IX. Иммунологические механизмы клеточного гомеостаза

Основной смысл функции иммунологического надзора сводится к защите постоянства внутренней среды организма от факторов двух основных групп: 1) микроорганизмов и экзогенных веществ, несущих признаки генетически чужеродной информации; 2) соматических мутаций.

В целом специфическая иммунологическая защита от внешних и внутренних факторов базируется на общих механизмах.

В настоящее время хорошо известно, что мутационный процесс порождает миллионы аномальных клеток и клонов клеток в организме человека и животных. Каковы механизмы элиминации соматических мутаций? Доведенное до уровня закона положение о том, что минимального генетического отличия (по 1-2 генам) достаточно для иммунного распознавания "чужого", дает возможность строить теории контроля генетического гомеостаза внутренней среды организма.

В настоящей главе дан анализ основных феноменов иммунитета, имеющих наибольшее отношение к проблеме поддержания гомеостаза, а также тех процессов, которые обеспечивают гомеостатическую регуляцию всей иммунной системы, возможность взаимодействия и кооперирования клеток, составляющих эту систему. Рассмотрены новые экспериментальные подходы к проблеме восстановления нарушенной иммунологической реактивности и создания искусственных вакцин принципиально нового типа.

В настоящее время накоплено достаточное количество экспериментальных и клинических данных, позволяющих считать, что контроль за генетическим постоянством клеточного состава организма осуществляется посредством механизмов иммунологического распознавания и элиминации клеток, которые становятся чужими в результате мутаций. Явление поддержания генетического постоянства клеток организма получило название "генетический гомеостаз на уровне индивидуума" (Петров Р. В., 1968). Под этим термином понимается контроль за генетическим постоянством всех соматических клеток, составляющих конкретный индивидуальный организм. Следует отметить, что до сих пор известны преимущественно иммунологические механизмы данного контроля.

Какие же основания позволяют утверждать существование иммунологического надзора за генетическим постоянством клеточного состава организма? В организме человека и животных постоянно идет процесс мутационных нарушении соматических клеток. Согласно современным представлениям, этот процесс может определять возникновение опухолевого роста, аутоиммунных заболеваний, содействовать старению. Как известно, при делении клеток происходит удвоение генетического аппарата, в процессе которого все гены должны сохранить свойственные им последовательности нуклеотидов. Неизбежным следствием эволюции генетической системы, основанной на линейном характере репликации ДНК, должно быть возникновение определенного числа ошибок (Burnet F. Н., 1971). В очень небольшой части реплицирующихся цепей нарушается нуклеотидная последовательность, а если это изменение затрагивает структурный ген, то в молекуле белка (продукте этого гена) происходит соответствующее изменение аминокислотной последовательности.

При анализе величины мутационного риска в зависимости от количества соматических клеток можно прийти к выводу, что реальная опасность мутационных нарушений есть неизбежность, связанная с многоклеточностью. В организме человека имеется около 10¹⁵ клеток, из которых по крайней мере 10¹³ относятся к пролиферирующим клеткам. С учетом того что частота мутаций для половых и соматических клеток принимается равной 10^-5 - 10^-7 , Ф. Вернет (1971) рассчитал, что в каждой генетической смене делящихся клеток человека должно накапливаться не менее 10⁶ мутаций в день.

Таким образом, совершенно очевидно, что мутационный процесс порождает миллионы аномальных клеток и клонов клеток в организме человека и млекопитающих. Уже указывалось, что все мутации структурных генов приводят к синтезу белков, аминокислотная последовательность которых несколько отличается от последовательности, генетически характерной для данного индивидуума. Следовательно, возможен и иммунный ответ против нового антигенного качества. На основании сопоставления различных иммунологических явлений, наблюдаемых в клинической н экспериментальной онкологии, Ф. Вернет пришел к выводу, что при высвобождении нового антигена должен появляться клон иммуноцитов, способный вызывать отторжение мутантных клеток (по типу отторжения трансплантата) и элиминацию их из организма.

Имеются многочисленные доказательства мутационной природы опухолеобразования. Следует сказать еще об одной категории патологии, причина которой также кроется в мутациях, - о многочисленных аутоиммунных расстройствах. Эти заболевания характеризуются появлением лимфоцитов, которые либо синтезируют, либо несут на своей поверхности антитела к тканям собственного организма. Поскольку популяция лимфоидных клеток отличается необычайно выраженной мозаичностью, в ней особенно часто должны возникать мутации. Известно, что лимфоидные клетки имеют множество мелких вариаций поверхностных структур, которые необходимы для распознавания огромного многообразия антигенов. Вполне логично допустить, что при таких особенностях в популяции лимфоцитов может иметь место определенная неустойчивость генетического механизма, которая допускает производство клетки, неточно скопировавшей нуклеиновую кислоту материнской клетки. При анализе причин аутоиммунных заболеваний Ф. Вернет рассмотрел возможные следствия мутационных изменений в лимфоидных клетках и выдвинул принцип так называемых запрещенных клонов, согласно которому генные изменения в стволовых клетках лимфоидной ткани служат причиной роста клона клеток, продуцирующих клеточные или гуморальные аутоантитела.

Таким образом, если мутации в соматических клетках могут быть причиной опухоли, то мутации в лимфоцитах приводят к развитию аутоиммунных заболеваний. Эти процессы постоянно возникают в организме млекопитающих и человека. Если бы эти мутации накапливались, то, как видно из приведенных выше расчетов, человек должен был бы неминуемо погибнуть в раннем возрасте от рака или аутоиммунных расстройств. Однако этого не случается. Рассмотренные категории заболеваний позволяют считать, что в организме человека и животных имеются механизмы препятствующие накоплению мутационных повреждений. Чтобы понять эти механизмы иммунологического надзора, направленные против мутировавших клеток, необходимо детальное рассмотрение иммунной системы и повреждений иммунитета, на фоне которых становятся возможными аутоиммунные поражения, злокачественное перерождение и инфекционные заболевания.

Продолжение: Иммунная система: стволовые клетки, Т- и В-лимфоциты

К оглавлению

Литература [показать]