Допущено
Всероссийским учебно - методическим центром
по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию
Министерства здравоохранения Российской Федерации
в качестве учебника для студентов медицинских институтов

20.1. Изменение количества лейкоцитов как сопутствующие реакции

20.1.1. Лейкоцитоз

Лейкоцитоз - увеличение количества зрелых клеток от 8 до 40 х 10⁹ в литре крови. От него следует отличать лейкемоидную реакцию (увеличение количества зрелых клеток более 40 х 10⁹ с появлением незрелых лейкоцитов, лимфоцитов, моноцитов).

Этиология - чаще всего инфекционная. Патогенез: бактерии и/или их токсины увеличивают продукцию фагоцитами лейкопоэтинов, которые стимулируют деление полустволовых унипотентных клеток и созревание промежуточных форм (гранулярного и моноцитарного рядов).

Виды лейкоцитозов: а) нейтрофильный, симптом гнойного воспаления. Основная функция - фагоцитоз; б) эозинофильный, симптом аллергических реакций. Основная функция - инактивация биологически активных веществ (гистамина,например); в) базофпльный, симптом системных заболеваниях крови, например, при эритремии. Основная функция - депо биологически активных веществ; г) лимфоцитоз, симптом системных заболеваний крови, например, лимфолейкоз. Основная функция - участие в иммунных реакциях; д) моноцитоз, симптом острых вирусных заболеваний. Основная функция - фагоцитоз.

20.1.2. Лейкопении

Лейкопении - уменьшение количества зрелых клеток менее 4 х 10⁹ в литре крови. Диагностическая ценность лейкопении низка, т.к. она отражает лишь тяжесть процесса.

Этиопатогенез: токсическое действие цитоcтатиков (ксенобиотики, ионизирующие излучение) приводит к угнетению деления стволовых и полустволовых клеток костного мозга. Поэтому токсический агранулоцитоз часто сочетается с анемией и тромбоцитопенией. Иммунный агранулоцитоз возникает в результате образования аутоантител к лейкоцитам при длительном лечении некоторыми медикаментами (амидопирин, сульфаниламиды).

Важным дифференциально - диагностическим признаком является то, что при иммунном агранулоцитозе отмечается избирательное уменьшение количества лейко- и лимфоцитов, а при токсическом регистрируется угнетение всех ростков крови.

20.2. Изменение количества лейкоцитов как заболевание

Гемобластоз - опухолевое заболевание кроветворной ткани с обязательным поражением костного мозга.

Классификация (наиболее часто встречающиеся формы):

A. Лейкозы (диффузное поражение костного мозга):	Характерные особенности картины крови:
Острые
1) миелобластный	лейкемическое зияние
2) лимфобластный	бласты - промежуточных форм нет - зрелые)
3) монобластный
Хронические
1) миелоцитарный	Ph-хромосома в клетках миелоидного ростка костного мозга, абсолютный лейкоцитоз
2) лимфоцитарный	тени Боткина-Гумпрехта, абсолютный лимфоцитоз
3) моноцитарный	абсолютный моноцитоз
4)эритремия	панцитоз
B. Гематосаркомы (местный опухолевый рост, например, в лимфоузлах, с последующим вовлечением костного мозга и развитием лейкоза). Лимфогранулематоз (клетки Березовского-Штернберга в пунктате из лимфоузлов).

20.2.1. Этиология гемобластозов

Это генетические или хромосомные мутации (Ph - хромосома), которые приводят к появлению активного онкогена в ДНК какой-либо одной из клеток - родоначальниц ростков костного мозга и к появлению целого опухолевого клона (потомства одной этой клетки). Они далее в своем росте уже не нуждаются в факторе, который вызвал мутацию.

Условием развития гемобластозов, как и всех опухолей, является наличие иммунодефицита (первичного, наследственного или вторичного). Каждая опухолевая клетка имеет продукт деятельности онкогена - онкобелок, "индикатор" опухолевой клетки. Связываясь с ним, ее то и уничтожает разновидность лимфоцитов-убийц - естественные киллеры. При нарушении клеточного иммунитета эта противоопухолевая защита ломается. В старческом возрасте или при лечении цитостатиками возникают вторичные иммунодефицптные состояния, что, вероятно, служит причиной более высокой частоты опухолей у этих лиц.

20.2.2. Патогенез гемобластозов

Первичные процессы, 4 основные закономерности:

1. Поражение системы кроветворения (костный мозг и кроветворные органы) и метастазирование по системе кроветворения с самого начала, так как источником опухоли являются ближайшие потомки полустволовой или унипотентной клеток, которые в норме обязаны образовывать кроветворные колонии (кроветворные органы). Еще раз можно повторить - в основе патогенеза лейкозов лежит не извращение деятельности всей системы кроветворения, а появления сначала одной, а из нее множества опухолевых клеток - клона лейкозных клеток.
2. Угнетение нормального кроветворения и, прежде всего, того ростка, который послужил источником опухолевого клона, так как опухолевые клетки имеют более быстрый рост. Например, при хроническом лимфолейкозе прежде всего угнетается образование лимфоцитов, так как избыток опухолевых (полустволовых или унипотентных) клеток-предшественников тормозит дифференцирование нормальных полустволовых или унипотентных клеток своего и других ростков.
3. Дифференцированные клетки, составляющие опухоль в начале (гранулоциты при хроническом миелолейкозе, лимфоциты при лимфогранулематозе), сменяются бластными. Происходит так называемый бластный криз. Общие свойства бластных клеток при лейкозах характерны для опухолевых клеток вообще и проявляются в утрате специфичности (возврат к набору ферментов "материнской" клетки). Клетки различных ростков, например, миелоидного, становятся морфологически и цитохимически неотличимы.
4. По мере развития гемобластоза опухолевые клетки приобретают способность расти вне органов кроветворения: независимые клоны появляются часто во внутренних органах (лимфоузлах, селезенке, печени, мозговых оболочках, коже, яичках, легких, почках). Эти колонии называются лейкемическими инфильтратами.

Вторичные процессы (симптомы и патогенез).

1. Септические поражения - результат снижения количества лейкоцитов и лимфоцитов, ведущего к ослаблению неспецифической противомикробной активности и иммунодефицитного состояния.
2. Кровоточивость - связана с уменьшением количества тромбоцитов, а также с повреждением сосудов лейкемическими инфильтратами.
3. Анемия - результат уменьшения количества эритроцитов.
4. Увеличение внутренних органов и нарушение их функций (лейкемические инфильтраты) - следствие появления новых очагов кроветворения в коже, костях черепа и т.д.
5. Изменение картины костно-мозгового пунктата с разрастанием соответствующего клона опухолевых клеток.

Диагностика складывается из оценки первичных процессов в системе кроветворения (периферическая кровь и пунктаты костного мозга, получаемые путем стернальной пункции, трепанобиопсии, пунктаты внутренних органов и лимфоузлов), а также учета вторичных процессов.

Так как решающий диагноз гемобластозов - гематологический (изменения в периферической крови, пунктатах костного мозга или внутренних органов), необходимо знать общие отличия в пунктате костного мозга (миелограмма).

При остром лейкозе это:

1. патологическая пролиферация и прекращение нормального созревания лейкозных (бластных) клеток;
2. замещение бластами нормальной кроветворной ткани, иногда бластные клетки составляют до 60-80% клеток какого-либо ростка. При этом отмечается угнетение эритроидного и тромбоцитарного ростков.

Для хронического лейкоза характерны:

1. меньшая степень перерождения стволовых клеток с сохранением способности к созреванию;
2. угнетение нормального кроветворения не развивается многие годы.

Картина крови при острых лейкозах (гемограмма). В периферической крови возможны следующие виды изменений;

1. Количество лейкоцитов:
   1. лейкемия (количество лейкоцитов до 10-30 х 10¹¹ на литр крови с появлением большого числа патологических клеток). Ее вариант - алейкемия - увеличение количества лейкоцитов без появления патологических клеток;
   2. лейкопения (уменьшение количества лейкоцитов до Катастрофических цифр 2-3 х 10⁸ на литр крови.Норма - 6-8 х 10⁹)
2. Лейкемическое зияние - клоны опухолевых (бластных клеток) утрачивают ферментную специфичность и способность к созреванию, однако в кровь из костного мозга выходят. Но так как они потеряли способность к созреванию, то промежуточных форм, образующихся из них, в крови мало или вовсе нет. С другой стороны, в крови еще сохраняются зрелые формы клеток (лейкоциты, моноциты, лимфоциты). Классический бласт - ядро нежнохроматинной тонкосетчатой структуры с равномерной окраской и калибром нитей хроматина.
3. Анемия, тромбоцитопения отмечаются с самого начала болезни.

20.3. Отдельные нозологические формы гемобластозов

20.3.1. Острый миелобластный лейкоз - опухоль, возникающая из унипотентной клетки - предшественницы миелопоэза. В гемограмме регистрируется до 90-95% миелобластов (средних размеров, форма правильная, ядерно-цитоплазматическое отношение невысокое, ядро нежной структуры с несколькими нуклеолами, цитоплазма базофильная, зернистая).

20.3.2. Острый лимфобластный лейкоз - опухоль, возникающая из унипотентной клетки-предшественницы лимфопоэза. В 25% из Т-лимфоцитов, чаще ни Т-, ни В-формы. Наиболее часто возникает у детей.

В гемограмме наибольшую часть составляют лимфобласты (средних размеров, правильной формы, ядерно-цитоплазматическое отношение высокое, ядро без вырезки, цитоплазма без зернистости).

Большое значение при распознавании острого лейкоза имеют следующие симптомы со стороны полости рта:

1. кровоточивость десен и их набухание на язычной поверхности, в отличие от гингивита отек достигает до 2/3 коронковой поверхности зуба;
2. некроз - на межзубных сосочках бурный, с изъявлением, вокруг язв нет воспаления, слизистая синюшного цвета. При подозрении на острый лейкоз следует помнить, что хирургическое вмешательство может привести к вспышке скрытого острого лейкоза.

20.3.3. Хронических лейкозах

Гемограмма

1. Количество лейкоцитов. В отличие от острого лейкоза характерен лейкемический вариант, причем количество клеток белой крови повышается за счет абсолютного лейко- лимфо- и моно- цитоза.
2. Лейкемического зияния нет, так как наряду с бластами (составляющими единицы процентов) и зрелыми клетками имеются промежуточные незрелые формы (про-, миело- и метамиелоциты при хроническом миелолейкозе). Но проявляются очень характерные изменения в зрелых формах (Ph-хромосома при миелолейкозе, тени Боткина-Гумпрехта при лимфолейкозе).
3. Анемия, тромбоцитопения обнаруживаются лишь на последних стадиях развития процесса, а не в начальных, как при остром лейкозе.

Миелограмма - в пунктате костного мозга регистрируется повышенное число клеток: миелоцитов, лимфоцитов или моноцитов в зависимости от вида хронического лейкоза.

Клинические симптомы - увеличение лимфоузлов на шее, подмышечных впадинах, затем средостении, паховой области.

20.3.3.1. Хронический миелолейкоз - опухоль, возникающая из унипотентной клетки-предшественницы нейтрофилов.

Гемограмма - абсолютный лейкоцитоз с резким ядерным сдвигом влево. Миелограмма - повышенное количество миелоцитов. Почти во всех делящихся клетках этого роста обнаруживается филадельфийская хромосома (Ph). Она образуется путем транслокации (переноса) части 22 хромосомы на 9-ю, в результате возникает укорочение плеча 22 хромосомы. Вначале лишь небольшая часть полустволовых или унипотентных клеток оказывается с данной хромосомной мутацией. Перенесенный и активировавшийся онкоген приводит к ускорению деления клеток этого клона, постепенно они захватывают весь костный мозг (тотальная генерация).

20 3.3.2. Хронический лимфолейкоз - опухоль, возникающая из унипотентной клетки, чаще всего предшественницы В-лимфоцитов. Однако, во многих случаях из Т-лимфоцитов.

Гемограмма - абсолютный лимфоцитоз, единичные лимфобласты. Имеются лимфоциты с полуразрушенными ядрами - тени Боткина-Гумпрехта. В цельной крови их нет, они образуются при окрашивании мазка. Глыбчатые, лишь чуть разрушенные ядра лимфоцитов с остатками нуклеол. Редко, но обнаруживаются при тяжелых инфекциях, острых лейкозах. Миелограмма - преобладают лимфоциты.

Со стороны полости рта при хроническом лимфолейкозе мало симптомов. Десны кровоточат при малейшем прикосновении, однако картины воспаления нет. Эта комбинация может указывать на лейкоз.

20.3.4. Гематосаркомы - опухоли кроветворной системы, возникающие вначале вне костного мозга с вовлечением его в дальнейшем и развитием лейкоза (лейкемизация).

В качестве примера можно назвать лимфогранулематоз, при котором первично возникают опухолевые изменения в лимфоузлах н внутренних органах. Гематограмма непостоянна. Миелограмма малохарактерна.

Решающее значение в диагностике принадлежит пунктату лимфоузлов с обязательным выявлением клеток Березовского - Штернберга. Для них характерны большие размеры, многодольчатое, закрученное ядро с крупными долями (базохромафин представлен интенсивно окрашенными скоплениями, отделенными друг от друга более светлыми участками).

20.3.5. Принципы лечения гемобластозов

Принципы лечения такие же, как и для других опухолевых процессов:

1. Использование цитостатиков и облучение лейкемических инфильтратов.
2. Устранение иммунодефицита путем иммуностимуляции:
   • а) живыми аллогенными (от другого больного) лейкозными клетками. Метод предложен в России. Лечебный эффект предположительно объясняется тем, что бласты других больных отличаются от собственных бластов больного по HLА антигенам. Считается, что стимулируется клеточный иммунитета больного не только против сильных чужих антигенов HLA, но и против лейкозных антигенов (онкобелков), общих для бластов хозяина и донора. С этой целью вводят криоконсервированные лейкозные клетки через 6 месяцев после ремиссии для предотвращения рецидива. Показано, что через указанный срок после лечения цитостатиками иммунная система восстанавливает способность отвечать адекватной реакцией на антигенную стимуляцию;
   • б) введением других иммуностимуляторов, например, гормонов тимуса.

Источник: Иванов В.В. Патологическая физиология с основами клеточной и молекулярной патологии. Учебник для ВУЗов. Красноярск, 1994. - 315 с. ОГЛАВЛЕНИЕ

Часть 1. Общая нозология и типические патологические процессы Патофизиология. Предмет и задачи. Основные категории Учение о причинах, условиях и механизмах развития болезни Патогенное действие лучистой энергии. Ультрафиолетовое и лазерное излучение, ионизирующая радиация Патогенное действие термического фактора Патология наследственности Патология иммунитета Аллергия Воспаление Лихорадка и тепловой гомеостаз Типические патологические процессы. Нарушение микроциркуляции Патология азотистого обмена Патофизиология углеводного обмена Патология обмена липидов Нарушения водно-электролитного гомеостаза внутренней среды организма Нарушения кислотно-щелочного гомеостаза Патофизиология гипоксии Патофизиология тканевого роста. Опухолевый процесс

Часть 2. Патофизиология органов и систем Патология качественного и количественного состава эритроцитов Патология гомеостаза в системе реакций свертывания крови Патология белой крови Шок Патология общего кровообращения Клеточные основы патофизиологии желудочно-кишечного тракта Патология печени Нарушения эндокринной системы Патология щитовидной и паращитовидной желез. Гомеостаз кальция Патология почки Патология нервной системы Гомеостаз и его роль в патологии