V. Физиологически активные вещества и гомеостаз

Предыдущая: Вазоактивные полипептиды и регуляция циркуляторного гомеостаза

В 1972 г. М. Sandler опубликовал заметку с интригующим названием: "Мигрень - легочное заболевание?". Мысль автора сводилась к тому, что при нарушении обмена некоторых аминов в легких индуцируется высвобождение простагландин-подобных веществ, которые, попадая в мозг с артериальной кровью, становятся причиной ноцицептивных реакций. Быть может, предложенное автором объяснение выглядит несколько упрощенным, однако представление о том, что легкие участвуют в регуляции баланса физиологически активных веществ остается весьма важным.

В последнее время уделяется все больше внимания исследованию метаболической, или биотрансформирующей (иногда называемой "фармакокинетической"), функции легких - органа, где происходит инактивация или, наоборот, активация и высвобождение в кровоток соединений, участвующих в гуморальной регуляции физиологических процессов (Уразаева 3. В., Дубилей П. В., 1977; Gillis N., Both J., 1976). Важная роль принадлежит эндотелиальным клеткам легочных сосудов, где осуществляются превращения катехоламинов, гистамина, серотонина, вазоактивных полипептидов, простагландинов и других субстанций.

Таким образом, легкие выполняют роль своеобразного функционального фильтра, который определяет количественный и качественный состав гуморальных регуляторов крови аортального русла.

Говоря о "метаболической" функции легких, следует иметь в виду не только инактивацию веществ, хотя, действительно, при соприкосновении с легочным эндотелием происходит поглощение или ферментативная деструкция серотонина, ацетилхолина, норадреналина и особенно брадикинина и простагландинов E₁, Е₂, F_2α. В стенках легочных сосудов локализованы также ферменты, которые осуществляют превращение в активную форму ангиотензина II, синтез простагландинов E₁ и Е₂, тромбоксана В₂ и других веществ с последующим высвобождением их в кровоток. Некоторые из таких ферментов выделены из легочной ткани, описаны их специфичность и биохимические характеристики. Ряд веществ практически не подвергается биотрансформации в легких (адреналин, ангиотензин II, изопротеренол, эледоизин, вещество Р, дофамин, простагландины A₁ и А₂). Гистамин не меняет активности при перфузии через изолированные легкие, но в препаратах размельченной или гомогенизированной легочной ткани выявлена значительная его инактивация. Следовательно, биотрансформация гистамина связана не с люминальной, контактирующей с кровью поверхностью эндотелия, а с субклеточными структурами легочной ткани.

Важной проблемой является изучение особенностей биотрансформирующей функции легких при адаптации организма к факторам внешней среды и в условиях патологии. При анализе этих вопросов существенно отметить и необходимо учитывать следующие положения:

1. значение функционального состояния легких и в первую очередь клеток микроциркуляторного ложа, где происходят основные биохимические процессы, так как активность ферментных систем, участвующих в метаболизме, зависит от уровня газообмена в легких, pH и ионного состава внутриклеточной среды, влияния специфических метаболитов, доставляемых с венозной кровью;
2. характер кровообращения в легочной ткани; т. е. объем и скорость циркулирующей крови, количество "задействованных" микроциркуляторных единиц. Вследствие этого величина легочной гемодинамики и соответственно площадь соприкасающегося с кровью эндотелия могут варьировать в весьма широких пределах;
3. физиологически активные вещества, образующиеся в легких или доставляемые венозным кровотоком, оказывают значительное влияние на работу самих легких - на их дыхательную, метаболическую, гемодинамическую и экскреторную функции.

Все указанные положения так или иначе находят отражение в развитии патологического процесса (легочного или внелегочного характера). Именно поэтому в подобных условиях изменения некоторых показателей метаболической функции легких (например, активность определенных легочных ферментов, их выход в кровоток) могут служить диагностическим тестом (Liebermann J., 1975). Более того, ферментные системы легочного эндотелия, определяющие превращение физиологически активных веществ, могут стать объектом коррекции сопряженного с этими системами патологического процесса.

Некоторые из приведенных выше положений мы рассмотрим подробнее на примере соотношения кининазной и ангиотеизин-конвертирующей функций легких (О. А. Гомазков, С. С. Трапезников, 1978). Брадикинин и ангиотензин, противоположно действующие полипептиды и участвующие в регуляции не только местной, но и системной гемодинамики, связаны общим ферментативным фактором, локализованным преимущественно в эндотелии легочных кровеносных сосудов (см. схему CV).

Длительное или кратковременное повышение АД сопровождается компенсаторной активацией кининовой системы. В артериальной части большого круга кровообращения образующиеся кинины способствуют снижению давления, а продукты гидролиза их плазменными кининазами тормозят конвертирующую активность ангиотензинпревращающего фермента, т. е. чем больше образуется кининов в кровотоке, тем значительнее их физиологическое (гипотензивное) и биохимическое (торможение ангиотензинконвертазы) действие в отношении прессорных факторов. В свою очередь вызываемые брадикинином сдвиги в системе малого круга кровообращения приводят в конечном счете к увеличению эффективности ферментной системы, инактивирующей сами кинины. Таков, вероятно, механизм прямого и "самоограничивающего" действия брадикинина, связанный с его участием в регуляции уровня системного АД. В тех случаях, когда имеет место устойчивое повышение АД на основе указанного физиолого-биохимического механизма, вероятно, происходит изменение соотношения кининазной и ангиотензинконвертирующей функций легких.

Проведенные исследования действительно показали, что развитие ренинзависимой гипертонии сопровождается увеличением активности ангиотензинконвертазы. Применение полипептидных ингибиторов, в частности препаратов типа SQ-14225, приводило к блокаде превращения ангиотензина I, уменьшению концентрации в крови ангиотензина II и к существенному снижению АД (Gavras Н. et al., 1974).

При анализе гемодинамических ответов на внутривенное или внутриаортальное введение ангиотензина I и брадикинина удалось получить данные, свидетельствующие об изменении ферментативной активности легочного фактора в динамике экспериментального инфаркта миокарда. Начальная фаза острой ишемии миокарда (рис. 29) характеризуется снижением кининазной и увеличением ангитензин-I-конвертирующей активности. На поздних стадиях экспериментального инфаркта это соотношение становится диаметрально противоположным.

Таким образом, при оценке причин гемодинамических сдвигов в норме или патологии важно учитывать "обоюдоострую" направленность влияния пептидилдипептидазы легких в отношении полипептидов прессорного и депрессорного действия. Сдвиги, возникающие в организме под влиянием патологического процесса, могут стать причиной не только изменения общей активности указанного фермента, но и трансформации субстратной специфичности ангиотензинконвертазы с преимущественной направленностью в отношении кининов или, наоборот, ангиотензина I.

В других случаях увеличение активности пептидилдипептидазы является элементом адаптивной мобилизации защитных систем организма в острой ситуации. Е. Erdos и соавт. (1974) показали, что конвертирование ангиотензина I имеет решающее значение для поддержания АД при эндотоксиновом или геморрагическом шоке. Применение ингибитора фермента (BPP_ga) блокировало фазу компенсаторного увеличения системного давления и приводило к ускоренной гибели животных.

Особо следует отметить два аспекта, связанных с биотрансформацией простагландинов в легких и циклических нуклеотидов.

Соотношение активностей аденил- и гуанилциклазных систем и изменение концентрации цАМФ и цГМФ в клетке играет, по мнению М. Kaliner и К. Austen (1974), основную роль в механизме развития анафилактической реакции клеток легочной ткани (рис. 30). Высвобождение гистамина, медленно реагирующей субстанции анафилаксии (SRS-A), эозинофильно хематаксического фактора анафилаксии (ECF-A) и других субстанций из тучных клеток при IgE-зависимом воздействии аллергена определяется балансом двух циклонуклеотидных систем, регулируемых в свою очередь β-адрено- и холинергическими воздействиями, а также влиянием простагландинов. По существу применение современных средств лечения бронхиальной астмы так или иначе основано на положительном изменении баланса цАМФ/цГМФ в клетках легочной ткани. Пожалуй, на этом примере анафилактической реакции наиболее выраженно проявляется многосторонняя взаимосвязь различных типов физиологически активных веществ, определяющих устойчивость клеточного гомеостаза.

В отношении простагландинов метаболическая функция легких имеет своеобразные черты. Простагландины E₁ и Е₂ подвергаются наиболее интенсивной инактивации в легких. Дозы препарата, вызывающие пороговую депрессорную реакцию при введении его в правое или левое предсердие, разнятся в 22 раза! Для брадикинина эта разница уменьшается в 5-6 раз. Подобно кининам, простагландины указанных серий оказывают существенное влияние на кровоток в самих легких. В то же время они в значительных количествах высвобождаются в легких и поступают в аортальный кровоток. Активация синтеза простагландинов и их высвобождение наблюдаются при некоторых патофизиологических ситуациях (альвеолярная гипоксия, эмболия легочных сосудов, анафилактическая реакция), а также под воздействием других физиологически активных веществ, циркулирующих в крови (кинины, серотонин, ацетилхолин, гистамин, триптамин). Таким образом, помимо функции "посредника", участвующего в реализации внутриклеточных процессов, простагландины могут оказывать дистантное действие, являясь, по-видимому, модуляторами генерализованных физиологических реакций.

Особенности легочной биотрансформации веществ определяют такие важные параметры, как длительность, интенсивность, а также генерализованное или локальное действие регуляторных субстанций. Надо полагать, что понимание многих реакций организма, сопряженных с физиологической адаптацией, развитием патологического процесса и, кроме того, попытки управления этими состояниями могут быть связаны с дальнейшим изучением метаболической функции легких.

Продолжение: Некоторые общие принципы регуляторной функции физиологически активных веществ

К оглавлению

Литература [показать]