Часть третья. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВ И СИСТЕМ

§ 327. Кортикостероидная недостаточность

Кортикостероидная недостаточность может быть тотальной, когда выпадает действие всех гормонов, и частичной - при выпадении активности одного из гормонов коры надпочечников.

Тотальная кортикостероидная недостаточность в эксперименте вызывается адреналэктомией. После адреналэктомии животное неминуемо погибает при явлениях выраженной адинамии и гипотонии. Продолжительность жизни составляет от нескольких часов до нескольких суток. Если животное выживает, это свидетельствует о наличии дополнительной корковой ткани надпочечника.

У людей острая тотальная недостаточность надпочечников может возникать при некоторых инфекционных болезнях. В связи с быстрым выпадением функции надпочечников развивается коллапс и больные могут умереть в течение первых же суток.

Хроническая надпочечниковая недостаточность характерна для болезни Аддисона (аддисоновой или бронзовой болезни). В основе патофизиологических изменений, возникающих в результате прогрессирующей гибели ткани коры надпочечника, лежит комбинация недостаточности всех гормонов его коры. При этом наблюдаются:

1. нарушения водного, минерального и углеводного обмена;
2. расстройство функции сердечно-сосудистой системы;
3. развитие адинамии (мышечная слабость);
4. пигментация кожных покровов и слизистых оболочек, в связи с чем это заболевание называют еще бронзовой болезнью.

• Водный и минеральный обмен. В основе нарушения этого обмена лежит недостаток минералокортикоида альдостерона и в меньшей степени глюкокортикоидов - кортизола и кортикостерона. Нарушение минерального обмена сводится к перераспределению ионов натрия и калия между клетками тканей и внеклеточным депо. Натрий начинает переходить из внеклеточного депо внутрь клеток, а калий - наоборот. Вслед за натрием в клетки устремляется вода, что ведет к развитию водной интоксикации. Уменьшение количества воды в экстрацеллюлярном депо приводит к дегидратации организма и уменьшению объема крови. В канальцах почек снижается реабсорбция натрия и он теряется с мочой. Ионы калия, наоборот, реабсорбируются более интенсивно и К⁺ начинает накапливаться в организме. В связи со снижением кровяного давления падает фильтрационное давление в клубочках почек и в результате уменьшается образование первичной мочи. Одновременно увеличивается реабсорбция воды в канальцах. Это связано с нарастанием концентрации ионов калия, что повышает чувствительность канальцевого эпителия к АДГ. Таким образом, уменьшение фильтрации и усиление реабсорбции воды ведут к понижению суточного диуреза. Потеря натрия обусловливает уменьшение активности симпатических окончаний, что является одним из механизмов развития адинамии и гипотонии. Задержка калия приводит к снижению сократительной способности скелетной и сердечной мускулатуры и, следовательно, к брадикардии и аритмии.
• Углеводный обмен. Недостаток глюкокортикоидов вызывает гипогликемию в результате:
  • снижения глюконеогенеза из белка за счет уменьшения активности некоторых трансаминаз и активности "ключевого" фермента глюконеогенеза - фосфоэнолпируваткарбоксилазы;
  • увеличения активности инсулина, по отношению к которому глюкокортикоиды являются антагонистами; поэтому больные с недостаточностью надпочечников очень чувствительны к инсулину и введение обычных доз его всегда дает более выраженный эффект;
  • уменьшения активации глюкозо-6-фосфатазы, что ведет к менее интенсивному поступлению в кровь глюкозы из клеток печени;
  • снижения всасывания глюкозы в кишечнике в связи с нарушением соотношения между ионами натрия и калия.
• Сердечно-сосудистая система. Кортикостероидная недостаточность сопровождается снижением артериального давления. Это объясняется:
  • уменьшением объема циркулирующей крови;
  • брадикардией, являющейся одной из причин снижения минутного объема крови;
  • снижением сосудистого тонуса, в основе которого лежит падение чувствительности сосудистой стенки к адреналину и норадреналину и снижение тонуса сосудодвигательного центра в связи с общим уменьшением катаболизма белка, в частности в центральной нервной системе, что приводит к менее интенсивному образованию аммиака, необходимого для поддержания нормального уровня возбудимости сосудодвигательного и дыхательного центров.
• Адинамия. В основе мышечной слабости, кроме указанного выше нарушения сократительных свойств мускулатуры, лежит и дефицит андростендиона (гормон, секретируемый сетчатой зоной коры надпочечников) в связи с выпадением его анаболического действия в отношении мышечных белков.
• Пигментация. При аддисоновой болезни возникает вследствие увеличения отложения меланина в коже и слизистых оболочках. В связи с уменьшением образования кортизола растормаживается секреция меланофорного гормона, что и приводит к усилению синтеза меланина. При недостатке кортизола по механизму обратной связи усиливается и секреция АКТГ, который имеет в своей молекуле участок с такой же последовательностью аминокислот, какая имеется в молекуле меланофорного гормона. Поэтому большие количества АКТГ также оказывают некоторое меланофорное влияние.

Частичная кортикостероидная недостаточность может выявляться в виде минералокортикоидной или глюкокортикоидной недостаточности. Глюкокортикоидная недостаточность возникает преимущественно после прекращения лечения глюкокортикоидными гормонами. Тимико-лимфатический статус также, является выражением глюкокортикоидной недостаточности (см. "Патофизиология вилочковой железы").

§ 328. Гиперкортикостероидизм

Гиперкортикостероидизмом называются такие изменения в организме, которые соответствуют усилению функции коры надпочечников. Гиперкортикостероидизм может развиваться за счет избыточного образования (или повышения активности) одного или сразу нескольких гормонов. Наиболее часто встречаются следующие виды гиперкортикостероидизма: гиперкортизолизм, альдостеронизм и адреногенитальные синдромы.

Гиперкортизолизм - это комплекс таких изменений в организме, которые вызываются либо избыточным образованием кортизола в пучковой зоне коры надпочечников, либо повышением активности кортизола за счет уменьшения связывания его транскортином. Как указывалось выше, избыточное образование возможно при опухоли пучковой зоны одного из надпочечников (рис. 85, Б). Возможно также снижение чувствительности гипоталамуса к кортизолу. В этом случае усиливаются образование кортикотропиносвобождающего фактора и, следовательно, секреция АКТГ (рис. 85, В). Секреция АКТГ увеличивается и при опухоли передней доли гипофиза - базофильной аденоме (рис. 85, Г).

Возникающие при этом изменения составляют картину синдрома Иценко-Кушинга (рис. 86). Он характеризуется нарушениями углеводного, белкового, жирового, водно-солевого обмена и функции сердечно-сосудистой системы. У больных на коже боковой поверхности живота, бедрах, груди появляются полосы с фиолетовым оттенком, похожие на полосы растяжения беременных. Характерно отложение жира в области туловища и лица ("лунообразное" лицо).

• Углеводный обмен. Гиперкортизолизм приводит к развитию гипергликемии за счет:
  1. усиления глюконеогенеза из глюкогенных аминокислот;
  2. торможения перехода глюкозы в жир;
  3. торможения декарбоксилирования пирувата, что увеличивает способность пирувата ресинтезироваться в глюкозу;
  4. повышения активности глюкозо-6-фосфатазы в печени, что способствует переходу глюкозы в кровь.

  Одновременно в связи с усиленным образованием глюкозы увеличивается образование в печени гликогена. В свою очередь гипергликемия усиливает образование инсулина островковым аппаратом поджелудочной железы; в случаях функциональной неполноценности инсулярного аппарата его гиперфункция сменяется истощением и развитием сахарного диабета (так называемый стероидный диабет).

• Белковый обмен. Усиливается катаболизм белков и тормозится их синтез преимущественно в мышцах и мезенхимальных элементах, что выражается в повышении выделения азота с мочой. Результатом этого является также торможение синтеза антител и понижение резистентности к инфекциям. В костной ткани в связи с нарушением образования белкового каркаса тормозится отложение coлей кальция, что является одной из причин развития остеопороза.
• Жировой обмен. Избыточное отложение жира вызвано:
  1. гипергликемией, которая активирует синтез триглицеридов и уменьшает катаболизм в жировой ткани;
  2. уменьшением окисления жирных кислот в печени в связи с увеличением в ней гликогена, что тормозит действие СТГ, активирующее окисление жира.
• Водно-солевой обмен. В связи с некоторыми минералокортикоидными свойствами кортизола и кортикостерона отмечаются изменения электролитного и водного обмена. В канальцах почек усиливается реабсорбция ионов натрия, что ведет к задержке этих ионов в организме и некоторому увеличению их концентрации в экстрацеллюлярной жидкости. Одновременно уменьшается реабсорбция ионов калия в почках, вызывающая некоторую потерю калия из организма. В связи с этими изменениями повышается содержание воды в экстрацеллюлярном депо и увеличивается объем крови. Нарушается и обмен кальция. Тормозится его всасывание в кишечнике и усиливается экскреция с мочой. Это ведет ко вторичному гиперпаратиреоидизму. Усиление секреции паратгормона активирует в кости переход стволовых костных клеток в остеокласты и тормозит превращение последних в остеобласты. Последний эффект паратгормона синергичен с действием кортизола. Он также тормозит превращение остеокластов в остеобласты. В результате увеличивается количество остеокластов и как следствие-резорбция костной ткани и развитие остеопороза.
• Сердечно-сосудистая система. Гиперкортизолизм приводит к повышению кровяного давления в результате:
  1. увеличения объема крови;
  2. повышения чувствительности сосудистой стенки к адреналину и норадреналину за счет как увеличения содержания натрия, так и пермиссивной (т. е. облегчающей действие других гормонов) активности глюкокортикоидов;
  3. усиления процесса возбуждения в центральной нервной системе, по-видимому, вследствие повышения концентрации аммиака в головном мозге. Это ведет к усилению тонуса сосудо-двигательного центра.

Таким образом, кровяное давление повышается в связи с действием различных механизмов. Однако однократное внутривенное введение глюкокортикоидов в эксперименте всегда вызывает снижение кровяного давления; очевидно, только неоднократное их введение включает механизмы, приводящие к его повышению.

В связи с повышением кровяного давления увеличивается фильтрация в клубочках почек и одновременно тормозится реабсорбция воды за счет блокады действия АДГ, что ведет к повышению диуреза. Кортизол активирует развитие эритроцитов и нейтрофилов, но тормозит развитие лимфоцитов и эозинофилов и усиливает их распад.

Альдостеронизм. Различают первичный и вторичный альдостеронизм.

Первичный альдостеронизм чаще всего сопровождается гормонально-активной аденомой клубочковой зоны, секретирующей избыточное количество альдестерона. Это приводит к усилению реабсорбции натрия в канальцах почек. Натрий задерживается в организме. Его концентрация в экстрацеллюлярных депо в большинстве случаев увеличивается. Одновременно в почках в связи с усилением реабсорбции натрия конкурентно тормозится реабсорбция калия, что ведет к значительной потере калия из клеток организма. Эта потеря компенсируется вхождением в клетки ионов натрия и водорода.

Проявления альдостеронизма заключаются в следующем:

1. повышение артериальногодавленияв связи с повышением тонуса артериол; это вызвано увеличением концентрации ионов натрия в клетках, что усиливает реакцию клеток на симпатические импульсы и потенцирует действие норадреналина;
2. развитие мышечной слабости и временных параличей в связи с потерей калия; снижается сократимость мышц и возникают парезы и параличи, которые могут длиться на протяжении многих суток;
3. полиурия в связи со снижением концентрации калия в клетках, что уменьшает реакцию канальцевого эпителия почек на АДГ. Возможно, полиурия является одной из причин того, что при первичном альдостеронизме, несмотря на задержку натрия, не бывает отеков в отличие от вторичного альдостеронизма. Определенную роль играет и отсутствие застоя в венозной системе;
4. гипокалиемический алкалоз; потеря ионов хлора (вместе с ионами калия) ведет к снижению их уровня в крови и компенсаторному увеличению в экстрацеллюлярном депо бикарбонатов (связывание избытка натрия); алкалоз может стать некомпенсированным и привести к развитию тетании;
5. уменьшение в плазме крови концентрации ренина и ангиотензина II; это связано с гиперволемией, которая тормозит секрецию ренина.

Вторичный альдостеронизм развивается на фоне первичных процессов, протекающих вне надпочечников. К этим процессам относятся недостаточность правого сердца, циррозы печени, злокачественная гипертония и др. (см. "Патофизиология водного обмена").

Адреногенитальные синдромы - это такие изменения в организме, которые развиваются при избыточной секреции андрогенов или эстрогенов сетчатой зоной коры надпочечников. Характер изменения зависит в значительной степени от пола, возраста больного и вида секретируемых гормонов. Различают два основных адреногенитальных синдрома:

1. гетеросексуальный - избыточное образование у данного пола половых гормонов противоположного пола;
2. изосексуальный - раннее или избыточное образование половых гормонов, присущих данному полу.

Избыточное образование андростендиона и адреностерона. Эти гормоны близки но своему биологическому действию к мужскому половому гормону. Их образование нарушается чаще всего и связано либо с опухолью сетчатой зоны, либо с ее гиперплазией. Образовавшиеся гормоны по механизму обратной связи тормозят образование гонадотропных гормонов, что приводит к атрофии половых желез. У женщин под влиянием этих гормонов атрофируются женские первичные и вторичные половые признаки и развиваются мужские вторичные половые признаки (маскулинизация), в частности рост волос по мужскому типу (вирилизм). В связи с анаболическим действием этих гормонов на белковый обмен происходит усиленное развитие мускулатуры и женщина приобретает мужское телосложение. Соответствующим образом меняется и психика больных. У мужчин больше выявляется анаболический эффект, а у мальчиков - преждевременное половое и физическое развитие.

Избыточное образование эстрогенов. Реже опухоль сетчатой зоны продуцирует эстрогены. У девочек это вызывает преждевременное половое и физическое развитие. У мужчин развивается феминизация, в процессе которой исчезают мужские вторичные половые признаки и появляются женские. Меняются телосложение, голос, отложение жировой ткани, усиливается оволосение по женскому типу (гирсутизм).

§ 329. Общий адаптационный синдром

При действии на организм различных повреждающих факторов в нем возникают двоякого рода изменения. С одной стороны выявляются "полом", повреждение, а с другой - как реакция на повреждение включаются защитно-компенсаторные механизмы. Последняя группа механизмов всегда привлекала внимание исследователей. И. П. Павлов обозначил ее как "физиологическую меру" организма. В 1932 г. американский физиолог У. Кеннон сформулировал принцип гомеостазиса, суть которого заключается в том, что организм непрерывно поддерживает постоянство внутренней среды и при действии повреждающих факторов, нарушающих это постоянство, включается сложная цепь различных компенсаторно-приспособительиых механизмов, направленных на его восстановление. Эти механизмы обычно стереотипны, и включаются при действии различных повреждающих факторов. Следовательно, они по своему характеру неспецифичны. У. Кеннон подчеркнул значение симпатического отдела нервной системы в этих реакциях, а советский физиолог Л. А. Орбели в 1935 г. сформулировал положение об адаптационнотрофической роли симпатической нервной системы. Было показано, что при повреждающих воздействиях именно через симпатическую нервную систему активируются высшие отделы центральной нервной системы, идет мобилизация энергетических ресурсов, стимулируется деятельность сердечно-сосудистой системы, усиливается работоспособность мышц, активируются иммунологические механизмы и другие процессы.

Дальнейшим этапом в изучении компенсаторно-приспособительных механизмов организма являются работы канадского патолога Г. Селье. Он назвал повреждающие воздействия, такие, как болевое раздражение, холод, возбудителей инфекционных заболеваний, яды, психические травмы и др. термином "стрессоры" (от англ. stress - напряжение). При действии на организм они вызывают два вида реакций. Одни реакции - специфические, связанные с качеством действующего фактора, другие - неспецифические, общие при действии различных стрессоров. Эту совокупность характерных, стереотипных общих ответных реакций организма на действие раздражителей самой различной природы Селье обозначил как "общий адаптационный синдром". Такие реакции имеют прежде всего защитный характер и направлены на приспособление организма к новым условиям, на выравнивание тех изменений, которые вызваны действующим фактором. Заслуга Селье состоит в том, что он подробно изучил и показал важнейшую роль в развитии общего адаптационного синдрома гипофизарно-надпочечниковой системы.

Общий адаптационный синдром, в своем развитии проходит три стадии.

1. Первая стадия - "реакция тревоги" - характеризуется уменьшением размеров тимуса, селезенки, лимфатических узлов, что связано с активацией коры надпочечников и выбросом в кровь глюкокортикоидов.
2. Во второй стадии - стадии резистентности - развивается гипертрофия коры надпочечников с устойчивым повышением образования и секреции кортикостероидов. Они увеличивают количество циркулирующей крови, повышают артериальное давление, дают антигистаминовый эффект, усиливают глюконеогенез. Эти эффекты связаны как с непосредственным действием кортикостероидов, так и в значительной степени со способностью активировать эффекты симпатической нервной системы, ее адаптационно-трофическое влияние. В этой стадии обычно повышается устойчивость организма к действию ряда чрезвычайных раздражителей, хотя бывают случаи и повышения чувствительности.
3. Если действие стрессора прекращается или оно незначительно по своей силе, изменения, вызванные им, постепенно нормализуются. Однако если влияние патогенного фактора оказывается чрезмерным или длительным, развивается истощение функции коры надпочечников и наступает гибель организма. Это третья стадия адаптационного синдрома - стадия истощения.

Известно, что при перенапряжении той или иной функции, она может стать неадекватной условиям и из физиологической стать патогенетической, т. е. источником дальнейших нарушений. Так, например, перенапряжение процесса возбуждения в коре головного мозга может привести к развитию запредельного торможения, которое само становится причиной различных расстройств. По этому поводу И. П. Павлов писал: "Под влиянием патологических раздражителей приспособительные защитные реакции организма могут чрезвычайно возрастать и, подвергаясь перенапряжению, превращаются в реакцию патологическую, вредную для организма".

При анализе последствий развития общего адаптационного синдрома Г. Селье стоит на таких же позициях. Он считает, что хотя этот синдром в целом имеет защитно-приспособительный характер, в ряде случаев ответная реакция организма может оказаться неадекватной условиям, ее вызывающим. Она может оказаться более сильной, чем нужно, ослабленной или извращенной, и тогда эта реакция может стать причиной последующих патологических изменений в организме. Подобные патологические изменения в организме Селье назвал "болезнями адаптации".

Один из таких механизмов можно представить следующим образом. Известно, что глюкокоргикоиды обычно активируют иммунологические механизмы защиты организма (образование антител, фагоцитоз и др.). Однако если при общем адаптационном синдроме секреция глюкокортикоидов окажется чрезмерной, они будут угнетать эти же механизмы, подавят развитие неспецифических защитных реакций (воспаление), и тогда попавшие в организм микроорганизмы получают возможность беспрепятственно развиваться, что может привести к сепсису.

Оценивая положительно вклад Г. Селье в изучение механизмов действия повреждающих факторов, необходимо сказать, что с некоторыми его заключениями трудно согласиться. К числу таких положений относятся, например, вопросы о первом медиаторе стресса, "патогенной ситуации", как причине заболевания.

§ 330. Гиперфункция мозгового слоя надпочечников

Гиперфункция мозгового слоя надпочечника связана с опухолью хромаффинной ткани - феохромоцитомой. Встречается эта опухоль довольно редко, в среднем 1-3 случая на 10 000 больных, причем среди больных с повышенным артериальным давлением в 2-3 раза чаще. Размеры опухоли колеблются в широких пределах - от микроскопических до опухолей весом 3,5 кг. Опухоль большей частью имеет доброкачественный характер. Злокачественные феохромоцитомы встречаются в 5-10% случаев.

В опухоли, как правило, вырабатывается избыточное количество адреналина и норадреналина, выделяющихся в кровь, что лежит в основе развития ряда синдромов.

• Сердечно-сосудистый синдром проявляется прежде всего пароксизмальным или постоянным повышением артериального давления. В зависимости от соотношения в опухоли продукции адреналина и норадреналина могут наблюдаться различные изменения деятельности сердца: тахикардия или брадикардия, нарушения ритма типа экстрасистолии, блокады предсердно-желудочкового пучка, мерцания предсердий.

  Нарушение обмена веществ характеризуется симптомами умеренного диабета, тиреотоксикоза, гиперхолестеринемии. Для больных с феохромоцитомой типично раннее развитие атеросклероза.

• Нервно-психический синдром проявляется во время пароксизмов головокружением, головной болью, галлюцинациями, повышенной возбудимостью нервной системы, судорогами.
• Реже феохромоцитома сопровождается желудочно-кишечным синдромом. Он выражается в тошноте, рвоте, запорах, иногда в изъязвлении стенки желудка или кишечника с последующим развитием кровотечения.

  Гипофункция мозгового слоя надпочечников, по-видимому, может служить одним из патогенетических факторов гипотонических состояний.

Продолжение: Глава 4. Патологическая физиология щитовидной железы

К оглавлению