Патология иммунитета

Допущено
Всероссийским учебно - методическим центром
по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию
Министерства здравоохранения Российской Федерации
в качестве учебника для студентов медицинских институтов

6.1. Иммунологическая реактивность как механизм гомеостаза

Иммунитет определяется как "способ защиты организма от живых тел или веществ, несущих на себе генетически чужеродную информацию" (Р.В.Петров). Или как "распознавание своего и чужого" (Вернет).

Иммунологическая реактивность весьма важное свойство многоклеточного организма, позволяющее ему узнавать "чужое" и бороться с ним. Это один из самых действенных и, в тоже время, самых лабильных механизмов гомеостаза.

Иммунобиологические механизмы весьма пластичны. Этими процессами обеспечиваются:

известная стерильность внутренней среды (например, инфекция не распространяется за пределы слизистых);
генетическое постоянство клеток.

Исходя из этого, основной смысл иммунного надзора сводится к защите постоянства внутренней среды от факторов двух основных групп:

Микроорганизмов и экзогенных веществ, несущих признаки генетически чужеродной информации.
Соматических мутаций в собственном организме.

И в том, и в другом случаях иммунная защита базируется на общих механизмах. Вместе с тем, защита от внешних факторов (чужеродный белок) осуществляется преимущественно в результате классических тканевых или гуморальных реакций, эффекторное звено которых включает сенсибилизированные лимфоциты или антитела. В защите от соматических мутаций, очевидно, главную роль играют нормальные лимфоциты (естественные Т-лимфоциты-киллеры).

В настоящее время хорошо известно, что мутационный процесс порождает миллионы аномальных клеток в организме. Почему же они не дают потомства, каковы механизмы их удаления? Поломка этих механизмов приводит к развитию патологического состояния, в частности, к развитию опухолей.

Контроль генетического гомеостаза внутренней среды строится на законе о том, что для иммунного распознавания "чужого" достаточно минимального генетического отличия по одному двум генам (система лейкоцитарных антигенов HLA).

6.2. Три основных действующих лица иммунитета: Т- и В-лимфоциты и макрофаги

Иммунная система представлена Т- и В-лпмфоцитами. В крови 30-40 млрд. лимфоцитов, из них 60% - Т-лимфоциты, 30% - В-лимфоциты, 10% - нулевые клетки, ни Т-, ни В-лимфоциты.

Из стволовой материнской клетки костного мозга в кровяное русло выходят недифференцированные стволовые элементы, которые мигрируя через различные лимфоидные органы, становятся иммунокомпетентными. Так, клетки, приходящие в тимус, размножаются и дифференцируются в лимфоциты тимусного происхождения (Т-лимфоциты).

6.2.1. Виды Т-лимфоцитов

В организме присутствуют следующие субпопуляции Т-лимфоцитов: Т-хелперы, Т-киллеры, Т-супрессоры, Т-амплифайеры. Их функции: распознать "чужое" (Т-хелперы, Т-амплифайеры) и уничтожить (Т-киллеры). Т-лимфоциты, или антиген-реактивные клетки, составляют большую часть лимфоцитов крови, вездесущие клетки. Они могут мигрировать из лимфоузлов, пейеровых бляшек, селезенки в лимфу, оттуда в кровь через лимфатический проток. Это очень важно, т.к. именно рециркулирующие клетки имеют возможность контактировать с мишенями (микробы, чужеродные ткани, генетически измененные собственные клетки) почти в любых участках организма.

6.2.2. Клетки, дифференцирующиеся под влиянием лимфоидного органа - сумки Фабрициуса

Другая часть недифференцированных стволовых клеток созревают (обучаются) под влиянием лимфоидного органа - сумки Фабрициуса у птиц и неизвестного органа у млекопитающих (вероятно, это пейеровы бляшки). Они находятся в костном мозге, откуда переселяются в селезенку. Их функция - образование плазматических клеток, вырабатывающих антитела и, таким образом, уничтожение "чужого". Если у цыплят удалить сумку Фабрициуса хирургическим путем (она локализована около клоаки птиц), то какие бы антигены не вводили, антитела не образуются, т.е. нет гуморального иммунитета. Но при этом сохраняется клеточный иммунитет, т.е. функционирующие Т-лимфоциты интактны.

На разные антигены синтезируются разные антитела. В этом смысле иммунная система может сравниться с головным мозгом: головной мозг - отвечает мыслью на бесконечное множество жизненных вопросов, иммунная система - антителами или Т-лимфоцитами на бесчисленное множество антигенов.

6.3. Реализация иммунологической стимуляции

В основе иммунологической реактивности лежит взаимодействие по крайней мере 3-х клеточных систем:

Макрофагов (обработка антигена, его своеобразная концентрация до суперантигена).
Т-лимфоцитов (распознавание антигена Т-хелперами, уничтожение Т-киллерами, регуляция иммунного ответа Т-супрессорами).
В-лимфоциты (трансформация в плазматические клетки, образование антител)

6.4. Механизм взаимодействии при гуморальном иммунитете

На клетках ретикуло-эндотелиальной системы: фиксированные элементы РЭС (клетки Купфера), тканевые макрофаги (плевральные, перитонеальные, альвеолярные), макрофаги селезенки, осуществляются следующие процессы: а) концентрация антигена до суперантигена; б) кооперация Т-хелперов и В-лимфоцитов, пришедших из костного мозга. При этом происходит трансформация В-лимфоцитов в плазматическую клетку, которая и вырабатывает антитела (Рис. 11).

Предполагается наличие другой популяции Т-лимфоцитов (Т-супрессоров), которые угнетают способность В-лимфоцптов в бласттрансформации и выработке антител. Важным для медицины является то, что глюкокортикостероид-чувствительными являются Т-лимфоциты. В-лимфоциты не чувствительны к этим гормонам. Длительная стероидная терапия приводит к снижению количества Т-супрессоров, следовательно, теряется контроль за выработкой антител В-лимфоцитами, усиливаются аутоиммунные процессы.

Иначе обстоит дело с кооперационными процессами, протекающими в тканях, в реакциях клеточного иммунитета. Здесь кооперируются, взаимодействуют только Т-лимфоцпты. Антиген распознается Т-амплифайерами (вид Т-хелперов) и по образцу Т-хелперов информация передается на Т-киллеры, вызывающие цитотоксическое действие. Лимфокины - оружие Т-киллеров, вводимое в чужеродную клетку.

6.5. Механизмы взаимодействии при клеточном иммунитете

Поскольку в тканях почти не содержатся В-лимфоцпты, в реакциях клеточного иммунитета взаимодействие происходит не между В- и Т-лимфоцитами, а между самими Т-лимфоцитами: Т-амплифайерами и Т-киллерами (цитотоксические лимфоциты). Эти лимфоциты, живущие годы и циркулируют в крови. Они называются сенсибилизированными лимфоцитами и являются причиной гибели пересаженных тканей. Т-супрессоры угнетают образование Т-киллеров. Т-киллеры могут многократно вступать в реакции с различными клетками.

Вывод: таким образом, в гуморальном и клеточном иммунитетах общим звеном является наличие Т-лимфоцитов, которые поставляют антигенную информацию. Если их в организме нет, то развивается иммунологическая толерантность (нечувствительность к "чужому"). Такое состояние наблюдается в эмбриональном периоде жизни и после облучения, введения иммунодепрессантов.

6.6. Миграция Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов при иммунизации

Рециркуляция Т- и В- лимфоцитов через кровь и лимфу между лимфоузлами, селезенкой, пейеровыми бляшками и другими скоплениями лимфоидной ткани может иметь очень важное значение для запуска иммунной реакции и осуществления лимфоцитами функции иммунного надзора, давая возможность антигенам, локализованным в тимусе или другом участке тела, отбирать антигенчувствительные Т-лимфоциты из рециркулирующего пула (Рис. 12).

6.7. Роль отбора антигенов Т-лимфоцитов из циркуляторного русла

Таким образом, благодаря рециркуляции в организме, лимфоциты способны вступать в контакт с антигеном еще до проникновения его в лимфоидные органы. После контакта в кровяном русле с антигеном часть лимфоидных клеток оседает в лимфоидных тканях, где они пролиферируют и дифференцируются, давая рост новым популяциям малых лимфоцитов, так называемым плазматическим клеткам, которые и реализуют иммунный ответ.

Благодаря способности иммунокомпетентных клеток к миграции, информация об антигене распространяется из региональных лимфоузлов в отдаленные лимфоидные органы, связанные с крово- и лимфотоком. Наличие столь хорошо выраженной системы коммуникаций делает возможным кооперативное взаимодействие лимфоидных органов и дает основание рассматривать всю совокупность лимфатических органов как единую функциональную систему.

Показано, что Т-лимфоциты после антигенной стимуляции концентрируются в лимфоидных органах. В эти органы несколько позже мигрирует большое количество В-лимфоцитов, где между ними, очевидно, и происходит взаимодействие и распознавание антигена, приводящее к дифференцировке В-лимфоцитов в антителопродуценты (плазматические клетки).

6.8. Иммунодефициты

Поражения иммунной системы и нарушения иммунной реактивности (иммунодефициты, ИДС) приводят к тяжелым последствиям. При этом "выбивается", выходит из строя иммунитет - система защиты, а дальше - "кому что достанется". Синдромы:

Инфекционный (упорное, плохо поддающееся терапии воспаление).
Аллергический (бронхиальная астма, дерматит).
Аутоиммунный (коллагенозы, миастения).
Иммунно-пролиферативный (злокачественные опухоли лимфоидной ткани, например, гематосаркомы).

Таким образом, при неправильной работе иммунной системы возникает множество заболеваний. Больные попадают к различным специалистам, зачастую даже и не думающим об иммунной системе, о возможных ее нарушениях. В настоящее время выделена самостоятельная нозологическая единица - болезнь ИДС.

6.8.1. Первичные нммунодефициты

Первичные иммунодефициты - первичная, генетически обусловленная иммунная недостаточность, врожденные ИДС, поражение отдельных звеньев. Первичные ИДС представляют собой спектр из 6 возможных вариантов.

Дефекты иммунной системы характеризуются в общей форме как синдром гппо- и агамма-глобулинеми (снижение количества антител - гамма-глобулинов, образуемых В-лимфоцитами), так и гипоплазии тимуса (снижения количества Т-лимфоцитов).

Для разбора классификации ИДС необходимо рассмотреть две стадии развития Т-лимфоцитов.

В развитии T-лимфоцитов, способных после стимуляции антигеном к размножению и превращению в Т-киллеры - (сенсибилизированные Т-лимфоциты) - эффекторов реакции гиперчувствительности замедленного типа, существуют две четких стадии: тимоциты (незрелые клетки) и Т-лимфоциты (зрелые).

Тимоциты (Т-лимфоциты на стадии развития в тимусе) уже обладают функцией взаимодействия с В-лимфоцитами, но еще не имеют своего основного качества - способности взаимодействия с антигеном и не могут превращаться в сенсибилизированный лимфоцит - Т-киллер. Для этого они должны переселиться в тимус-зависимые узлы, селезенку.

6.8.1.1. Классификация первичных ИДС

В случае генетического блока на стадии тимоцита (II) полностью выключается Т-система (аплазия тимуса, онкогенноопасная ситуация, ранняя смерть). При блоке на стадии зрелого Т-лимфоцита (VI) сохраняется работа В-системы (гуморальный иммунитет), но будет отсутствовать реакция гпперчувствительности замедленного типа (онкогенно- и аутоиммуноопасная ситуация). При полной аплазии костного мозга (I) - ранняя смерть, нет ни клеточного, ни гуморального иммунитета.

На схеме развитие линии В-лимфоцитов представлено последовательностью: стволовая клетка - В-лимфоциты М, G и А. Ясно, что антитела разных классов продуцируются разными видами клеток в этом ряду, что соответствует клонально-селекционной теории Вернета. В настоящее время предполагается, что программа биосинтеза белка В-лимфоцитом может переключаться, но клетка по-прежнему продуцирует только один класс антител.

При блоке III возникает агаммаглобулинемия, при блоке IV - гипогаммаглобулинемия, связанная со снижением образования антител классов G и А (например, в слизистой десневых карманов). При блоке V возникает избирательная недостаточность) - такой ИДС встречается с частотой 1:500 - иммуноглобулина А, в результате повышается частота инфицирования слизистых.

Возможны н различные комбинации генетических блоков. Но во всех случаях ИДС наиболее опасным является развитие опухолей, массивных инвазий инфекции, т.к. будут нарушены механизмы гомеостаза, направленные на удаление эндогенной и экзогенной генетически чужеродной информации.

6.8.1.2. Способы лечения первичных иммунодефицитов

Единственный способ лечения - пересадка соответствующих иммунокомпетентных клеток. Цель - замена дефектной части иммунной системы нормальной.

Поскольку основной источник В-лимфоцитов - костный мозг, его пересадка означает фактически трансплантацию В-клеток.
Пересадка одновременно тимуса и грудины от мертворожденного ребенка - эффективный способ лечения синдрома Луи-Бар (VI + V): высокая инфицированность слизистых, в том число полости рта, онкогенно опасная ситуация.

6.8.2. Вторичные иммунодефициты

Развиваются при приобретенных дефектах иммунной системы в результате снижения количества Т- и В-лимфоцитов или нарушения нормального соотношения T-супрессоры : Т-хелперы, равного 1:2. При ИДС оно бывает равно 25:1.

6.8.2.1. Этиология

Виды повреждающего воздействия:

Физическое - действие ионизирующей радиации.
Химическое - действие алкилирующих соединений (лекарства иммунодепрессанты, стероиды, антибиотики, промышленные яды - винилхлорид, акрилонитрил).
Биологическое - вирусы (грипп, ВИЧ или HTLV-III), грибки, протозойная инфекция, микобактерии вызывают ИДС клеточного иммунитета. Кокковая же флора, Грам(+) бактерии - ИДС гуморального иммунитета (синусит, пневмония, менингит, септические поражения кожи, суставов, холангит, дифтерия и т.д.).
Подробнее о вирусе иммунодефицита человека (ВИЧ, HTLV-III). Этот вирус является сапрофитным для зеленых обезьян Африки. Для человека он патогенен и избирательно поражает Т-лимфоциты-хелперы. Передается гематогенным и половым путями. Инкубационный период в пределах 10 лет.
Вызывая ИДС, вирус обрекает зараженного им человека на болезнь, лишая его защиты перед любым безобидным в норме возбудителями. Клинически болезнь проявляется в виде синдрома иммунодефицита (СПИД), ведущего к летальному исходу в 40%. Синдром протекает в нескольких формах:
1. легочной (пневмония, вызванная сапрофитной пневмоцистой Каринни);
2. кишечной (диарея);
3. кожной (саркома Калоши);
4. церебральной.
Диагностика только иммунологическая. Лечение направлено на подавление размножения ВИЧ в организме.
Таким образом, социальная опасность наркомании и беспорядочных половых связей (промискуитета) оказалась большей, чем думали ранее, т.к. она создает условия распространения вируса за пределы данного круга людей.
Еще одной из возможных причин приобретенных ИДС могут быть обширные хирургические резекции кишечника, спленэктомия. При старении развивается нарастание частоты ИДС. Иммунологмческм это подтверждается значительным ростом аутоиммунных заболеваний, опухолей у старых людей.

6.8.3. Диагностика ИДС

Диагностика ИДС осуществляется с помощью иммунограммы, отражающей изменения количества, соотношения и функциональной активности Т-лимфоцитов, антител у больного.

6.8.4. Лечение

Восстановление способности к нормальному иммунному реагированию осуществляется введением стимуляторов Т- или В-систем иммунитета (гормоны тимуса, миелопид, продигиозан, нуклеинат натрия, левамизол и т.д.). Наряду с этим, должен быть устранен этиологический фактор ИДС.