III. Эндокринная система и гомеостаз

Гомеостаз представляет собой процесс саморегуляции организма как целостной системы (Анохин П. К., 1962). Способность к гомеостазу предопределяет существование регулирующего и координирующего центра, связанного с регулируемыми эффекторными органами и системами реципрокными взаимоотношениями. Поэтому для понимания механизмов гомеостаза необходимо учитывать способы регуляции функций как нарушаемых действием повреждающего агента, так и вовлекаемых в реакцию противодействия и компенсации. При этом необходимо иметь в виду, что регуляция любой функции организма не может быть обеспечена влиянием какого-либо одного активирующего механизма, так как состояние и функциональная деятельность всякого органа определяются взаимоотношением противоположных влияний возбуждающих (активирующих) и ослабляющих (ингибирующих) факторов (Алешин Б. В., 1979). Поэтому гомеостаз следует рассматривать как поддержание динамического равновесия между антагонистически действующими регуляторными механизмами. Тем самым как в регуляции каждой частной функции организма, так и в возникновении гомеостатических реакций, обеспечивающих сохранение или восстановление уравновешенного состояния всего организма, проявляется всеобщий закон борьбы и единства противоположностей.

Гипотеза антигормонов (гормоны как антигены)

Если бы нарушение гормонального равновесия организма было обусловлено избыточной продукцией какого-либо гормона, то сохранение гомеостаза требовало бы нейтрализации или компенсации этого избытка. Вскоре после того как были открыты кринотропные гормоны передней доли гипофиза и началось их применение в эксперименте и клинике, было установлено, что после нескольких введений данных активаторов соответствующие периферические эндокринные железы становятся рефрактерными, т. е. их реактивность ослабляется или даже прекращается. Так, введение морской свинке тиротропина, полученного из бычьих или овечьих гипофизов, первоначально вызывает весьма интенсивное возбуждение щитовидной железы, пропорциональное вводимой дозе гормона, но после 7-10 повторных введений этот эффект ослабевает. Для преодоления развивающейся рефрактерности стимулируемой железы необходимо применение возрастающих доз гетерогенного гормона.

Учитывая чужеродное происхождение вводимого гормона, причину развивающейся рефрактерности первоначально рассматривали как результат иммунной реакции между антигеном и антителом. Поскольку аденогипофизарные гормоны по своей природе являются белками (гликопротеидами или полипептидами), то в организме гетерогенного реципиента они могут оказаться антигенами, по отношению к которым должна возникать стандартная иммунная реакция с образованием специфических антител. Последние, связывая вводимый чужеродный гормон, нейтрализуют эффект последнего. Подобные антитела получили наименование антигормонов, и чрезмерно широкая интерпретация результатов этих наблюдений привела к формулированию "гипотезы антигормонов", согласно которой образованию антител приписывается значение физиологического механизма, предохраняющего организм от избыточного поступления в него того или много гормона (Кабак Я. М., 1947; Collip J. В., 1935).

Действительно, в результате иммунизации природными белковыми гормонами или экстрактами из чужеродных эндокринных желез в крови реципиентов появляются соответствующие антитела, которые, будучи введены донорам, вступают в избирательное взаимодействие с антигенами. Таким путем могут быть получены специфические антисыворотки, подавляющие образование гормона-антигена или оказывающие цитологическое действие на железу, ткань которой использована для иммунизации реципиента. Так, например, введение чужеродного соматотропина вследствие его высокой видовой специфичности не отражается у реципиента на процессе роста, но тем не менее вызывает образование соответствующего антитела. Введение же этой антисоматотропной сыворотки донору связывает или инактивирует у последнего его соматотропный гормон. Иммунизация чужеродным тиреоглобулином приводит к образованию антисыворотки, которая угнетает деятельность щитовидной железы донора. На этом принципе основаны методы радиоиммунологического определения гормонов, отличающиеся высокой специфичностью и чувствительностью и именно поэтому получившие широкое распространение в современной экспериментальной и клинической эндокринологии. Те же закономерности используются в иммуногистохимических методиках, позволяющих с большой точностью устанавливать локализацию клеток, продуцирующих изучаемый гормон-антиген.

Следовательно, возникновение антител к вводимому гетерогенному белковому гормону вполне возможно. Однако опыт клиники, широко применяющей гормональные препараты гетерогенного происхождения (как правило, они вводятся больным в продолжение многих месяцев или лет) без развития признаков рефрактерности, указывает на существенное значение степени развивающейся реакции. Так, в эксперименте чужеродным инсулином удается вызвать выработку эффективной антиинсулиновой сыворотки. Введенная интактному реципиенту, она блокирует у него выработку эндогенного инсулина. Казалось бы, при применении гетерогенного инсулина в лечебных целях в организме пациентов тоже должна наступать аналогичная иммунная реакция с образованием антитела к инсулину, но на самом деле лишь в единичных случаях данный иммунный процесс достигает такой степени, при которой введение инсулина перестает оказывать действие на уровень сахара в крови и больной становится "инсулинорезистентным". По-видимому, при применении других гетерогенных гормонов антитела к ним если и возникают, то в количествах, недостаточных для выраженного связывания вводимого гормона.

Если образование антител к гетерогенным гормонам принципиально возможно, но не приобретает существенного значения, то несравненно более эффективными оказываются иммунные реакции, возникающие в организме в тех случаях, когда молекулярная структура собственного гормона под влиянием тех или иных патогенетических агентов претерпевает изменение, не лишающее гормон его физиологической специфичности. В результате такой модифицированный гормон становится для организма антигеном (аутоантигеном). Чаще таким патологическим модификациям подвергаются пластические белки или липопротеины, входящие в состав клеток тех или иных тканей или органов (в том числе эндокринных желез). На такие аутоантигены в организме начинается образование аутоантител, органотропных по отношению к конкретным клеткам, развивается аутоиммунный патологический процесс. В эндокринной системе аутоиммунные процессы лежат в основе ряда тяжелых хронических заболеваний, таких как тиреотоксикоз или болезнь Грейвса-Базедова, аутоиммунный тиреоидит или болезнь Хашимото, некоторые формы сахарного диабета и аддисоновой болезни, болезнь Иценко-Кушинга.

Формы гомеостаза в эндокринной системе

Эндокринный гомеостаз можно охарактеризовать как сохранение (или восстановление) равновесия между концентрацией гормона, находящегося в циркуляции, и напряжением секреторной активности железы, продуцирующей этот гормон. Другими словами, поддержание эндокринного постоянства предполагает, что в случаях возрастания концентрации того или иного гормона в крови сверх нормального значения деятельность железы, его продуцирующей, должна ослабляться и, наоборот, должна усиливаться, если уровень гормона этой железы в крови оказывается ниже потребностей организма.

Наиболее частой причиной недостаточности того или иного гормона является уменьшение его выработки вследствие расстройства процессов биосинтеза либо в результате уменьшения поступления в железу тех исходных материалов, из которых синтезируется данный гормон (например, уменьшение продукции тиреоидного гормона в условиях пониженного поступления йода из внешней среды, как это имеет место в очагах зобной эндемии). Однако организм может испытывать недостаточность в каком-либо гормоне и при уменьшении способности эффекторов реагировать на этот гормон или же в случаях повышения потребности в нем организма. Например, при тиреотоксикозе продукция и секреция глюкокортикоидных гормонов корой надпочечника увеличиваются, но потребность организма в этих кортикостероидах возрастает настолько, что наступившее увеличение не покрывает ее полностью. Причиной недостаточности гормона может быть нарушение его переноса с током крови. Многие гормоны, поступив в кровь, вступают во временную связь со специальными транспортными белками и становятся активными только после высвобождения из этой связи. Следовательно, снабжение организма данным гормоном в известной степени зависит от прочности последней.

Во всех указанных обстоятельствах для компенсации недостаточности гормона и восстановления эндокринного равновесия требуется соответствующее увеличение секреторной деятельности железы. Следовательно, компенсаторной реакцией оказывается возбуждение регуляторных механизмов, стимулирующих функциональную активность конкретной эндокринной железы. Компенсация избытка гормона более сложна. Если причиной избытка является не введение экзогенного гормона, а гиперфункция соответствующей собственной железы, то антител к эндогенным гормонам, естественно, не образуется (если их молекулы не претерпевают таких изменений, в результате которых они приобретают свойства аутоантигенов). Следовательно, должны быть другие способы компенсации. Среди них намечаются три основные возможности. Так, иногда секреторная активность эндокринной железы ослабляется прямым влиянием на нее избытка циркулирующего собственного гормона. Чаще компенсаторное уменьшение активности гиперфункционирующей эндокринной железы достигается действием избытка гормона не непосредственно на нее, а на механизмы, стимулирующие деятельность железы. Вторичным следствием угнетения этих механизмов оказывается ослабление функциональной активности данной гормонпродуцирующей железы. Наконец, избыточное действие какого-либо гормона может компенсироваться в результате возникновения в организме антагонистических реакций, т. е. возбуждения других эндокринных желез, гормоны которых оказывают на организм действие, противоположное тому, что имело место вследствие первичного нарушения (например, усиления) деятельности железы.

В последующих разделах будет показано, что некоторые гормоны составляют своего рода антагонистические пары, так как оказывают на организм взаимно противоположное действие. В качестве примера таких антагонистов можно назвать инсулин и глюкагон (а также ряд контринсулярных гормонов), из которых первый понижает, а второй повышает уровень сахара в крови; паратирин (паратиреоидный гормон), оказывающий гиперкальциемизирующее действие, и кальцитонин (тиреокальцитонин), уменьшающий содержание кальция в крови; аденогипофизотропные гормоны подбугорья; либерины и статины; глюкокортикоиды и минералокортикоиды коры надпочечников, а также андрогены и эстрогены.

Иногда такие антагонистически действующие гормоны (т. е. вызывающие взаимно противоположные эффекты в организме) называют антигормонами. В эту группу нередко включают искусственные дериваты гормонов или негормональные синтетические вещества, ингибирующие действие соответствующего гормона. В некоторых случаях такими ингибиторами оказываются производные естественного гормона, потерявшие гормональную активность в результате химической перестройки его молекулы, но сохранившие способность связываться в рецепторами данного гормона в клетках регулируемого органа (клетках-мишенях). Таковы, например, синтетические антиандрогены и антиэстрогены.

Однако называть такие вещества антигормонами едва ли оправдано, так как этот термин был предложен в свое время для антител к экзогенным гормонам, а вещества, упомянутые выше, к антителам не принадлежат. Поэтому гормоны, оказывающие на организм противоположное действие, следует называть не антигормонами, а гормонами-антагонистами, тогда как негормональные вещества, ингибирующие действие того или иного гормона, - антагонистами к данному гормону.

Вместе с тем через рецепторы, находящиеся в составе поверхностных мембран клеток-мишеней, реализуется стимулирующее или ингибирующее влияние гормонов, регулирующих данный эффекторный орган или систему. Рецептор, воспринимая гормон, с другой стороны вступает во временный контакт с системами аденилатциклаза - циклический аденозинмонофосфат, или гуанилатциклаза - цГМФ, чем пускается в ход цепь ферментных реакций, приводящих к возбуждению или угнетению функциональной активности реагирующей клетки-мишени. Но если с рецепторами к гормону, действующему на данный эффектор, могут вступать в связь другие вещества и тем самым блокировать действие этого гормона, то допустимо предположить возможность аналогичного связывания данных рецепторов с веществами, которые способны активировать аденилатциклазную или гуанилатциклазную систему и тем самым вызвать в клетке-мишени такую же реакцию, как и специфический гормон, т. е. миметировать действие последнего. Так, активацию щитовидной железы может вызвать не только тиреотропный гормон гипофиза, но и тиреостимулирующие аутоантитела, в частности ДДТС, или LATS (длительно действующий тиреостимулятор), и ДДТС-протектор, возникающие как иммуноглобулины класса IgG в ходе аутоиммунного процесса, приводящего к развитию тиреотоксикоза. Одинаковый эффект столь различных агентов обусловлен тем, что ДДТС воспринимается тем же рецептором в мембране тиреоцитов, который специфичен для аденогипофизарного тиреотропина.

Другим аналогичным примером может служить реакция щитовидной железы на избыток тиреоидного гормона в организме. Выше уже упоминалось, что компенсаторной реакцией в данных обстоятельствах оказывается ослабление функциональной активности щитовидной железы. Физиологическое значение тиреоидного гормона заключается в том, что он активирует процессы метаболизма. Но если интенсивность метаболизма увеличить действием не тиреоидного гормона, а каких-либо экстратиреоидных факторов (например, динитрофенола или некоторых бактериальных пирогенных токсинов), то функциональная активность щитовидной железы ослабляется так же, как если бы повышение обмена было вызвано избытком тиреоидного гормона. При этом гипофункция щитовидной железы развивается тем интенсивнее, чем сильнее повышается основной обмен, стимулированный экстратиреоидными факторами. В данных обстоятельствах ослабление функциональной активности щитовидной железы наступает, несмотря на низкий уровень тиреоидного гормона в крови.

Приведенные примеры показывают, что гомеостатическое уравновешивание функциональной активности щитовидной железы определяется не столько концентрацией ее гормона, поступившего в организм, сколько степенью тех нарушений общего состояния организма, которые вызываются действием других факторов, хотя и не эндокринных.

Эта форма регуляции (непосредственное влияние на эндокринную железу тех эффектов, которые определяются действием не гормона) особенно отчетливо проявляется в поддержании гомеостатического постоянства концентрации сахара и кальция в крови. Как будет показано выше, эндокринные клетки панкреатических островков своими гормонами (инсулином и глгокагоном) регулируют степень гликемии, а их секреторная активность испытывает непосредственную зависимость от избытка или недостатка сахара, находящегося в крови. Те же соотношения свойственны регуляции околощитовидных желез и К-клеток (С-клеток) щитовидной железы, гормоны которых совместным действием поддерживают гомеостатическое постоянство концентрации кальция в крови и которые в то же время сами регулируются количеством кальция, приносимого к ним кровью.

Таким образом, формулировка J. W. Harris о гомеостазе в эндокринной системе как о соответствии напряжения функциональной деятельности данной инкреторной железы количеству ее гормона, находящегося в циркуляции, должна быть дополнена тем, что гомеостатическое равновесие секреторной активности эндокринной железы устанавливается с интенсивностью эффектов, вызываемых в организме действием этого гормона.

Значение подбугорной области

Высшим центром регуляции эндокринных функций, а также объединения нервных и эндокринных регуляторных механизмов в общую нейроэндокринную систему является подбугорье, которому принадлежит основное значение в организации адаптационно-компенсаторных реакций, обеспечивающих гомеостаз. Различие в регуляторном значении между нервной и эндокринной системами можно усматривать в том, что влияние нервных импульсов характеризуется быстротой наступления вызываемой реакции, ее строгой локализацией и кратковременностью возникающих эффектов, тогда как действие гормонов, разносимых по телу с током крови, может проявляться диффузно и длительно. Поэтому гормональные влияния преобладают в регуляции таких общих висцеральных функций организма, как обмен веществ, соматический рост, репродуктивные функции. Вместе с тем участие гормональных факторов прослеживается в регуляции даже таких функций организма, как деятельность нервной системы и ее высших отделов.

Способность подбугорья координировать нервные и гормональные механизмы регуляции висцеральных функций обусловливается тем, что он образован сочетанием нейронов обычного типа и нейросекреторных клеток.

Нервные клетки вообще способны к секреторной деятельности, проявляющейся не только выработкой и выделением медиаторов, которыми осуществляется передача нервного импульса с нейрона на эффектор или с нейрона на другой нейрон, но и синтезом белковых продуктов (De Robertis Е., 1964; Smith A. D., 1971). У большинства нейроцитов белковые гранулы оказываются носительницами, на которых аккумулируются медиаторы. Если же способность к белковому синтезу становится доминирующей функцией нейроцита, то белковые гранулы накапливаются в перикарионах и терминалях аксонов в качестве нейросекрета. В ряде случаев эти пррдукты белкового синтеза, выделяясь из нейроцитов в лимфу и кровь, обнаруживают способность активировать или ингибировать другие органы или функции организма, следовательно, приобретают значение гормонов (нейрогормонов), а исходная нервная клетка специализируется в нейросекреторную (Алешин Б. В., 1974, 1976). Нейросекреторные клетки, будучи по своей природе нервными, сохраняют способность воспринимать афферентные сигналы, получаемые ими от других отделов нервной системы, но посылают свои эфферентные импульсы гуморально в виде нейрогормонов. Таким образом, нейросекреторные клетки трансформируют начальный нервный импульс в гормональное звено, которым обеспечивается дальнейший перенос эфферентного сигнала к эффектору (Scharrer Е., Scharrer В., 1954; Scharrer Е., 1965). Преимущественное сосредоточение нейросекреторных клеток в подбугорье связано с тем, что висцеральные функции, контролируемые подбугорьем, протекают длительно или непрерывно, а потому их регуляция тоже должна быть продолжительной, что и обеспечивается гормонами. Вместе с тем наличие нейросекреторных клеток в подбугорье делает возможной интеграцию нервных и гормональных механизмов регуляции, поэтому на уровне подбугорной области организуются наиболее сложные гомеостатические реакции, в осуществление которых вовлекаются совместно как нервные, так и многие эндокринные функции.

Нейросекреторные образования подбугорной области

Подбугорная область связана с гипофизом в единый функциональный комплекс. Разъединение этой связи (например, перерезка гипофизарной ножки или трансплантация гипофиза из турецкого седла в другое место тела) влечет за собой резкое ослабление или даже прекращение гормонообразовательной деятельности гипофиза. В этом комплексе подбугорной области принадлежит регулирующая роль, а гипофиз оказывается эффекторным органом, реализующим влияние подбугорья на некоторые периферические эндокринные железы. Зависимость гипофиза (точнее, аденогипофиза) от подбугорья имеет гуморальный характер и осуществляется специфическими аденогипофизотропными гормонами, секретируемыми подбугорьем и переносимыми с током портальной крови в паренхиму аденогипофиза.

Первоначально все нейросекреторные функции подбугорья приписывались общей гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системе, или ГГНС (Поленов A. Л., 1968). Однако данные многочисленных экспериментальных биохимических и нейрофармакологических исследований показали, что в подбугорно-гипофизарном комплексе следует различать две относительно обособленные системы - подбугорно-нейрогипофизарную и подбугорно-аденогипофизарную (Алешин Б. В., 1974, 1979; Aleshin В. V., 1978). Это расчленение наиболее выражено у млекопитающих, но может быть прослежено и у других позвоночных.

Указанная двойственность подбугорно-гипофизарного комплекса есть следствие расчленения висцеральной (вегетативной) нервной системы на парасимпатический и симпатический отделы. Хотя в подбугорной области не выявляется отчетливой анатомической границы между его областями, контролирующими парасимпатический и симпатический отделы висцеральной нервной системы, функциональное различие между парасимпатической ("трофотропной") зоной, занимающей переднюю часть подбугорья, и симпатической ("эрготропной") зоной, захватывающей его медиобазальную и заднюю части, намечается достаточно отчетливо.

Одни нейросекреторные клетки локализуются в передней части подбугорья и составляют у высших позвоночных супраоптическое и паравентрикулярное ядра. Они развиваются из парасимпатических нейробластов и сохраняют свою холинергическую природу (Макарченко А. Ф. и др., 1971; Приймак Э. X., Хайош Ф., 1971; Jacobowitz D. М., Palkovits М., 1974). Благодаря интенсивной окрашиваемости на гистологических препаратах по методам Гомори эти нейросекреторные клетки обычно называют Гомори-положительными. Они заполнены крупными гранулами белкового нейросекрета, которые по аксонам перемещаются в заднюю долю гипофиза, где аккумулируются в виде так называемых телец Херринга. Гомори-положительные клетки супраоптического и паравентрикулярного ядер продуцируют вазопрессин (антидиуретический гормон) и окситоцин (оцитоцин). Поскольку Гомори-положительные клетки переднего подбугорья по своему происхождению принадлежат к парасимпатическим, а вырабатываемые ими нейрогормоны являются белковыми (нонапептидами), эти нейроны подбугорья могут быть охарактеризованы как пептидо-холинергические (Алешин Б. В., 1976, 1978).

Секреция аденогипофизотропных гормонов (олигопептидов по химической природе) у млекопитающих осуществляется мелкими нейросекреторными клетками медиобазального подбугорья, которые локализуются преимущественно в туберальных ядрах (аркуатном, вентромедиальном и, возможно, дорсомедиальном), а также в перивентрикулярном сером веществе, окаймляющем III желудочек. Секреты этих клеток представляют собою видоизмененные адренергические гормоны, которые можно охарактеризовать как пептидоадренергические (Алешин Б. В., 1976, 1978). Аксоны нейросекреторных клеток направляются в медиальную эминенцию, где заканчиваются на петлях первичной капиллярной сети портальной системы кровообращения, по которой кровь и аденогипофизарные гормоны поступают от подбугорья к аденогипофизу.

Нейросекреторные клетки возникают не из всех холинергических и адренергических нейробластов подбугорья. Из других нейробластов развиваются парасимпатические и адренергические нейроны обычного типа, аксоны которых формируют либо внутригипоталамические нервные связи, либо нисходящие эфферентные пути за пределами подбугорья. Таким образом, регулирующие импульсы, посылаемые как передним, так и медиобазальным подбугорьем, могут достигать эффекторов (в том числе и периферических эндокринных желез) либо гуморально через посредство гормонов нейросекреторных клеток, либо нисходящими нервными путями (рис. 9).

Продолжение: Подбугорная регуляция аденогипофиза и зависимых от него периферических эндокринных желез

К оглавлению

Литература [показать]