).

• Хронический миелолейкоз представляет собой опухоль преимущественно нейтрофильного ростка миелоидной ткани. В 95% случаев во всех делящихся клетках костного мозга обнаруживается Ph'-хромосома. В развернутую стадию болезни картина крови напоминает картину пунктата костного мозга (рис. 46, II). В крови имеются все формы гранулоцитов в разных стадиях созревания (единичные миелобласты, промиелоциты, миелоциты, юные и палочкоядерные клетки и зрелые гранулоциты, т. е. отмечается резкий ядерный сдвиг влево). Частым признаком является увеличенное содержание в крови эозинофильных и базофильных клеток (эозинофильно-базофильная ассоциация).

  В терминальную стадию болезни в костном мозге и в крови начинают преобладать лейкозные бластные клетки, что обозначается как "бластный криз".

• Хронический лимфолейкоз - это опухоль преимущественно из В-лимфоцитов. Опухоль может возникать и из Т-лимфоцитов. В мазке крови больных преобладают зрелые лимфоциты, встречаются единичные лимфобласты и пролимфоциты. Имеются лимфоциты с разрушенными ядрами (тени Боткина-Гумпрехта). Гемопоэз при хроническом лимфолейкозе может сохраняться длительное время. Этим в известной мере объясняется продолжительность течения заболевания.

В отличие от описанных выше форм при хроническом лимфолейкозе отсутствуют признаки опухолевой прогрессии.

Нарушения жизнедеятельности организма при лейкозах. Для острых лейкозов и конечной стадии хронических лейкозов характерно глубокое подавление нормального гемопоэза, следствием чего является прогрессирующая анемия. Падение продукции тромбоцитов сопровождается кровоизлияниями в жизненноважные органы и кровотечениями из носа, десен, кишечника (геморрагический синдром), что усугубляет анемию.

При лейкозах нарушаются функции различных органов и систем вследствие появления в них лейкемических инфильтратов, приводящих к расстройствам гемодинамики, обменных процессов. В органах и тканях возникают глубокие дистрофические изменения.

При прогрессировании лейкоза нарушаются защитные функции лейкоцитов. Уменьшается содержание лизоцима и миелопероксидазы в гранулоцитах. Снижается их подвижность и фагоцитарная активность. Миелобласты и другие бластные формы вообще не способны к фагоцитозу. Угнетается синтез антител в лимфоцитах. Иммунологическая реактивность организма падает, что может привести к беспрепятственному проникновению инфекции и развитию сепсиса или других инфекционных осложнений.

Ослабление защитных свойств лейкоцитов при лейкозе находится в тесной связи с нарушением обменных процессов в них. В лейкоцитах больных лейкозом заметно снижается активность гликогенобразующих ферментов, щелочной фосфатазы и других ферментов. Падает уровень аэробного и анаэробного гликолиза. Смерть при лейкозах может наступить на любой стадии болезни от инфекционных осложнений, в частности от сепсиса, от кровоизлияний в жизненно важные органы, чаще от кровоизлияния в мозг, от кровотечений или прогрессирующей анемии.

Применение цитостатических препаратов и иных средств лечения продлевает жизнь больных на несколько лет. Терапия лейкозов может вызвать ряд осложнений, среди которых отмечают цитостатический агранулоцитоз с тромбоцитопенией, поражения печени и почек.

Продолжение: Глава 4. Изменения некоторых физико-химических свойств крови

К оглавлению