Часть третья. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВ И СИСТЕМ

Способность крови свертываться является биологически защитным механизмом, предохраняющим организм от кровопотери при различных повреждениях. Наряду со свертывающими факторами в крови содержатся антисвертывающие вещества, обеспечивающие жидкое состояние крови и растворение уже образовавшегося фибрина.

Процесс свертывания крови осуществляется в 3 фазы и представляет собой ферментативную аутокаталитическую реакцию, предшествующие продукты которой катализируют последующий ход реакции до образования фибринового сгустка.

Первая фаза - образование активного тромбопластина (по терминологии Шмидта тромбокиназы). Различают плазменный (кровяной) и тканевой тромбопластин.

Тканевой тромбопластин участвует во внешней (быстрой) системе свертывания. Внешняя система включается при повреждениях кровеносных сосудов, ранениях, травмах. Из поврежденных клеток и тканей освобождается готовый тканевой тромбопластин, который активируется проконвертином (VII фактор). Процесс свертывания крови во внешней системе идет 30-40 с.

Плазменный тромбопластин участвует во внутренней (замедленной) системе свертывания. Здесь свертывание крови идет гораздо медленнее (5- 8 мин) в связи со сложностью процесса образования плазменного тромбопластина. Пусковым механизмом его образования является активация фактора XII при его контакте с измененной внутренней стенкой сосуда (замедление кровотока, стаз, воспаление). В последующих реакциях активируются факторы XI, IX и т.д., осушествляется аутокаталитическая реакция, переходящая во 2-ю фазу свертывания.

Вторая фаза - образование тромбина из протромбина под влиянием активного тромбопластина и ионов кальция (2-5 с).

Третья фаза - образование фибрина из фибриногена под влиянием тромбина (3-5 с). Вначале образуется фибрин - мономер (растворимый в мочевине фибрин S). Затем происходят полимеризация и формирование нерастворимого фибрина i. Фибрин-стабилизирующий фактор XIII (ФСФ) обеспечивает прочность и нерастворимость фибриновых тяжей. На этом заканчивается процесс гемокоагуляции. В дальнейшем под влиянием ретрактозима тромбоцитов осуществляется ретракция сгустка.

Образовавшийся фибрин подвергается асептическому растворению при участии ферментов фибринолитической системы.

По Бюркеру время свертывания крови человека составляет в среднем 5-6 мин (начало образования первых нитей фибрина).

§ 235. Нарушение свертывания крови

В физиологических условиях свертывающие и антисвертывающие компоненты крови находятся в динамическом равновесии, которое регулируется нейроэндокринными механизмами.

При различных заболеваниях нарушается процесс взаимодействия между свертывающими и антисвертывающими факторами, между свертывающей и фибринолитической системами крови. Эти нарушения могут привести к замедлению свертывания крови и кровоточивости (геморрагический диатез) или к ускорению свертываемости и тромбообразованию.

Замедление свертывания крови. Основными механизмами, играющими роль в замедлении свертывания крови, являются:

1. недостаток одного или нескольких факторов свертывания - прокоагулянтов (плазменных и пластиночных);
2. избыток антикоагулянтов (гепарин, антитромбин и др.);
3. активация фибринолитической системы.

При нарушении свертывания крови возможны длительные кровотечения и кровоизлияния в органы (геморрагический синдром, геморрагический диатез).

Ниже приводятся некоторые причины, способствующие кровоточивости.

• Гемофилия. Это наследственное заболевание, сцепленное с половой Х-хромосомой. Гемофилия А обусловлена дефицитом VIII фактора (антигемофильного глобулина). Нарушается первая фаза свертывания (образование тромбопластина) и весь процесс свертывания крови. После незначительных травм (экстракция зуба, порез при бритье и пр.) кровь не свертывается в течение длительного времени. Гемофилические кровотечения возникают при падении уровня антигемофильного глобулина ниже 30% нормы.

  Реже встречается гемофилия В, связанная с недостатком фактора IX (фактор Кристмаса), и гемофилия С вследствие дефицита фактора X (рис. 47).

  Описаны случаи гемофилии без отягощенной наследственности.

• Тромбоцитопения. Она возникает или вследствие уменьшения продукции тромбоцитов в костном мозге или вследствие разрушения их противотромбоцитарными антителами. Образование тромбоцитов уменьшается при гипоапластических состояниях костного мозга, при лейкозах, лучевой болезни, симптомокомплексе Верльгофа. Для последнего характерно наличие в крови гигантских, функционально неполноценных тромбоцитов (нарушается их вызревание и отшнуровывание от мегакариоцитов).

  Падение количества тромбоцитов ниже критического уровня (меньше 30-50·10³ в 1 мкл) сопровождается спонтанными кровотечениями (из носа, десен, матки, кишечника), кровоизлияниями в кожные покровы и другие органы.

  

  Геморрагический синдром обусловлен тем, что при тромбоцитопении повышается проницаемость капилляров и падает их тонус вследствие недостатка серотонина, нарушается свертывание крови из-за отсутствия тромбоцитарних факторов свертывания и замедляется ретракция сгустка за счет дефицита ретрактозима. Продолжительность кровотечения по Дуке удлиняется до 10 мин и больше (в норме оно составляет 2-3 мин) (рис. 48).

  Наклонность к кровоточивости отмечается и в тех случаях, когда в крови циркулируют качественно неполноценные тромбоциты при нормальном их количестве. Сюда относятся наследственные тромбастении. Неполноценность тромбоцитов обусловлена дефектом их ферментов или нарушением высвобождения из тромбоцитов внутрипластиночных факторов. При этом тромбоциты теряют способность прилипать к поверхности (адгезия) и прилипать друг к другу (агрегация). При снижении адгезивности и агрегации тромбоцитов возникает длительное кровотечение из поврежденного сосуда, так как нарушается образование гемостатического тромба.

• Гипопротромбинемия. Синтез протромбина снижается при диффузных поражениях печени и авитаминозе К. Нарушаются 2-я и 3-я фазы свертывания крови, возможны спонтанные кровотечения.
• Гипо- и афибриногенемия. Характеризуется нарушением третьей фазы свертывания крови - фазы образования фибрина. Причинами гипофибриногенемии являются:
  • недостаточный синтез фибриногена в печени;
  • изменение структуры молекулы фибриногена (дисфибриногенемия);
  • интенсивный фибринолиз при активации фибринолитической системы.
  
• Дисфибриногенемия характеризуется нарушением процесса полимеризации фибрина, он не образует характерную сеточку, кровь плохо свертывается. Такое явление может наблюдаться при инфекционных заболеваниях, интоксикациях, лучевом поражении.

  Наиболее выраженное и стремительное падение уровня фибриногена в крови связано с усиленным его распадом под воздействием протеолитического фермента плазмина (фибринолизина). В крови содержится его предшественник - плазминоген, который активируется тканевыми и другими активаторами (схема 16).

  При оперативных вмешательствах и обширных повреждениях тканей (особенно легких, матки, предстательной железы) освобождаются тканевые активаторы, что приводит к избыточному образованию плазмина. Плазмин оказывает протеолитическое действие на фибриноген, фибрин и другие факторы свертывания. Разрушение этих компонентов сопровождается резким падением уровня фибриногена в крови (ниже 1 г/л) и кровотечением, которое может стать смертельным.

В табл. 26 указаны некоторые причины, обусловливающие замедление свертывания крови.

Таблица 26. Замедление свертывания крови
Вызывающий фактор	Механизм
Гемофилия А	Дефицит фактора VIII (антигемофильного глобулина)
Уменьшение количества тромбоцитов (болезнь Верльгофа, лучевая болезнь, аллергическая тромбоцитопения)	Недостаток тромбоцитарных факторов свертывания и ретрактозима
Диффузные повреждения паренхимы печени (гепатиты, цирроз, отравление фосфором и др.)	Недостаток протромбина, проконвертина, фибриногена
Гипо- и авитаминоз К, механическая желтуха	Уменьшение протромбина
Передозировка гепарина	Инактивация протромбина, тромбина, плазменного тромбопластина
Передозировка дикумарина	Торможение синтеза протромбина, проконвертина
Анафилактический и пептонный шок	Увеличенное поступление в кровь гепарина и антитромбинов
Обширные повреждения тканей, акушерская патология, операция на легких, матке, предстательной железе	Избыточное поступление в кровь тканевых активаторов, интенсивный фибринолиз и падение уровня фибриногена

Ускорение свертывания крови. Ускорение свертывания крови зависит от:

1. увеличения в крови концентрации прокоагулянтов (тромбопластин, тромбин и пр.);
2. падения активности естественных антикоагулянтов (гепарин, антитромбины и пр.);
3. торможения процесса фибринолиза;
4. увеличение количества тромбоцитов (эритремия).

В механизме укорочения времени свертывания крови наибольшее значение имеет ускорение первой фазы свертывания - фазы образования тромбопластина. Ускоренное образование тромбопластина приводит в свою очередь к большему превращению протромбина в тромбин, который является активатором множества факторов свертывания. Быстрое введение в кровоток тромбопластина и тромбина вызывает у экспериментальных животных массивное внутрисосудистое свертывание крови с летальным исходом. Увеличение содержания тромбина в количестве, способном вызывать внутрисосудистое свертывание крови у человека, явление патологическое и возможно лишь в случае одномоментного поступления в кровь значительного количества тромбопластина (травма, операция с большим повреждением тканей, отслойка плаценты, шок различной этиологии). При этом свертывание крови может произойти в сосудах, удаленных от раневой поверхности.

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (синдром ДВС) сопровождается значительным расходованием факторов коагуляции с последующим их дефицитом. Возникают кровотечения и кровоизлияния ("коагулопатия потребления").

Не менее важной причиной повышенной свертываемости крови является недостаток естественных антикоагулянтов (гепарин, антитромбины), а также угнетение процесса фибринолиза. Угнетение фибринолиза обнаружено у рабочих горячих цехов и на табачном производстве. Фибринолиз тормозится при алкогольной интоксикации. Временное ускорение свертывания крови отмечается при возбуждении симпатико-адреналовой системы (боль, страх, операционная травма, стрессовые состояния).

Вызванное различными причинами внутрисосудистое свертывание крови, даже массивное, не всегда ведет к образованию тромбов. Гиперкоагуляция в здоровом организме компенсируется активацией кининовой системы и фибринолиза. Указанные взаимоотношения нарушаются при ряде заболеваний и при патологических состояниях.

Предтромботическое состояние. Предпосылкой возникновения предтромботического состояния является сочетание повышенной свертываемости крови и угнетения (депрессии) фибринолиза, что предрасполагает к тромбообразованию. Предтромботическое состояние создается, например, у больных атеросклерозом, гипертонической болезнью, ревматизмом и у лиц, страдающих ожирением. Устойчивость к тромбозу снижается с возрастом.

Для атеросклероза и гипертонической болезни характерно нарушение липидного обмена и накопление в крови общих липидов, холестерина и β-липопротеинов. Для их расщепления необходима липопротеиновая липаза (ЛПЛ), которая активируется гепарином. Избыток липидов в крови приводит к истощению запасов гепарина. С дефицитом такого мощного антикоагулянта ускоряется свертывание крови и тормозится фибринолиз. При этом затрудняется растворение образующихся и образовавшихся тромбов, что может привести к множественному тромбообразованию и тромбоэмболическим осложнениям. По-видимому, таков же механизм повышения свертываемости крови при чрезмерном потреблении жира (алиментарная липемия).

В табл. 27 приведены некоторые причины, способствующие ускорению свертывания крови.

Таблица 27. Ускорение свертывания крови
Вызывающий фактор	Механизм
Повреждение сосудистой стенки	Активация XII фактора свертывания крови
Обширные воспаления, ранения, послеоперационный период, ожоги, кровопотеря	Избыточное образование тромбопластина
Нарушение липидного обмена (атеросклероз, ожирение)	Снижение уровня свободного гепарина и ускорение образования тромбопластина и тромбина. Торможение фибринолиза
Избыточное введение витамина К	Гиперпротромбинемия, усиление образования тромбина

§ 236. Изменения скорости оседания эритроцитов (СОЭ)

Определением скорости оседания эритроцитов широко пользуются в клинике с диагностической целью. В норме СОЭ составляет в среднем 4-10 мм/ч (у новорожденных 2 мм/ч). Величина СОЭ меняется при многих заболеваниях и зависит от следующих факторов:

1. От количественного и качественного состава белков плазмы крови. Например, при воспалительных процессах и некоторых инфекционных заболеваниях увеличивается в крови содержание крупнодисперсных белков (глобулинов и фибриногена), что ведет к ускорению СОЭ.

   В нормальной среде отрицательно заряженные эритроциты взаимно отталкиваются. Слабо заряженные крупнодисперсные белки, адсорбируясь на эритроцитах, уменьшают их поверхностный заряд, эритроциты начинают сближаться и быстрее оседают.

2. От вязкости крови и количества эритроцитов. Ускорение СОЭ отмечается при уменьшении вязкости крови (гидремия) и снижении числа эритроцитов (анемия). С увеличением вязкости крови (обезвоживание) и количества эритроцитов (эритремия) СОЭ замедляется.
3. От содержания холестерина и лецитина в крови. Отмечено, что холестерин ускоряет СОЭ, так как адсорбируется на эритроцитах. Лецитин замедляет СОЭ.
4. Oт изменения относительной плотности эритроцитов. Например, при введении в кровь гипертонического раствора эритроциты теряют воду, сморщиваются, их относительная плотность увеличивается, СОЭ ускоряется. При гиперкапнии (асфиксия, сердечная декомпенсация) эритроциты, напротив, вбирают воду, их относительная плотность уменьшается, СОЭ замедляется.

   В физиологических условиях СОЭ ускоряется при интенсивной физической работе и во второй половине беременности.

§ 237. Изменения осмотической резистентности эритроцитов

В изотоническом растворе (0,85% NaCl) эритроциты сохраняют свой объем, а в гипертоническом растворе теряют воду, сморщиваются. В гипотоническом растворе они поглощают воду, их объем увеличивается до определенного "критического" уровня, повышение которого сопровождается гемолизом, выходом гемоглобина в кровь. Если объем эритроцитов в изотоническом растворе принять за 100%, то критический объем эритроцитов человека составит 146%, кролика-137%, овцы-126%.

Осмотической резистентностью эритроцитов называют устойчивость их в гипотонических растворах. Минимальную осмотическую резистентность определяют по гипотоническому раствору хлористого натрия такой концентрации, при которой гемолизируются только наименее устойчивые эритроциты (в норме 0,44-0,46% раствора NaCl). Максимальная осмотическая резистентность соответствует раствору хлористого натрия, в котором полностью гемолизируются все эритроциты (в норме 0,32-0,28% раствора NaCl).

Осмотическая стойкость эритроцитов зависит от степени их зрелости, формы и от изменения состава плазмы. Форма эритроцитов характеризуется соотношением между его толщиной и диаметром. Это соотношение называется индексом сферичности и соответствует в норме 0,27-0,28. Индекс сферичности может значительно превышать норму, например при наследственной сфероцитарной анемии, когда наследуются шаровидные эритроциты. При этом заболевании отмечается резкое снижение осмотической стойкости эритроцитов, минимальная резистентность их равняется 0,6-0,7% NaCl. Сфероидную форму приобретают эритроциты, завершающие жизненный цикл. Более осмотически стойкими являются эритроциты, поступившие в кровоток из костного мозга, в особенности менее зрелые клетки (ретикулоциты, полихроматофилы), которые имеют уплощенную дисковидную форму и малый индекс сферичности (табл.28).

Таблица 28. Изменения осмотической резистентности эритроцитов
Увеличение		Уменьшение
причины	механизм изменения	причины	механизм изменения
Механическая желтуха. Артериосклероз	Адсорбция холестерина на эритроцитах	Сердечная недостаточность	Гиперкапния, набухание эритроцитов
Рак желудка и других органов. Амилоидоз	Адсорбция продуктов белкового распада на эритроцитах	Наследственная сфероцитарная гемолитическая анемия	Шаровидные эритроциты с высоким индексом сферичности
Кровопотеря	Появление в крови незрелых эритроцитов с малым индексом сферичности	Старение эритроцитов	Приобретение сфероидной формы, увеличение проницаемости оболочки

§ 238. Нарушения белкового состава крови

Гипопротеинемия. Гипопротеинемия - уменьшение общего количества белка в крови, возникающее главным образом за счет уменьшения альбуминов.

В механизме возникновения гипопротеинемии основными патогенетическими факторами являются:

• приобретенные или наследственно обусловленные нарушения синтеза белков крови [показать]

  Нарушения синтеза белков крови зависят от ослабления синтетических процессов в организме (голодание, нарушение усвоения пищевых белков, авитаминозы, истощение организма вследствие длительной инфекционной интоксикации или злокачественных новообразований и пр.).

  Синтез белков крови может снижаться и при нарушении функции органов и тканей, продуцирующих эти белки. При заболеваниях печени (гепатиты, цирроз) снижается содержание в плазме крови альбумина, фибриногена, протромбина. Встречаются наследственные дефекты синтеза тех или иных белковых фракций крови, например наследственные афибриногенемия и агаммаглобулинемия. Выраженная недостаточность синтеза гамма-глобулина связана с полным отсутствием у таких больных плазматических клеток во всех тканях и значительным уменьшением количества лимфоцитов в лимфатических узлах.

  Основным последствием гипо- или агаммаглобулинемии является снижение иммунитета из-за нарушения выработки антител (γ-глобулинов). В то же время отсутствует реакция на гомологичные трансплантаты (не образуются антитела к чужеродной ткани и возможно ее приживление).

  При дефиците гаптоглобина, белка из фракции аз-глобулинов, нарушается связывание и транспорт гемоглобина, освобождающегося при физиологическом гемолизе эритроцитов, и гемоглобин теряется с мочой.

  Падение синтеза антигемофильного глобулина из фракции β₂-глобулинов приводит к кровоточивости.

  При недостатке трансферрина, относящегося к Pi-глобулинам, нарушается перенос железа.

• выход сывороточных белков из кровеносного русла без последующего возврата в сосуды [показать]

  

  Выход белков из кровеносного русла наблюдается при:

  • кровопотерях, ранениях, больших кровоизлияниях
  • плазмопотерях, в частности при ожогах;
  • повышении проницаемости стенки капилляров, например при воспалении и венозном застое.

  При обширных воспалительных процессах падает в крови содержание альбуминов вследствие их выхода из сосудов в интерстициальное пространство (рис. 49). Большое количество альбуминов обнаруживается также в асцитической жидкости при портальной гипертонии и сердечной недостаточности.

  Гипоальбуминемия может возникать при нарушении процессов реабсорбции белка в почках. С уменьшением содержания альбуминов падает онкотическое давление крови, что приводит к возникновению отеков.

  При абсолютном понижении количества альбуминов в крови нарушается связывание и транспорт катионов (кальция, магния), гормонов (тироксина), билирубина и других веществ, что сопровождается рядом функциональных расстройств.

• разжижение крови.

Гиперпротеинемия. Гиперпротеинемия - увеличение содержания белков в крови. Чаще развивается относительная гиперпротеинемия вследствие сгущения крови.

Абсолютная гиперпротеинемия, как правило, связана с гиперглобулинемией. Например, увеличение содержания γ-глобулинов характерно для инфекционных заболеваний, когда происходит интенсивная продукция антител. Гипергаммаглобулинемия может возникать как компенсаторная реакция на недостаток в крови альбуминов, например при хронических заболеваниях печени (цирроз).

Преобладание глобулинов над альбуминами изменяет альбумино-глобулиновый коэффициент в сторону его уменьшения (в норме равен 2-2,5).

Парапротеинемия - появление в крови необычных белков. Типичным примером служит появление ненормальных γ-глобулинов при γ-миеломе (плазмоцитоме). Это заболевание относится к разновидностям лейкозов. Общее количество белка в крови увеличивается до 12-15% за счет патологических иммуноглобулинов, продуцируемых опухолевыми клонами плазматических клеток. Плазматические клетки в большом количестве появляются в крови, составляя до 60% и более от общего числа лейкоцитов. Патологический миеломный белок не обладает свойством антител.

Откладываясь в почечной ткани, он способствует развитию почечной недостаточности. При миеломе резко ускоряется СОЭ (60-80 мм/ч) вследствие преобладания глобулинов над альбуминами.

Существует редкое заболевание - макроглобулинемия Вальденстрема, вызванное опухолевидным разрастанием клеток лимфоидного ряда и повышенной продукцией макроглобулинов с молекулярной массой выше 1 000 000. Макроглобулины относятся к иммуноглобулинам класса М (IgM); в норме их имеется не более 0,12%. При описываемом заболевании содержание их достигает 80% от общего количества белка в плазме; вязкость крови увеличивается в 10-12 раз, что затрудняет работу сердца.

К необычному белку относится также криоглобулин из класса IgM. Криоглобулин - xолодовой преципитирующий протеин, он появляется при аутоиммунных и злокачественных заболеваниях. Наличие криоглобулина в крови больных опасно, так как при охлаждениях oн может выпадать в осадок, что способствует образованию тромбов и некрозу тканей.

При некоторых патологических процессах и заболеваниях изменяется в крови процентное соотношение отдельных белковых фракций, хотя общее содержание белка существенно не изменяется. Например, при воспалении увеличивается концентрация защитного белка пропердина (от лат. perdere - разрушать). Пропердин в сочетании с комплементом обладает бактерицидными свойствами. В его присутствии подвергаются лизису бактерии и некоторые вирусы. Содержание пропердина в крови уменьшается при ионизирующей радиации.

В острой фазе ревматизма, при стрептококковой, пневмококковой инфекциях, инфаркте миокарда в сыворотке крови найден С-реактивный белок (С-реактивным он назван потому, что дает реакцию преципитации с С-полисахаридом пневмококков). С-реактивный белок при электрофорезе перемещается между α- и β-глобулинами; к антителам не относится.

К оглавлению