III. Эндокринная система и гомеостаз

Предыдущая: Подбугорная регуляция аденогипофиза и зависимых от него периферических эндокринных желез

Из всех эндокринных желез только щитовидная, гонады и кора надпочечников активируются аденогипофизарными тропными гормонами. Остальные периферические инкреторные железы не испытывают прямой зависимости от гипофиза, и после удаления последнего их функционирование продолжается без заметных нарушений. Значит и способы их регуляции, а следовательно, формы гомеостатических реакций, обеспечивающих соответствие напряжения гормонообразовательной деятельности таких желез потребностям организма, должны быть иными, чем для гипофизозависимых.

Панкреатические островки

Физиологическое значение панкреатических островков заключается в поддержании постоянного уровня сахара крови, что обеспечивается действием двух антагонистических белковых гормонов - инсулина и глюкагона. Первый из них продуцируется α-клетками, второй β-клетками, островков. Эти гормоны действуют антагонистически, так как инсулин, усиливая потребление глюкозы тканями, понижает уровень глюкозы в крови, а глюкагон, наоборот, обладает гипергликемирующим свойством. Пока колебания содержания глюкозы в крови сохраняются в пределах 4,4-6,7 ммоль/л (в среднем около 6,1 ммоль/л), организм пребывает в состоянии гомеостатического равновесия, но если через сосуды изолированной поджелудочной железы пропускать, например, изотонический раствор хлорида натрия с повышенным содержанием глюкозы (около 16,6 ммоль/л), то секреция инсулина увеличивается, а выделение глюкагона уменьшается.

В условиях целостного организма такие сдвиги должны вызывать снижение уровня сахара в крови, т. е. способствовать восстановлению гомеостаза. Если же в перфузируемой жидкости уменьшить концентрацию глюкозы до 2,2-2,8 ммоль/л, то наступающая реакция приобретает противоположную направленность (увеличивается секреция глюкагона при одновременном уменьшении выделения инсулина).

Результаты этих экспериментов показывают, что секреторная активность железистых клеток обоего типа, входящих в состав островка, контролируется обратным влиянием на них увеличения или уменьшения содержания сахара в крови, т. е. эффектами, наступление которых в организме вызывается действием именно этих панкреатических клеток. Выраженная способность панкреатических островков к прямому (неопосредованному) ответу на колебания уровня сахара в крови могла бы дать повод считать эту железу саморегулирующейся, т. е. автономной. Однако в действительности панкреатические островки, хотя и не зависят от гипофиза, далеко не свободны от влияния других регулирующих механизмов. В регуляции углеводного обмена и поддержании постоянного уровня сахара в крови участвуют наряду с инсулином и глюкагоном еще и другие факторы. Среди них следует указать, во-первых, на соматостатин, который угнетает секрецию глюкагона и в большей степени инсулина. В поджелудочной железе соматостатин продуцируется D-клетками панкреатических островков (Dubois М. Р., 1975).

Весьма важная гипергликемизирующая роль принадлежит глюкокортикоидам коры надпочечников, которые, стимулируя глюконеогенез (образование глюкозы за счет белка), вызывают гипергликемию, глюкозурию и увеличивают отложение гликогена в печени. Следовательно, эти гормоны оказывают действие, противоположное действию инсулина. Одновременно глюкокортикоиды, а также соматотропный гормон ослабляют утилизацию глюкозы тканями, вследствие чего ее концентрация в крови возрастает. Поэтому влияние глюкокортикоидов на углеводный обмен можно характеризовать как диабетогенное.

К группе гормонов, регулирующих углеводный обмен, можно отнести и тиреоидный гормон, так как он усиливает гликогенолиз в печени и повышает уровень глюкозы в крови. Перечисленные диабетогенные гормоны могут быть иначе названы контринсулярными, поскольку оказываются антагонистами инсулина, а поэтому их выключение должно препятствовать развитию диабета. Действительно, при сочетании панкреатэктомии с гипофизэктомией диабета не развивается (Houssay В. A., Biasotti А., 1930), так как организм лишается и инсулина, и антагонистов к нему.

Таким образом, контролирование углеводного гомеостаза обеспечивается взаимодействием антагонистических факторов - инсулина, усиливающего потребление глюкозы, и ряда контринсулярных гормонов.

Обмен кальция, регуляция околощитовидных желез и C-клеток щитовидной железы

Механизмы, обеспечивающие сохранение постоянного уровня кальция в крови (кальциевый гомеостаз), аналогичны тем, которые управляют углеводным гомеостазом, и также представлены взаимодействием стимулирующего и угнетающего факторов. Паратиреоидный гормон (паратирин) активирует высвобождение кальция из костной ткани (депо кальция в организме) и вызывает повышение уровня этого элемента в крови. Антагонистом к паратирину оказывается кальцитонин или тирокальцитонин, который продуцируется С-клетками щитовидной железы и оказывает гипокальциемизирующее действие. Секреция обоих гормонов контролируется уровнем кальция в крови. Если околощитовидные железы и щитовидную железу, связанные общим кровоснабжением, перфузировать кровью, лишенной кальция, то выделение паратирина увеличится, а секреция тиреокальцитонина понизится. Чувствительность этой реакции настолько велика, что секреция паратирина возбуждается уже при уменьшении содержания кальция в крови на 0,25 ммоль/л. Таким образом, регуляция кальциевого обмена так же, как углеводного, осуществляется прямой зависимостью интенсивности секреции гормонов-антагонистов от концентрации сахара или кальция в крови. Разница между этими регуляциями ограничивается тем, что в поджелудочной железе оба антагониста (инсулин и глюкагон) продуцируются вместе в панкреатических островках, а в регуляции кальциевого обмена партнеры (паратирин и тиреокальцитонин) вырабатываются разными железами. Но и это различие лишь видимое, если вспомнить о контринсулярных гормонах экстрапанкреатического происхождения.

Гомеостаз минералокортикоидной функции коры надпочечников

По характеру регуляции клубочковая зона коры надпочечников, в которой завершается продукция минералокортикоидных гормонов (альдостерона), занимает промежуточное положение между эндокринными железами, которые активируются аденогипофизотропными кринотропными гормонами и железами, не зависящими от гипофиза.

Физиологическое значение альдостерона заключается в регулировании обмена натрия и тем самым в контролировании электролитного и водного равновесия организма. Альдостерон усиливает реабсорбцию натрия в почках, слюнных железах и желудочно-кишечном тракте, влияет на соотношение концентраций натрия и калия в крови. Как известно, калий сосредоточивается преимущественно внутри клеток, а натрий - в межклеточной среде: тканевом соке, лимфе, крови. Альдостерон изменяет проницаемость клеточных мембран для натрия и калия и от степени этой проницаемости зависит отношение Na/K как внутри клеток, так и во внеклеточном пространстве.

Ввиду того, что альдостерон способствует задержке натрия в организме, недостаточность минералокортикоидной функции проявляется потерей этого элемента с мочой. Компенсаторной реакцией на понижение уровня натрия в крови оказывается гипертрофия клубочковой зоны коры надпочечников, в которой увеличивается образование альдостерона из кортикостерона. Избыток калия в рационе форсирует, а недостаточность его ослабляет секрецию альдостерона (Дружинина К. В., 1976).

Таким образом, в регуляции минералокортикоидной функции коры надпочечников обнаруживается такая же обратная зависимость от уровня натрия (точнее, от соотношения концентраций ионов натрия и калия) в крови, как и в отношении зависимости секреторной активности околощитовидных желез от уровня кальция в крови, или секрецией инсулина и степенью гликемии.

Но в действительности регуляция минералокортикоидной функции более сложна. Если влияние глюкозы или кальция на секрецию соответственно инсулина и глюкагона или паратирина и кальцитонина реализуется как прямое влияние этих компонентов плазмы крови на рецепторы железистых клеток, продуцирующих указанные гормоны, то эффекты сдвигов в соотношении Na/K отражаются на минералокортикотропной функции коры надпочечников не прямо, а через посредство ренин-ангиотензиновой системы.

Специфические рецепторы, воспринимающие колебания уровня натрия в крови, локализуются преимущественно в юкстагломерулярных клетках так называемой macula densa - скопления железистых клеток в дистальных отделах почечных нефронов. Юкстагломерулярные клетки продуцируют ренин (Goormaghtigh N., 1939), под влиянием которого неактивный гипертензиноген, образующийся в печени, превращается в ангиотензин I, переходящий затем в ангиотензин II. Интенсивность секреции ренина увеличивается при понижении уровня натрия в почечной артерии. Соотношение между активностью юкстагломерулярных клеток и концентрацией ренин - ангиотензина имеет характер отрицательной обратной связи.

Ангиотензин II повышает АД и одновременно влияет на железистые клетки клубочковой зоны коры надпочечников, стимулируя их к продукции и секреции альдостерона. Этот эффект ангиотензина II потенцируется недостаточностью натрия или избытком калия. Наоборот, избыток натрия ослабляет секрецию альдостерона, так как угнетает ренин-ангиотензиновую систему. В свою очередь в результате увеличения образования и секреции альдостерона уменьшается секреция ренина. Следовательно, между секрецией альдостерона клубочковой зоны коры надпочечников и ренин-ангиотензиновой системой устанавливается отрицательная обратная связь, определяющая динамическое равновесие между ними. Но поскольку альдостерон увеличивает фильтрацию первичной мочи в мальпигиевых клубочках и уменьшает экскрецию натрия с дефинитивной мочой вследствие усиления реабсорбции этого элемента в нефронах, этот гормон принимает участие и в регуляции водного обмена. В эксперименте при уменьшении кровоснабжения почки (например, после наложения зажима на почечную артерию или выведения почки под кожу) резко возрастает активность нейросекреторных клеток супраоптического ядра переднего подбугорья и увеличивается секреция антидиуретического гормона (вазопрессина). Следовательно, нужно допустить, что в процессе регуляции водного обмена клубочковая зона коры надпочечников должна вступать во взаимодействие с нейросекреторной функцией подбугорья. Помимо этого, повышение уровня калия в крови, а следовательно, изменение соотношения Nа/К могут обусловливаться действием гиперкалиемического фактора эпифиза, влияние которого на минералокортикоидную функцию коры надпочечников осуществляется не гипотетическим адреногломерулотропином, а косвенным влиянием на ренин-ангиотензиновую систему.

Удаление обоих надпочечников несовместимо с жизнью, но фактическими причинами летальности оказываются выключение минералокортикоидной функции и расстройство минерального обмена. Поскольку же удаление гипофиза не создает угрозы для жизни, напрашивается заключение о независимости минералокортикоидной функции от гипофиза. Однако, хотя после гипофизэктомии секреция альдостерона продолжается, но ее интенсивность снижена, что особенно демонстративно проявляется, когда организм испытывает недостаточность натрия. Роль адренокортикотропного гормона в регуляции минералокортикоидной функции состоит по существу в том, что он повышает реактивность клубочковой зоны коры надпочечников к действию на нее ренин - ангиотензина и сдвига в соотношении Na/K. Вместе с тем адренокортикотропный гормон способен стимулировать конверсию кортикостерона в альдостерон, как это демонстрируют эксперименты в тканевых культурах клеток клубочковой зоны (Haning R. et al., 1970).

Таким образом, несмотря на то, что секреция альдостерона регулируется преимущественно прямым влиянием отношения концентраций Na/K в крови и ренин-ангиотензиновой системой (т. е. наподобие прямой регуляции панкреатических островков степенью гликемии), а околощитовидных желез и С-клеток щитовидной железы - уровнем кальция, клубочковая зона коры надпочечников сохраняет известную зависимость от передней доли гипофиза.

Регуляция мозговой части надпочечников

Мозговая (медуллярная) часть надпочечников, секретирующая катехоламины (норадреналин и адреналин), не испытывает прямой зависимости от аденогипофиза, так как, будучи по своему происхождению модифицированным периферическим симпатическим ганглием, регулируется нервными импульсами, поступающими к ней по путям ее иннервации. Хромаффинные клетки, продуцирующие норадреналин и адреналин, дифференцируются из нейробластов (симпатобластов), которые в начальных стадиях эмбриогенеза выселились из зачатков симпатических ганглиев и мигрировали в интерренальное тело, возникшее из целомического эпителия и дающее начало корковой части надпочечников.

Объединение эпителиальной корковой и нервной медуллярной частей в целостный анатомический комплекс с общим кровоснабжением и иннервацией заставляет предполагать тесное взаимодействие между обеими частями или непосредственное влияние одной из них на другую. Действительно, многочисленные наблюдения и эксперименты демонстрируют, что реакции организма на экстремальные (стрессирующие) раздражения начинаются массивным выбросом адреналина из мозговой части надпочечников в систему циркуляции и одновременным возбуждением глюкокортикоидной функции коры надпочечников. Это совпадение первоначально расценивалось как проявление непосредственного стимулирующего влияния мозговой части надпочечников на корковую. Однако добавление адреналина или адреномиметических веществ к крови, перфузируемой через сосуды изолированного надпочечника, оставалось без эффекта в отношении секреции глюкокортикоидов (Rosenfeld J., 1955). Энуклеация мозговой части надпочечников (демедулляция) в экспериментах одних авторов не препятствовала активации коры надпочечников при стрессирующих воздействиях (Gordon М. L., 1951), а по другим наблюдениям, реакция последней на действие адренокортикотропного гормона изменялась (Ткачева Г. А., 1971). Ясность в данное противоречие вносят, по-видимому, эксперименты на целостном организме. Эти эксперименты показали, что гипофизэктомия делает невозможным наступление активации коры надпочечников в ответ на воздействие адреналина (Pickford М., Vogt М., 1957). Из этого следует, что адреналин действует не прямо на кору надпочечников, а через посредство адренокортикотропного гормона гипофиза.

Более убедительны данные о возможности влияния коры надпочечников на мозговое вещество, так как кортикостероиды участвуют в регуляции обмена катехоламинов и контролируют содержание последних в тканях, а также в гипоталамусе (Шаляпина В. Г., Ракицкая В. В., 1976; Папафилова О. В., 1978). Кортикостероиды усиливают синтез катехоламинов из тирозина и активируют фенилэтаноламин-N-трансферазу, фермент которой осуществляет метилирование норадреналииа и способствует тем самым конверсии норадреналииа в адреналин в мозговой части надпочечников. Гипофизэктомия или блокирование адренокортикотропной функции гипофиза, инактивируя этот фермент, вызывает уменьшение содержания адреналина в мозговой части надпочечников. Но активность фенилэтаноламин-N-трансферазы может быть восстановлена, если гипофизэктомированному животному вводить большие дозы глюкокортикоидов (Wurtman R. J., 1968; Wurtman R. J. et al., 1968).

Таким образом, физиологическое значение объединения корковой и мозговой частей надпочечника и функциональной взаимосвязи кортикостероидов и катехоламинов заключается, по-видимому, в том, что их совместная деятельность обеспечивает сопротивляемость организма к действию всевозможных вредящих агентов, особенно экстремальных (Chester J. J., 1957), и играет основную роль в сохранении жизнеспособности организма. Быстрая отдача адреналина из мозговой части надпочечников в ток крови и повышение симпатико-адреналового тонуса, приводят, по нашим наблюдениям, к усиленному образованию в подбугорье норадреналина (с форсированием его частичной конверсии в адреналин) и к еще большему повышению уровня серотонина. Сдвиг концентраций этих нейроаминов в подбугорье в сторону преобладания серотонина создает условия для увеличения секреции адренокортикотропного гормона передней долей гипофиза (Алешин Б. В., Ус Л. А., 1976; Алешин Б. В., 1979), следствием чего является усиление глюкокортикоидной функции коры надпочечников. Общность кровоснабжения обеих частей надпочечников создает условия для одновременного поступления в кровь адреналина и кортикостероидов и для их совместного действия на организм. При этом кортикостероиды, регулируя метаболизм катехоламинов, поддерживают их уровень в тканях, а также оказывают пермиссивное действие, состоящее в повышении чувствительности эффекторов к адреналину, норадреналину и симпатическим импульсам (Утевский А. М., Барц М. П., 1964; Утевский А. М., Расин М. С., 1972; Ingle D. J., Baker R. L., 1953).

Нейроэндокринные клетки (серия APUD)

Выработка продуктов, оказывающих активирующее или угнетающее действие на функцию других органов или систем, т. с. вполне соответствующих понятию гормона, происходит в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Среди этих кишечных (энтериновых) гормонов наиболее важен секретин и панкреозимин (холецистокинин), возбуждающие секрецию ацинарной (экзокринной) части поджелудочной железы, а холецистокинин, кроме того, вызывает сокращения желчного пузыря. К той же группе соединений относят гастрин, стимулирующий деятельность фундальных желез желудка, а также вилликинин, который активирует сокращение ворсинок тонкой кишки. В химическом отношении кишечные гормоны оказываются олигопептидами (Уголев А. М., 1978). Они продуцируются энтериноцитами (одиночными железистыми клетками), которые часто называют аргирофильными, энтерохромаффинными, или клетками Кульчицкого. Они залегают в слизистой оболочке верхних отделов желудочно-кишечного тракта между базальными концами клеток эпителиального пласта. Цитоплазма энтериноцитов содержит многочисленные гранулы, восстанавливающие окислы серебра, осмия или хрома, что указывает на наличие в них моноаминов. Теми же свойствами обладают клетки панкреатических островков (α- и β-клетки, продуцирующие соответственно глюкагон и инсулин, а также D-клетки, вырабатывающие соматостатин) и C-клетки (парафолликулярные клетки щитовидной железы, продуцирующие олигопептидный кальцитонин). К перечисленным гормонообразующим клеткам весьма близки хромаффинные клетки медуллярной части надпочечников и параганглиев. Последние хотя и не секретируют олигопептиды, но так же, как названные выше клетки, содержат многочисленные белковые гранулы.

Выработка олигопептидных продуктов и наличие моноаминов, аккумулирующихся на белковых гранулах, позволяет объединить все эти клетки в общую группу, обозначаемую как серия APUD. Данное условное название составлено из начальных букв характерных особенностей всех железистых клеток, входящих в указанную серию - Amine and amine Precursor Uptake and Decarboxylation (Pearse A. D., 1963; Pearse A. G. E., Takor-Takor Т., 1976). Соответствующим русским обозначением этой серии могло бы быть ПОДАП-серия (поглощение и декарбоксилирование аминов и их предшественников).

Для всех железистых клеток названной серии характерны содержание флюорогенных аминов (катехоламинов или серотонина), способность к поглощению этих аминов или их предшественников [диоксифенилаланина (ДОФА) и 5-гидрокситриптофана], а также присутствие ферментов, осуществляющих декарбоксилирование поглощаемых предшественников.

Содержание нейроаминов в перечисленных гормонообразующих клетках указывает на их нервное происхождение. Они возникают в эмбриогенезе из нейробластов, которые выходят из ганглиозных пластинок, обособляющихся по краям нервной трубки зародыша. Выселившиеся нейробласты мигрируют либо в эпителиальный зачаток интерреналового тела, давая начало будущей медуллярной части надпочечников, либо в слизистую оболочку развивающейся кишечной трубки. Поджелудочная железа в эмбриогенезе закладывается как вырост эпителия двенадцатиперстной кишки, вместе с которым в развивающийся зачаток проникают энтериноциты. Они оказываются источником развития панкреатических островков.

У млекопитающих такие же нейробласты, вселившиеся в область пятой пары жаберных карманов в формирующиеся ультимобронхиальные тельца, инкорпорируются в зачаток щитовидной железы и становятся C-клетками.

Клетки серии APUD способны продуцировать пептидные гормоны при сохранении своего первичного свойства вырабатывать медиаторные нейроамины - катехоламины и серотонины. По мнению А. С. Пирса (1968), белковые гранулы, которые содержатся в цитоплазме таких клеток и которые являются первоначально лишь носительницами синтезируемых нейроаминов (как это имеет место в хромаффинных клетках надпочечников и параганглиев), в других клетках того же происхождения в ходе дальнейшей эволюции приобретают свойства олигопептидных гормонов (Pearse A. J. Е., Polak J. М., 1971).

Нервное происхождение клеток серии APUD позволяет рассматривать их как нейроэндокринные. Нетрудно видеть, что их происхождению и свойствам вполне соответствуют пептидоадренергические нейросекреторные клетки медиобазального подбугорья, которые секретируют аденогипофизотропные гормоны. Эта идентичность дополняется тем, что выработка аденогипофизотропных гормонов обнаруживается, помимо подбугорья, в других частях центральной нервной системы и даже в желудочно-кишечном тракте. В то же время радиоиммунологическими методами установлено наличие гастрина, вазоактивного интестинального полипептида и холецистокининоподобных пептидов в головном мозге (Dockray G. J., 1976). Субстанция Р (малый олигопептнд), вызывающая расширение кровеносных сосудов и понижение АД, была впервые открыта в экстрактах кишечника. В дальнейшем оказалось, что она содержится не только в энтериноцитах кишечника, но и в нейронах головного мозга (Pearse A. G., Polak .Т. М., 1975). Это соединение способно активировать адренокортикотропную функцию гипофиза, следовательно, дублирует эффект кортиколиберина подбугорья, т. е. оказывается своего рода "тканевым кортиколиберином".

Отмеченные наблюдения демонстрируют общность адреногипофизотропных гормонов подбугорья и кишечных (энтериновых) олигопептидов и подтверждают соображение, что эти продукты по их первоначальному физиологическому значению следует рассматривать как пептидные медиаторы, которые осуществляют межнейрональную передачу импульсов в нервной системе и лишь вторично в ходе последующей эволюции становятся гуморальными переносчиками контролирующих влияний подбугорья на аденогипофиз.

Как видно из изложенного, нейроны, продуцирующие олигопептидные нейрогормоны, рассеяны по разным отделам центральной и периферической нервной системы. Приобретение этими олигопептидами значения регуляторов аденогипофизарного гормонопоэза связано с тем, что на их выработке специализируются лишь некоторые адренергические нейроны, которые обнаруживают такие же dense-core granules (гранулы с плотной белковой сердцевиной), аккумулирующие моноамины, как и у клеток серии APUD.

Гомори-положительные (пептидо-холинергические) нейросекреторные клетки переднего подбугорья тоже характеризуются белковыми гранулами, которые несут олигопептидные (нонапептидиые) гормоны (вазопрессин или окситоцин).

Следовательно, эти клетки тоже можно рассматривать как нейроэндокринные, хотя вместо моноамннов они содержат ацетил-холин.

Продолжение: Физиологическое значение разделения периферических эндокринных желез на зависимые и независимые от передней доли гипофиза

К оглавлению

Литература [показать]