kub
Островок  здоровья

----
  
записная книжка врача акушера-гинеколога Маркун Татьяны Андреевны
----
 
 
 

XV. Изменения регулирования температурного гомеостаза в патологии

Лихорадочная реакция

Известно, что теплосодержание в "ядре" может сохраняться в нормальных пределах при значительных физиологических колебаниях теплопродукции или изменениях теплосодержания в "оболочке" при резких колебаниях температуры внешней среды. Сохранение температурного гомеостаза "ядра" обеспечивается при этом срочными терморегуляторными реакциями, регулирующими интенсивность темплоотдачи во внешнюю среду и термогенеза. В экстремальных для теплообмена условиях максимальное напряжение гомеостатических терморегуляторных реакций может оказаться недостаточным для поддержания температуры "ядра" в нормальных пределах. Возникающие при этом нарушения теплового гомеостаза - перегревание (гипертермия) или охлаждение (гипотермия) как не регуляторные здесь не подлежат рассмотрению*. (* См. в кн.: Патологическая физиология экстремальных состояний/ Под ред. П. Д. Горизонтова и Н. И. Сиротинина. - М., 1973; Султанов Ф. Ф. Гипертермия. - Ашхабад, 1978.)

В данной главе будет рассмотрена широко распространенная в патологии человека и высших гомойотермных особая форма первичного (не зависящего от температуры внешней среды) смещения нормального уровня регулирования гомойотермии, направленного на поддержание нового, более высокого уровня теплосодержания и температуры во внутренней среде организма - лихорадка, точнее - лихорадочная реакция.

Врачам давно известна независимость развития лихорадки при разных болезнях от температуры внешней среды. Возникновение у лихорадящего при погружении его в холодную ванну резких нормальных адаптивных терморегуляторных реакций на охлаждение и быстрый возврат после прекращения "жаропонижающей" процедуры к высокому (лихорадочному) уровню еще в прошлом веке привели к выводу, что "экономия тепла у лихорадящего человека осуществляется тем же путем, как и у здорового", и "все нарушения теплообмена лихорадящего могут быть сведены к аномалиям в регулировании теплоты" (Liebermeisler К., 1865).

Сходных взглядов на сущность лихорадки как симптома придерживались и другие выдающиеся клиницисты прошлого века (С. П. Боткин и др.). Физиологическая природа этих "аномалий" (роль повышения термогенеза и ограничения теплоотдачи в развитии лихорадки) по несовершенству тогдашних калориметрических методов долго оставалась дискуссионной.

Точные данные о роли изменений теплопродукции и теплоотдачи на разных стадиях развития типичного лихорадочного (малярийного) приступа у человека впервые были получены в России А. А. Лихачевым и П. П. Авроровым (1902). Изменения теплообмена при лихорадке были сопоставлены ими с таковыми при дозированной мышечной работе в калориметре здорового человека (самих авторов). Авторы пришли к выводу об основной роли в развитии лихорадки "ненормального состояния" механизмов, регулирующих теплоотдачу, в стадии подъема температуры сохраняющих ее на уровне нормы при одновременном кратковременном повышении теплопродукции на 63% от исходного уровня. На высоте лихорадки были отмечены снижение термогенеза до нормы и уравновешивание его с теплоотдачей. В стадии спада температуры теплоотдача резко повышалась, но одновременно в меньшей степени повышался и термогенез как проявление противорегуляции. При нормализации температуры тела термогенез и теплоотдача снова уравновешивались. Между тем повышение термогенеза при умеренной мышечной работе на 300% вызывало повышение температуры лишь па 0,2-0,3°С, так как теплоотдача возрастала пропорционально росту термогенеза. Эта классическая работа заложила основы физиологического понимания механизма изменений теплового гомеостаза при лихорадке как терморегуляторной реакции и получила широкую известность за рубежом. Ее выводы были вскоре развиты и подтверждены (Benedict F., Carpenter Е., 1909; Веселкин Н. В., 1913, 1915; Du Bois Е., 1920, и др.).

Представление о лихорадке как типовой патологической терморегуляторной реакции уже в 1920-х годах было принято многими специалистами. Во второй половине XX века это представление о лихорадке и механизме ее развития получило новые обоснования и развитие на новом уровне знаний о физиологии терморегуляции.

Этиологический аспект проблемы лихорадки привлекал к себе большое внимание с начала прошлого века. Многообразие веществ и продуктов экзогенного и эндогенного происхождения, введением которых удавалось вызывать лихорадку, начиная с культур микробов, молока, настоев сена или гнилого мяса и т. д. и кончая кровью, растворами гемоглобина, солей, мочевины и т. д., а также гноя и экстрактов из нормальных и поврежденных тканей самого организма, порождало много споров и недоумений в обсуждении этиологии лихорадки. Внести некоторую ясность в этот вопрос удалось лишь в XX веке. Большую роль в этом сыграло открытие чрезвычайной легкости загрязнения дистиллированной воды, различных жидкостей и растворов, лекарственных веществ, кровезаменителей, чужеродного белка, молока и т. д. пирогенными сапрофитами воды и воздуха и термостабильными, не разрушающимися при обычной стерилизации, продуктами их распада. Пирогенность очень многих вводимых в организм продуктов экзогенного и эндогенного происхождения (включая и экстракты из тканей), некоторых иммунных сывороток (Шаповалова Г. В., Черткова Ф. А., 1953-1955) и др. оказалась связанной с бактериальным их загрязнением (Филатов А. Н., 1953; Ailoff М., 1953; Landy N. et al., 1957). А. В. Сорокин (1965) и другие авторы при строгом соблюдении мер защиты от бактериального загрязнения, вопреки старым данным, не обнаружили пирогенности экстрактов из нормальных тканей различных органов.

Успехи бактериохимии в фракционировании различных микробных клеток и в изучении свойств различных их фракций привели к заключению, что наибольшей пирогенной активностью обладает липополисахаридная (освобожденная от белка) фракция эндотоксина грамотрицательных бактерий, а также и некоторых грамположительных бактерий (Сорокин А. В., 1975 и др.). Современные высокоактивные препараты бактериальных пирогенов - пиромен (Nessel et al., 1950), пирексаль (Westphal О., Liideritz 1954), пирогенал (Планельес X. X., Будницкая П. Э., 1957-1963) и др., представляют собой полученную различными методами очистки эндотоксина от белка термостабильную липополисахаридную его фракцию. Сходные по химическому составу (с небольшими отличиями), эти препараты лишены специфической для исходной культуры бактерий токсичности. Неспецифическая токсичность их невелика и проявляется лишь в дозах, превышающих минимальную пирогенную дозу в несколько сотен раз. Наименее токсичен из них советский препарат пирогенал. Пиромен и пирогенал не обладают и антигенными свойствами. Пирексаль является серологически специфичным гаптеном с очень низкой способностью стимулировать продукцию антител при длительных повторных его введениях (Eichenberger Е., Westphal О., 1957). При повторных введениях препаратов бактериальных пирогенов в малых дозах к ним развивается толерантность, легко преодолеваемая, однако, путем повышения дозы.

Применение для моделирования лихорадочной реакции в эксперименте малотоксичных убитых вакцин непатогенных микробов и современных пирогенных бактериальных препаратов (БП), вызывающих лихорадку, не осложненную инфекционным процессом, позволило в 1950-1970-х годах получить ряд новых данных о физиологическом механизме ее развития и зависимости лихорадочной реакции от формирования, регулирования гомойотермии в филогенезе и раннем постнатальном онтогенезе. Сравнительно-патологические данные подтвердили, что лихорадочная реакция становится характерной (и не зависящей от температуры среды) лишь у животных с устойчивой гомойотермией (Шевелько Е. А., 1969, и др.). В раннем постнатальном онтогенезе незрелорождающих (например, крольчат и щенков, у которых регулирование теплоотдачи созревает лишь к концу 2-го месяца жизни) реакция на пирогенную стимуляцию атипична, слаба и неустойчива (Муравьев Г. М., 1957; Шевелько Е. А., 1969, и др.), тогда как у зрелорождающих (например, у морских свинок) новорожденные реагируют на пироген по "взрослому типу" уже на 2-3-й день жизни. В онтогенезе новорожденных детей терморегуляция достигает зрелости значительно позже; в первые месяцы жизни они легко охлаждаются и перегреваются, а лихорадочная реакция при острых инфекционных заболеваниях выражена слабее, чем у более взрослых (Казакевич Г. М., 1962, и др.). Высокие подъемы температуры, наблюдающиеся у них иногда (например, при пневмониях), по-видимому, связаны с токсическим нарушением энергетического обмена и усилением термогенеза при незрелости механизмов регуляции. Нарушения теплового гомеостаза при инфекционных болезнях у детей раннего возраста многие современные педиатры рассматривают не как лихорадку, а скорее как гипертермию эндогенного происхождения (Царюк Н. Б., 1971 и др.). У взрослых гомойотермных животных и человека не связанное с механизмом лихорадки повышение термогенеза даже на 100% к исходному под влиянием малых доз гипертермизирующих ядов (например, 2-4-динитрофенола) или некоторых бактериальных токсинов не влияет на температурную кривую при лихорадке, так как повышение теплопродукции компенсируется ростом теплоотдачи (Веселкин П. Н., 1959; Веселкин П. Н., Могилин В. Ф., 1960, и др.).

Не влияет на высоту лихорадки и значительное повышение термогенеза, например при переходе от покоя к ходьбе и т. д. Интенсивная мышечная нагрузка сопровождается, как нзвестио, ростом температуры тела до известного предела, являющегося, как и лихорадка, независимым от внешней температуры (Койранский Б. Б., 1940; Панченко М. П., 1957; Шевелько Е. А., 1957; Бернштейн В. А., 1974; Водченко С. В., 1978; Nielsen, 1938, и др.), т. е. регуляторным и регулируемым. У тренированных спортсменов температура может повышаться еще в предстартовом состоянии. Интересно, что если за 1 ч интенсивного бега на третбане у здоровой собаки температура повышается на 1° С, то при беге той же собаки тотчас после введения ей бактериального пирогена температура возрастает за 1 ч почти на 2° С с бурным падением ее после бега до обычного (для этой дозы пирогена) лихорадочного уровня (+1°С). Создается впечатление о суммации влияния двух разных по происхождению, но сходных по механизму действия на центр эффекторных сигналов: связанного с напряженной моторикой и пирогенной стимуляцией центра. Это является еще одним подтверждением взгляда С. П. Боткина на гипертермию при мышечной работе как на "физиологическую лихорадку". В то же время подъем температуры при одночасовом беге собаки на высотз лихорадки (40,2° С) при установившемся новом уровне регуляции гомойотермии таков же, как и без лихорадки: + 1°С (Граменицкая Е. С., 1959). Одинаковое повышение температуры при получасовых интенсивных мышечных нагрузках у здорового и лихорадящего (38° С) человека описано (по данным Макферсона) I. Hardy (1955). Эти данные являются лишним подтверждением сохранения при лихорадке адаптивных возможностей терморегуляции.

Диапазон достижения предельно высоких температур в трудных ситуациях при уже высоком уровне температурного гомеостаза у лихорадящего, естественно, менее широк, чем у здорового. Возможно, что опасность более быстрого достижения предельно высокой температуры тела при перегревании лихорадящих компенсируется в известной мере неспецифически повышенной возбудимостью на высоте лихорадки центра терморегуляции по отношению к температурным сигналам. Так, например, в опытах К. А. Шевелько (1959) при дозированном перегревании в камере в течение 30 мин у здоровых кроликов температура тела повышалась в среднем на 0,8° С, а у лихорадящих (40° С) - всего на 0,6° С. В стадии стояния лихорадки при паратифозной инфекции температура при дозированном перегревании в течение 60 мин повышалась на 0,4-0,8° С; у них же в аналогичных условиях до заражения подъем температуры достигал 1,2-1,4° С. В отличие от лихорадочных заболевают, при которых нерегуляторный рост теплопродукции наблюдается (у взрослых) далеко не всегда и не достигает больших размеров, смещение вверх уровня центрального регулирования температурного гомеостаза при интенсивной мышечной работе сочетается с огромным повышением термогенеза, который может возрастать при сильных мышечных напряжениях в 8-9 раз по сравнению с величиной термогенеза в покое. Возможность перехода контролируемой организмом гипертермии в неконтролируемый рост теплосодержания, в перегревание, при интенсивной мышечной деятельности (особенно в тяжелых для теплоотдачи условиях) является вполне реальным "осложнением" физиологической в своей основе регулируемой организмом гипертермии при мышечной работе. Вероятно, с этим связаны наблюдающиеся иногда у спортсменов повышения температуры после тяжелой нагрузки до 40° С и выше. Однако надо отметить, что у тренированных спортсменов при беге на длинные дистанции температура повышается больше, чем у нетренированных (Смирнов К. М., 1961). Между тем энерготраты (и термогенез) у последних должны быть выше, чем у тренированных.

Эти экспериментальные данные совпадают и со старыми наблюдениями на лихорадящих людях при пребывании их в горячей бане или в прохладных ваннах (Костюрии С. Д., 1874; Чесноков А., 1870, и др.). Ходячее выражение, что "лихорадящего легче перегреть и охладить, чем здорового", как общий принцип неправильно. Это имеет место далеко не при всех лихорадочных болезнях и не на всех стадиях их развития и определяется отнюдь не высотой лихорадки, а тяжестью общего состояния больного и спецификой патогенеза болезни. Давно возникшее представление о том, что подъем температуры тела при лихорадке связан с тем, что под влиянием пирогенов центр терморегуляции начинает воспринимать нормальную температуру крови как "холод", а высокую, "лихорадочную" температуру крови как "норму", получило объективное подтверждение в исследованиях Е. М. Белявского" (1966). Автор использовал методику хронического "вживлення" термод в переднеподбугорную область (ППО) кролика для определения порогов чувствительности этой области к тепловой или холодовой стимуляции в динамике развития лихорадочной реакции при введении бактериального пирогена. В отличие от предыдущих работ, в которых применялась длительная интенсивная температурная стимуляция ППО, приводившая к резким изменениям температурного гомеостаза, Е. М. Белявский использовал стандартную, надпороговую, кратковременную стимуляцию. Было показано, что уже через 10-12 мин после введения в кровь БП резко повышается чувствительность ППО к холодовой стимуляции и понижается к тепловой. На высоте лихорадки температурная чувствительность этой области нормализуется, перед спадом температуры (и в течение ее спада) пороги температурной чувствительности ППО меняются в противоположных направлениях, вновь нормализуясь лишь после снижения температуры тела до нормы. Было также показано, что введение пирогенов вызывает активацию "спонтанной" импульсной активности холодочувствительных нейронов ППО и подавление активности теплочувствительных нейронов (Белявский Е. М., Абрамова Е. Л, 1975; Eisenman G. Е., 1969). В основе смещения уровня регулирования температурного гомеостаза при лихорадке лежит, таким образом, нетемпературная (пирогенная) стимуляция центральных терморегулирующих структур, меняющая пороги их "чувствительности" к холодовой и тепловой информации.

Интимный механизм пирогенной стимуляции центра подвергается в настоящее время интенсивному изучению на молекулярно-биохимическом уровне. Лихорадочное смещение уровня регулирования температурного гомеостаза может возникать и без участия пирогенов, например при "эмоциональной" лихорадке у возбудимых субъектов, ораторов, артистов, иногда с типичным ознобом (Hensel Н., 1955), у студентов в периоде экзаменационной сессии и во время экзамена, особенно часто у истеричных женщин (С. П. Боткин), у возбудимых детей при сильных амбциях. Лихорадочный приступ удается вызвать у собаки по механизму условного рефлекса (условный раздражитель - стук метронома) (Петрунькина Е. М., 1957). Смещение вверх нормального уровня регулирования центров температурного гомеостаза "ядра" при "эмоциональной" (и условнорефлекторной) лихорадкe, как и при лихорадке, вызванной пирогенами, определяется нетемпературной сигнализацией. К сожалению, интимный физиологический механизм "эмоциональной" индукции центра, приводящий к развитию лихорадочной реакции, остается невыясненным. Впрочем, также неизвестно и то, каким образом реализуется на уровне центра условнорефлекторный запуск нормальных терморегуляторных реакций, например полипноэ у собак, интактных (Слоним А. Д., 1936-1952) и лихорадящих (Веселкин П. Н., 1971), в ситуациях, не требующих их запуска (например, условнорефлекторное полипноэ у собаки в холодовой камере).

Чисто физиологическими, выработанными в процессе эволюции и закрепленными в центральной нервной системе генетической биологической памятью, являются общеизвестные периодические суточные колебания температуры тела у здорового человека (в пределах 0,8-1,2° С с минимумом в ранние утренние часы и максимумом в ранне-вечерние). Эти колебания температуры отражают "циркадный" ритм колебаний ряда физиологических функций, связанных со сменами дня и ночи, в индивидуальной жизни человека трудно поддающихся измененшо даже при переходе на ночную работу и дневной отдых (Брандт Э. И. и др., 1961, и др.). Резкие изменения климатических условий жизни и всего комплекса трудовой деятельности человека и его связей с окружающим миром (например, акклиматизация в Заполярье при отсутствии суточных смен дня и ночи) (Кандрор И. С., 1961, и др.) могут сильно влиять на суточный ритм и даже закреплять его в новой форме.

Конкретный физиологический механизм суточных смещений уровня регулирования температурного гомеостаза центральными терморегулирующими структурами, однако, еще не выяснен. В большинстве случаев суточные колебания сохраняются и в лихорадочных температурных кривых при длительных лихорадочных заболеваниях. Однако при некоторых инфекционных болезнях наблюдаются существенные изменения их характера: увеличение амплитуды суточных колебаний до 2-3° С и более - так называемые ремиттирующие и интермиттирующне лихорадочные температурные кривые. При некоторых формах туберкулеза, сепсисе и других заболеваниях извращается суточный ритм в форме максимальных подъемов температуры по утрам, трех или даже четырех подъемов и резких спадов температуры до нормы и ниже в течение суток и суточная периодика сменяется совершенно незакономерными колебаниями лихорадочных температурных кривых. Такие нарушения суточного ритма при инфекционно-токсических процессах обычно являются неблагоприятным прогностическим признаком. В общей форме их связывают с токсическими повреждениями центрального механизма терморегуляции, его легким переходом при этом от функционального напряжения при пирогенной стимуляции к депрессии и "срыву" реакции. Подобные картины наблюдаются и при введении пирогенов новорожденным животным с еще неустойчивой терморегуляцией (Муравьев Г. М., 1957) или при введении бактериальных пирогенов в дозах, превышающих оптимальные на 1-2 порядка (Муравьев Г. М., 1953; Будницкая П. 3., 1963; Eichenberge Е. et al., 1955 и др.).

С использованием бактериальных пирогенов в 1950-1960-х годах были получены и некоторые новые данные о зависимости степени реакции на стандартные дозы пирогена от функционального состояния высших отделов головного мозга. У декортицированных собак лихорадочная реакция достигает большей высоты, чем до операции (Горбацевич Л. И., 1953; Гайдина Г. А., 1954). Эти наблюдения совпадают с данными Г. М. Даудовой (1957) о более острой температурной реакции па вакцинацию у больных олигофренией в форме дебильности. Автор показал, что собаки, лишенные дистантных рецепторов слуха, зрения и обоняния, глубоко спящие большую часть суток, реагируют на введение пирогена почти вдвое быстрее и интенсивнее, чем при искусственно поддерживаемом тактильными раздражениями бодрствовании, причем собаки реагируют на эти раздражения агрессивно. У больных маниакально-депрессивным психозом в стадии возбуждения, например, реакция на пирогены повышена, а в далеко зашедшей стадии шизофрении замедлена и понижена (Тепина М. М., 1955; Даудова Г. М., 1957). Интерпретация этих фактов нуждается в их дальнейшем нейрофизиологическом анализе, как и установленный в те же годы факт влияния лихорадочной реакции на латенцию замыкающихся в спинном мозге флексорных рефлексов с задних конечностей животного и коленного рефлекса у человека при вакцинации (Ровких В. Е., 1957). Увеличение латентного периода рефлекса предшествует повышению температуры, прогрессирует в стадии ее подъема и сохраняется на высоте лихорадки; перед стадией спада отмечается возвращение к исходной продолжительности латенции. Эти изменения латенции отсутствуют у животных с высокой перерезкой спинного мозга, не зависят, следовательно, от прямого действия вакцины на спинной мозг и индуцируются из вышележащих отделов мозга. Аналогичные изменения латенции наблюдаются и при скипидарном воспалении, при котором лихорадка обусловлена образованием лейкоцитарного пирогена, физиологическим стимулятором центра терморегуляции. Люй Юн да (1957) подтвердил этот факт па модели инфекционной лихорадки.

На реактивность центра терморегуляции к пирогенам оказывают влияние и неспецифические рефлексы с периферии, в частности ноцицептивные раздражения. Например, при подкожном введении собаке 0,5 мл скипидара подъем температуры начинается обычно через 6-8 ч. Введение его под кожу на участке кожной гиперэстезии вызывает острую реакцию на боль, а температура тела начинает подниматься уже через 3 ч после инъекции скипидара (Зыкина Е. С., 1951). Инъекция 0,1 мл скипидара под капсулу почки кролика вызывает, например, резкое падение температуры (на 1,5-2,5° С), длящееся до 3-4 ч (Грищукова М. X., 1957). Такой же, но менее длительный гипотермирующий эффект вызывает введение под капсулу почки пирогенной вакцины (Штакольберг Н. А., 1951-1957).

М. X. Гришукова и С. П. Репин (1961) наблюдали уже через 0,5-1 мин после такой инъекции падение электрической активности мышц головы и шеи почти до нуля, с постепенным восстановлением ЭМГ к исходной высоте через 30-40 мин. У предварительно охлажденного кролика инъекция вакцины в почку блокирует холодовую дрожь примерно в те же сроки. Длительное снижение температуры на 0,5-0,6° С достигается у кролика путем введения в полость 500 мл воздуха (ппевмоперитонеум), у крыс - частиц угля (Hill R., Rutledge Е., 1949).

Раздражение рефлексогенной зоны брюшины вызывает наряду с торможением термогенеза в скелетных мышцах кролика расширение сосудов уха и увеличение теплоотдачи (Лесников В. А., 1975). Предварительная атропинизация или двусторонняя ваготомия ослабляют или устраняют эти реакции (М. X. Грищукова). Их можно подавить и введением кролику 0,01 г фенамина на 1 кг массы (Штакельберг Н., 1957). Все это позволяет думать о значении в развитии гипотермической реакции парасимпатической иннервации. Механизм этой своеобразной формы смещения уровня регулирования температурного гомеостаза можно было бы условно назвать антитезой лихорадочному. По-видимому, разная интенсивность развития лихорадочных реакций при различной локализации очагов воспаления, помимо ряда других причин, может зависеть в известной мере и от особенностей иннервации и рецепции разных органов.

В 1940-х годах преобладало мнение, что бактериальные пирогены не действуют на центр терморегуляции непосредственно; возбуждала сомнения лишь неспособность БП проникать через гематоэнцефалический барьер и глубоко в ткань мозга. Однако было показано, что инъекция БП непосредственно в желудочки мозга или в ткани передней подбугорной области вызывает длительную и высокую лихорадку (Репин И. С., Сорокин А. В., 1965; Репин И. С., Крацкин А. И., 1967; Cooper et al., 1967, и др.). J. L. Bennet et al. еще в 1948-1953 гг. установили, что лейкоциты перитонеального асептического экссудата кроликов в отличие от лейкоцитов крови содержат пирогенные вещества. R. Petersdorf и J. Bennet (1957), М. King и W. Wood (1958) первыми обнаружили, что лейкоциты экссудата интенсивно и длительно выделяют термолабильный пироген при инкубации их in vitro в изотопическом растворе хлорпда натрия при 37° С. Выделяют пироген только жизнеспособные, подвижные лейкоциты. Это позволило думать, что процесс образования и выделения лейкоцитами лейкоцитарного пирогена (ЛП) является в условиях воспаления их жизненной функцией. Открытие способности гранулоцитов образовывать de novo и выделять при воспалении термолабильный белковый пироген явилось фундаментом современных представлений об эндогенном физиологическом механизме запуска и поддержания лихорадки, опосредующем пирогенное действие самых различных веществ экзогенного происхождения при их внедрении в организм и прежде всего бактерий, бактериальных пирогенов и вирусов, а также неинфекционных агентов, способных вызывать локальные повреждения тканей и воспаление.

Условиям образования эндогенного ЛП различными "профессиональными" (по терминологии ВОЗ) фагоцитами, структуре и биологическим свойствам ЛП посвящена все растущая, огромная мировая литература. Мы коснемся здесь лишь основных итогов этих работ и принципиального их значения. В настоящее время установлено, что источниками образования и выделения ЛП являются гранулоциты - нейтрофильные и эозинофильные (Mickenberg I. D. et al., 1972), моноциты (Atkins Е., 1967; Воdel P., 1974; Dinarello С. A. et al., 1974-1977) и фиксированные макрофаги - перитонеальные (Hahn et al., 1967), альвеолярные (Atkins E. et al., 1967, и др.), печеночные, или купферовские, клетки (Dinarello С. A. et al., 1967; Hasseler F. et al., 1977) и макрофаги селезенки и лимфатических узлов (Atkius Е. et al., 1967-1971, и др.). "Спокойные" гранулоциты и макрофаги пирогена в себе не содержат. Экстракты из них и их субклеточные структуры апирогенны (Kaiser Н., Wood W. D., 1962, и др.). Образование ими пирогена de novo происходит лишь в условиях повышения их функциональной активности, при фагоцитозе бактерий, частиц вирусов и других корпускулярных частиц, в том числе и индифферентных, например частиц латекса, птичьих эритроцитов, обработанных глутаральдегидом (Bodel P., Miller Н., 1977, и др.), частиц трипанового синего и т. д., а также при пиноцитозе бактериальных пирогенных препаратов, синтетической двунитчатой РНК.

Моноциты (гранулоциты предположительно) активируются и при фагоцитозе иммунных комплексов антиген - антитело. Реакция фагоцитов на контакт с раздражителем протекает в две фазы (Nordlund J. I. et al., 1970, и др.). Первая фаза (активации) характеризуется перестройкой энергетики лейкоцита на использование преимущественно анаэробного гликолиза и репрессией нового белкового синтеза - пирогена (или его предшественника - "пропирогена"). Блокада аэробного пути окисления цианидами не влияет ни на фагоцитарную активность лейкоцитов, ни на образование и выделение ими ЛП (рис. 92). В бескислородной среде (5% СО2+95 N2) продукция пирогена гранулоцитами идет значительно интенсивнее (Moor D. М. et al., 1970). Блокаторы сульфгидрильных групп, однако, тормозят образование пирогена как в стадии активации, так и в стадии выделения (Bodel Р., 1970, и др.).

Полагают, что для продукции ЛП необходимы клеточные реакции, катализируемые энзимами, содержащими сульфгидрильные группы (Рыбакина Е. Г., 1978). Выделение ЛП из клетки в фазе активации не происходит. Вторая фаза ("выделения") характеризуется освобождением и выделением в среду пирогена. При инкубации "спокойных" лейкоцитов in vitro в среде, содержащей их активаторы - бактерии, бактериальные пирогенные препараты, специфическую цитотоксическую сыворотку и др., внесение в среду блокаторов белкового синтеза (актиномицин D, циклогексимид) в первые 1-2 ч инкубации полностью блокирует последующее выделение ЛП клетками (Рыбакина Е. Г., 1978; Bodel Р., 1970; Nordlund J. et al., 1970; Сох, Rafter, 1971, и др.). Воздействие блокаторов белкового синтеза позднее, в фазе выделения пирогена, не оказывает влияния на уже запущенный в первой фазе процесс образования пирогена, так же как не тормозится блокаторами белкового синтеза выделение пирогена активированными в процессе воспаления лейкоцитами перитонеальнего экссудата при последующей инкубации их in vitro (Beaty Н. N., Petersdorf R. G., 1967, и др.). Выделение пирогена активированными гранулоцитами продолжается (при инкубации in vitro) до 18 ч, моноцитами - до 36 ч. При прочих равных условиях моноциты выделяют пирогена в несколько раз больше, чем гранулоциты.

Гранулоцитарный пироген представляет сложный белковый комплекс (с молекулярной массой около 20 000 и с pH 7,8). Пирогенно активна лишь его низкомолекулярная фракция, составляющая не более 10-15% общей массы белка ЛП. По некоторым данным, в ней содержится небольшая примесь липидов, вопрос о значении которых остается еще открытым. Основная высокомолекулярная масса ЛП непирогенна. Моноцитарный пироген (МП) имеет молекулярную массу около 15 000 и является более кислым белком с pH 5,1-5,5 (Dinarello С. А., 1974-1977). При известных видовых различиях химического состава ЛП и МП в отношении своего пирогенного действия одинаково не обладают видовой специфичностью. До недавнего времени ЛП считали "общим единым знаменателем", последним звеном в опосредовании действия на центр терморегуляции экзогенных пирогенов разной природы. Способность лейкоцитов продуцировать пироген является закрепившейся в эволюции, генетически детерминированной их функцией, реализуемой, в частности, и при инфекционном, и при асептическом воспалении. Прогресс науки, таким образом, способствовал полному подтверждению и конкретизации идеи И. И. Мечникова о глубоких связях воспаления, фагоцитоза и лихорадки.

С открытием особого класса сецернируемых различными клетками физиологически активных веществ - простагландинов (ПГ), и изучением биологической роли различных их групп (См. в кн.: Простагландины/ Под ред. И. С. Ажгихина. - М.: Медицина, 1978) возникли новые представления о механизме действия ЛП на центр терморегуляции. Было установлено, что инъекция в мозговые желудочки или в ППО вызывает лихорадочный приступ, сходный с таковым при введении в мозг ЛП (Ефремов О. М., Сорокин А. В., 1979; Milton A. J., Wendlandt S., 1970; Feldberg W., Saxena R., 1971) (рис. 93). Также было показано, что ЛП обусловливает повышение содержания ПГЕ1 в спинномозговой жидкости примерно в 2 раза, причем колебания его содержания в спинномозговой жидкости коррелируют с динамикой температурной кривой (Philipp-Dormston W. К., Siegert R., 1974). Такая же зависимость между содержанием ПГЕ1 в спинномозговой жидкости и лихорадкой была обнаружена и при инфекционном заболевании человека (Philipp-Dormston W. К., 1976). ПГЕ1 является блокатором фермента фосфодиэстеразы, разрушающей универсальный регулятор энергетики и функциональной активности клетки - цАМФ, и лимитируюшей аккумуляцию его в клетке.

Подавление ПГЕ1 фосфодиэстеразы ведет к аккумуляции цАМФ в нервных клетках; это и является конечным звеном медиации лихорадочной реакции на молекулярно-биохимическом уровне (Rosendorff С., 1976, и др.).

Важно отметить, что к числу блокаторов секреции ПГ относятся антипиретики (группы салицилатов). Схематически современные представления об эндогенном механизме запуска лихорадочной реакции изображены на рис. 94.

Современное представление о конечном звене эндогенного пускового механизма лихорадки на уровне центральных терморегулирующих структур вряд ли, однако, можно считать окончательным. Литература по этому вопросу продолжает расти, но растут и противоречия во взглядах и фактическом материале, выдвигаются разные концепции. Например, W. Feldberg (1976) считает, что у одних животных моноамины вызывают повышение температуры тела, у других - снижение, а пирогены действуют через ионы кальция, которые (предположительно) могут влиять на синтез простагландина или на реализацию его пирогенного эффекта. W. J. Cranston и соавт. (1975) на фоне блокады продукции ПГ малыми дозами салицилата натрия наблюдали обычную температурную реакцию на введение эндогенного пирогена, без повышения при этом уровня ПГЕ1 в спинномозговой жидкости. Эта диссоциация, по мнению авторов, не позволяет считать ПГЕ1 медиатором лихорадки. I. Н. Sonner (1974) нашел, что антагонист ПГ препарат Sc 19220 блокирует простагландиновую лихорадку, не влияя на развитие лихорадки, вызванной введением пирогена. В литературе есть указания на способность цАМФ при внутрижелудочковом введении вызывать гипотермию, длящуюся около 1 ч. Подобного эффекта при аналогичном способе введения различных препаратов БП и ЛП не описано. Вопрос о медиации лихорадки на уровне центральных терморегулирующих структур, как и вопрос о роли ПГЕ1 в нормальных срочных адаптивных реакциях терморегуляции, в околосуточных колебаниях температуры тела, в эмоциональных и условнорефлекторпых изменениях температурного гомеостаза, очевидно, еще не доработан. Какие бы формы не приняли в будущем представления о медиации лихорадки в самом мозге на молекулярно-биохимическом уровне, значение выделения фагоцитами лейкоцитарного пирогена как основного звена интеграции и опосредования пирогенного действия экзогенных пирогенно-активных веществ различной природы, от этого не изменится.

Важно отметить, что именно на уровне процесса активации микро- и макрофагов, при фагоцитозе и пиноцитозе, обнаруживается интимная связь механизмов запуска неспецифической лихорадочной реакции и специфического ответа иммунокомпетентных клеток на антигены (См. в кн.: Учитель И. Д. Макрофаги в иммунитете. - М.: Медицина, 1978). В определенных ситуациях лихорадку можно считать неспецифическим компонентом специфического ответа организма на антигенное раздражение, неспецифически стимулирующим интенсивность иммунного ответа.

Обсуждение сложного и важного для медицины вопроса о приспособительном значении лихорадочной реакции в патологии выходит за рамки настоящей главы. С общебиологической точки зрения решающим доказательством ее приспособительного значения справедливо считают сам факт ее формирования и закрепления в эволюции (Atkins Е., 1971, и др.). Если бы лихорадочная реакция не способствовала выживанию хотя бы незначительного большинства особей данной популяции при встрече с инфекцией, она была бы давно отброшена естественным отбором как "вредная" для эволюции вида еще на ранних стадиях формирования гомойотермии. Между тем эволюционные корни использования теплового фактора при болезни уходят очень глубоко. Известно, что высшие рептилии в основном регулируют свой тепловой гомеостаз выбором среды обитания, хотя они могут регулировать в известных пределах и теплоотдачу испарением. J. Metthew и соавт. (1975) показали, что ящерицы, зараженные патогенной для них культурой бактерий Aeromonas hydrophilia, при 34° С во внешней среде в 100% случаев погибают к 4-му дню после заражения, при 38° С 30% их выживает до 7-го дня опыта, при 40° С выживает 70% и при 42° С - 79%. Интересно, что при свободном выборе помещения с различной температурой (36, 38, 40, 42° С) зараженные ящерицы "предпочитали" температуру 40-42° С. Размножение бактерий указанного штамма in vitro в диапазоне температур 34-41° С одинаково и начинает замедляться лишь (при 42° С и выше. Авторы относят поэтому разительное действие высокой температуры на выживаемость за счет активации фагоцитоза, мобилизации лейкоцитов и гуморальных медиаторов и считают, что эти данные переносимы (в принципе) и в клинику человека.

Harry A. Bernheim и соавт. (1976) показали, что у этих же ящериц при заражении их тем же микробом повышается температура тела на 1-2 и 3° С и пытались подавить у них "лихорадку" малыми дозами салицилата натрия. Действие его было непостоянно, сильно варьировало у разных особей. Но из 12 зараженных ящериц выжили те 5, у которых температура тела в той пли иной мере оставалась повышенной, несмотря на введение салицилата.

Разумеется, уже a priori нельзя рассчитывать на 100% "полезность" эволюционно выработанной отбором и генетически закрепленной приспособительной реакции, в любой ситуации развивающейся по своим законам, стереотипно. Известно, что люди нередко погибают от воспаления, что тяжелые болезни (и осложнения различных болезней) связаны со специфическими защитными иммунологическими реакциями. Лихорадочная реакция сама по себе (даже гиперпиретическая) с температурой порядка 42° С без наличия в организме различных нарушений функций, связанных с патогенезом болезни, отнюдь не угрожает жизни. Об этом свидетельствуют и экспериментальные данные, например нормальное общее поведение, сохранение аппетита и отсутствие уменьшения массы тела у кроликов при высокой (41-42° С) многодневной лихорадке, вызываемой ежедневными введениями малых доз пирогена в желудочки мозга (Репин И. С., Калинина И. А., 1975), и клинический опыт. Известно, что лица, страдающие тиреотоксикозом, очень легко переносят температуру 42° С при легких интеркуррентных инфекциях (Шерешевский Н. А., 1962). Это связано с повышением при гипертиреозе возбудимости центра терморегуляции к пирогенам (Медведева Г. И., 1972). Описаны случаи ежедневных повышений во второй половине дня температуры тела (невыясненной этиологии) до 42° С в течение ряда месяцев с резким улучшением самочувствия на высоте лихорадки (например, наблюдение подобной больной в клинике нервных болезней, свидетелем которого был автор настоящей главы). Но и менее высокие температуры могут быть опасными при некоторых болезнях, особенно у детей раннего возраста. В других случаях повышение температуры способствует более быстрому выздоровлению, а антипирез его замедляет (Студницын А. А., 1952; Кучерявый Ф. X., 1955, и др.). Все это заставляет подходить к применению антипиретиков с известной осторожностью и дифференцированно.

Однопланово вопрос о "пользе" или "вреде" лихорадки для больного решен быть не может. Врач может решать его лишь конкретно, с учетом нозологической специфики болезни, возраста, индивидуальных особенностей и состояния больного.

К оглавлению

Литература [показать]




 
 

Куда пойти учиться



 

Виртуальные консультации

На нашем форуме вы можете задать вопросы о проблемах своего здоровья, получить поддержку и бесплатную профессиональную рекомендацию специалиста, найти новых знакомых и поговорить на волнующие вас темы. Это позволит вам сделать собственный выбор на основании полученных фактов.

Медицинский форум КОМПАС ЗДОРОВЬЯ

Обратите внимание! Диагностика и лечение виртуально не проводятся! Обсуждаются только возможные пути сохранения вашего здоровья.

Подробнее см. Правила форума  

Последние сообщения



Реальные консультации


Реальный консультативный прием ограничен.

Ранее обращавшиеся пациенты могут найти меня по известным им реквизитам.

Заметки на полях


навязывание услуг компании Билайн, воровство компании Билайн

Нажми на картинку -
узнай подробности!

Новости сайта

Ссылки на внешние страницы

20.05.12

Уважаемые пользователи!

Просьба сообщать о неработающих ссылках на внешние страницы, включая ссылки, не выводящие прямо на нужный материал, запрашивающие оплату, требующие личные данные и т.д. Для оперативности вы можете сделать это через форму отзыва, размещенную на каждой странице.
Ссылки будут заменены на рабочие или удалены.

Тема от 05.09.08 актуальна!

Остался неоцифрованным 3-й том МКБ. Желающие оказать помощь могут заявить об этом на нашем форуме

05.09.08
В настоящее время на сайте готовится полная HTML-версия МКБ-10 - Международной классификации болезней, 10-я редакция.

Желающие принять участие могут заявить об этом на нашем форуме

25.04.08
Уведомления об изменениях на сайте можно получить через раздел форума "Компас здоровья" - Библиотека сайта "Островок здоровья"

Островок здоровья

 
----
Чтобы сообщить об ошибке на данной странице, выделите текст мышью и нажмите Ctrl+Enter.
Выделенный текст будет отправлен редактору сайта.
----
 
Информация, представленная на данном сайте, предназначена исключительно для образовательных и научных целей,
не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения, и не может служить заменой очной консультации врача.
Администрация сайта не несёт ответственности за результаты, полученные в ходе самолечения с использованием справочного материала сайта
Перепечатка материалов сайта разрешается при условии размещения активной ссылки на оригинальный материал.
© 2008 blizzard. Все права защищены и охраняются законом.



 
----