Допущено
Всероссийским учебно - методическим центром
по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию
Министерства здравоохранения Российской Федерации
в качестве учебника для студентов медицинских институтов

13.1. Функциональная роль липидов

Для оптимального роста и нормального функционирования организму млекопитающего необходимо небольшое количество жирорастворимых витаминов (А, Д, Е, К) и полиненасыщенных жирных кислот для биосинтеза простагландинов. Эти потребности организма делают липиды незаменимыми компонентами пищи. Кроме того, липиды (НЭЖК) представляют собой наиболее концентрированный источник энергии, давая в два раза больше калорий, чем углеводы. Далее, липиды играют структурную роль, являясь компонентом биомембран.

13.2. Транспорт липидов

В связи с тем, что большинство липидов нерастворимы в воде, транспорт этих веществ в лимфе и плазме крови осуществляется в ассоциации с белками, т.е. в виде липопротеидов (ЛП).

Классы липопротеидов крови различаются по удельному весу. Самые легкие - хиломикроны (уд. вес - 1,006; белая кровь - хиломикронемия). Состоят главным образом из жиров, а также из тонкой белковой скорлупы.

Вторая фракция - липопротеиды очень низкой плотности (ЛОНП, уд. вес - 1,006 - 1,019). Содержат жиры и фосфолипиды.

Липопротеиды низкой плотности (ЛНП, уд. вес - 1,019 - 1,063), наиболее богаты холестерином.

Липопротеиды высокой плотности (ЛВП, уд. вес - 1,063 - 1,21), содержат особенно много фосфолипидов и холестерина.

Липопротеиды очень высокой плотности (ЛОВП, уд. вес - 1,21) - очень низкое содержание липидов. В основном - белки.

Все эти липопротеиды относятся к категории глобулинов и при электрофорезе составляют фракции альбумина, альфа-, бета-глобулинов. Гамма-глобулины - это чистые белки, в основном - антитела.

13.3. Функции липопротеидов

Хиломикроны осуществляют транспорт жиров из тонкого кишечника в печень.

ЛОНП - перенос жиров из печени к тканям, в том числе и жировой. Отдав жиры, превращаются в ЛНП, которые переносят холестерин в плазме, отдавая его биомембранам клеток. В гепатоцитах происходит и разрушение ЛНП в норме.

ЛВП осуществляют транспорт НЭЖК - 70% энергетических потребностей организма удовлетворяются за счет этой фракции жирных кислот; удаляют холестерин из биомембран клеток.

13.4. Холестерин и биомембрамы

Содержание холестерина в биомембране - итог баланса ЛНП-ЛВП. Холестерин и фосфолипиды фракций ЛНП обладают свойством переходить из липопротеидов на плазматическую мембрану клеток крови и других тканей. На поверхности этой мембраны происходит гидролиз триглицеридов до жирных кислот и глицерина, а белковая часть ЛП возвращается в печень для повторения использования в составе фракций ЛП. Т.к. основное количество холестерина содержится в биомембранах, то удаление холестерина из организма связано с его удалением из биомембран. Удаление холестерина из плазматической мембраны возможно двумя путями:

1. Окисление в системе микросомальных оксидаз (СМО) эндоплазматического ретикулума, включающей цитохром Р-450. В норме здесь и происходит окисление холестерина. Повреждение цитохрома Р-450 приводит к повышению уровня холестерина в организме.
2. Извлечение холестерина из плазматической мембраны с помощью акцепторов, т.е. циркулирующими в крови и межтканевой жидкости ЛВП.

Баланс между ЛНП и ЛВП играет ведущую роль в отложении холестерина в плазматической мембране, т.е. в развитии холестеринозов. Холестеринозы связаны с избыточным накоплением холестерина в биомембране.

13.5. Патология обмена липидов в организме

Как любой показатель гомеостаза, постоянный уровень липидов поддерживается в результате противоположных процессов: поступления липидов с пищей или вследствие мобилизации из жирового депо, с одной стороны, и поглощения липидов тканями, с другой. Поскольку ткани не предъявляют столь строгих требований в отношении липидов крови, как в отношении глюкозы, последствия снижения содержания липидов не столь серьезны, как при гипогликемии. Нарушения обмена липидов в организме касаются главным образом повышения их содержания (гиперлипемии). Типические расстройства липидного обмена - это гиперлипемия и кетоз.

13.5.1. Холестериноз

Холестериноз - накопление холестерина в результате нарушения баланса ЛНП-ЛВП в организме. Но он может наблюдаться в организме без повышения абсолютного содержания холестерина в крови. Важен не абсолютный его уровень, а соотношение между атерогенным ЛНП и антиатерогенным ЛВП. Таким образом, при снижении содержания ЛВП холестерин может накапливаться в мембранах даже при его низком уровне в крови.

Роль холестерина в организме

Это основной компонент мембран, от которого зависит физиологическая активность клетки. Если холестерина мало, липидный слой мембраны жидкий, ее белки свободно перемещаются, осуществляя свои функции. Если холестерина много - липидный слой мембраны вязкий, перемещение белков затруднено, нарушается их функции рецепции гормонов, транспорта ионов, питательных веществ.

Периоды жизни организма и холестериновый гомеостаз

Холестерин неуклонно и монотонно накапливается в организме во времени. Поступление холестерина с пищей - величина приблизительно постоянная. Удаление различается в разные стадии жизни (1-3):

1. Рост организма и увеличение числа клеток - холестерин идет на образование мембран. Вероятно, холестерин встраивается в мембрану, повышая ее микровязкость. Клетка избавляется от избытка холестерина делением и построением новой мембраны.
2. Зрелость организма и активная деятельность - холестерин идет:
   • на желчные кислоты 80% (образуются из холестерина на цитохроме Р-450 печени);
   • на стероидогенез - 1-2% при участии цитохрома Р-450 надпочечников.

     Это централизованные пути удаления холестерина из организма (ускорение или замедление желчегенеза сопровождается повышением или понижением содержания холестерина в плазме).

   • холестерин удаляется из мембраны клеток, не имеющих СМО с помощью ЛВП плазмы.
3. Угасание (старость) и смерть - генетическая программа клетки исчерпана (около 50 делений) и поэтому накопление холестерина в клетке не может устраняться делением, клетки начинают стареть. Холестерин накапливается в плазматической мембране, это приводит к повышению микровязкости, затруднению процессов перемещения белков (снижается диффузия, ферментная и рецепторная активность) и, в конечном счете, к умиранию клеток и организма в целом. Смерть клетки не обязательно совпадает во времени со смертью организма. К его смерти могут быстро приводить лишь изменения в клетках сосудистой системы.

13.5.2. Атеросклероз как частный случай холестериноза

Главные осложнения этого заболевания - сердечная недостаточность, расстройства мозгового кровообращения и гипертония. Они являются главными причинами смерти в экономически развитых странах.

13.5.2.1. Этиология

Этиологическими являются все факторы, вызывающие гиперлипемию:

• болезни - диабет, гипертония;
• социальные факторы - стиль жизни (отсутствие физической нагрузки, алкоголь, курение, богатая холестерином пища);
• наследственные факторы.

13.5.2.2. Патогенез

Роль наследственных факторов видна из того, что человеческую популяцию можно разделить на 3 группы людей по содержанию холестерина в плазме:

1. Холестерина в плазме менее 2 г/л (частота ИБС минимальная, риск-факторы: курение, алкоголь, стрессы, гипертония не влияют).
2. Холестерина 2-3,5 г/л (основная часть взрослого населения мира, риск-факторы играют решающую роль).
3. Холестерина более 3 г/л (как правило, больные ИБС, действие антириск-факторов несущественно, семейная гиперхолестеринемия).

В патогенезе атеросклероза целесообразно рассмотреть роль двух факторов:

1. Соотношение между фракциями ЛНП и ЛВП.

   (1.а) у мужчин 20-40 лет наблюдается более высокое содержание в плазме ЛНП, содержащих в основном холестерин, чем у женщин этого же возраста;

   (1.б) в пожилом возрасте содержание этих ЛНП еще более увеличивается;

   (1.в) можно считать твердо установленным, что с повышением ЛВП понижается частота ИБС;

   (1.г) у коренных жителей полярных областей, редко болеющих атеросклерозом, выявлены высокие цифры ЛВП, то есть высокая устойчивость жителей полярных районов в отношении развития атеросклероза связана с возможностью извлекать холестерин из плазматической мембраны с помощью ЛВП.

   Результат нарушения баланса ЛНП-ЛВП сводится к отложению холестерина в плазматической (внешней) мембране клеток. Здесь холестерин играет структурную роль, вызывая увеличение плотности липидного слоя мембраны и уменьшение подвижности мембранных белков. Так, мембрана эритроцитов при атеросклерозе становится более жесткой. Это приводит к снижению активности Nа,К-АТФазы в мембране эритроцитов. Отложения холестерина происходит не только в эритроцитах, но и в мембранах других органов и тканей.

2. Состояние сосудистой стенки:

   Характерное для атеросклероза отложение холестерина в клетках интимы артерий проявляется в виде:

   (2.а) бляшек или атером. У лиц мужского пола такие отложения обнаруживаются даже в раннем детстве. С возрастом распространение и интенсивность образования таких бляшек постепенно нарастает. В конечном счете просвет сосудов закрывается бляшкой и ток крови по такому сосуду нарушается. Это приводит к снижению доставки О₂ к тканям (ишемия миокарда, ИБС);

   (2.б) тромбоциты накапливаются в месте повреждения, вызывая дополнительные нарушения микроциркуляции крови в сердце, почках, головном мозге. Образующиеся сгустки могут отрываться, образуя эмболы.

Т.о. ясно, что при атеросклерозе холестерин накапливается в мембранах всех клеток организма, а не только в сосудах. Почему же наиболее опасно накопление холестерина в сосудистой стенке? Накопление холестерина сопровождается изменениями физических и механических свойств любой ткани, но сердечно-сосудистая система является той системой, в которой именно физические свойства играют важную роль для нормального функционирования. Изменения механических свойств сосудистой стенки будет приводить к нарушению кровотока. В первую очередь к недостатку кислорода чувствителен миокард и центральная нервная система (инсульт, ИБC).

13.5.2.3. Патогенетическое лечение атеросклероза

Лечение как консервативное (диетотерапия, липостабил), так и хирургическое (гемосорбция, вызывающая снижение уровня холестерина). Из материалов данной главы ясно, что хирургические методы лечения, направленные на устранение локальных препятствий кровотоку (коронарное шунтирование, например) не излечивают больного от атеросклероза как системного заболевания. Устраняя непосредственную угрозу его жизни они не снимают необходимости дальнейшего терапевтического лечения целью которого служит борьба с избытком холестерина в клетках всего тела.

Избирательное удаление холестерина из биомембран пока не удавалось. Но это можно сделать путем резкого снижения концентрации холестерина в крови, тогда он начнет выходить из биомембран в кровь в силу разности концентраций. В крови около 10 г холестерина (в организме 140-150 г);

• удаление холестерина из крови в настоящее время с успехом проводится в клинике методом гемосорбцпи. Через стеклянную колонку пропускается кровь больного. Колонка заполнена веществом, задерживающим холестерин. Очищенная от холестерина кровь возвращается в кровяное русло больного. Теоретической основой метода служит то, что за сеанс удаляется 3-5 г холестерина. Лекарственная же терапия и диета снижают содержание на 2-2,5 грамма, т.к. за счет обратной связи усиливается биосинтез холестерина. Этот метод гемосорбции был разработан сотрудниками Московского медицинского университета под руководством профессоров Ю.М.Лопухина и А.И.Арчакова;
• использование липостабила - холестерин переносится на лецитин фосфолипидов ЛВП, затем ацилируется ЛХАТ (лизолецитин-холинацилтрансферазой) и превращается в этерифицированный (растворимый) холестерин, уходящий в плазму из мембран клеток. Надо отметить, что при этом методе холестерин не удаляется из внутренних мембран, например, эндоплазматического ретикулума, поэтому здесь целесообразен поиск средств, которые усиливали бы окисление этого стероида на цитохроме Р-450.
• базой для этого пути терапии является то, что СМО печени играет основную роль в деградации холестерина. Поэтому вполне обоснованной является гипотеза о связи гиперхолестеринемии и атеросклероза с патологией СМО эндоплазматического ретикулума печени (А.И.Арчаков). Но доказательство этого - дело будущего.

Экспериментальная терапия. Вторым основным моментом патогенеза атеросклероза является поражение плазматической мембраны клеток интимы сосудов. Парадокс, но для ее восстановления необходим холестерин, ведь он играет важную роль в структуре мембран. Вводить в кровь холестерин, его и так избыток?

Выход в том, чтобы доставить холестерин точно к очагу поражения. В области атероматозных бляшек существуют зоны утери эндотелия. При этом обнажается субэндотелиальная ткань, т.е. коллаген. Вот коллаген и используют как мишень. К нему получают антитела, а на них, в свою очередь, присоединяют контейнер с лекарством (липидный пузырек - липосому, содержащую холестерин). С помощью радиоактивного 14C - холестерина удалось доказать, что такие комплексы антитело-липосомы доставляют холестерин к месту повреждения артерии. Этот способ лечения разрабатывается во ВКНЦ под руководством академика АМН России Е.И.Чазова.

Три обобщения современного учения об атеросклерозе:

1. Ведущую роль в патогенезе играет баланс ЛНП и ЛВП.
2. Факторы риска (наследственность, пол; социальные - курение, гипокинезия, стрессы, в том числе из-за амбициозности; гипертония) действуют в популяции людей с содержанием холестерина 2-3,5 г/л.
3. Профилактика должна проводиться с помощью диетотерапии под контролем ЛНП-ЛВП и, если не удается восстановить нормальные цифры содержания холестерина в крови, то используют лекарственные и хирургические способы удаления холестерина.

13.5.3. Жировое перерождение печени

Эта патология также связана с липопротеидами. Поступление жиров в печень протекает следующим образом. Синтезированные в клетках слизистой кишечника жиры через лимфатическую систему и воротную вену в виде хиломикронов транспортируются в жировое депо и в печень. В норме содержание нейтральных жиров составляет около 1,5% от веса печени, но при различных патологических состояниях оно может значительно повышаться. В этих случаях говорят о ее жировом перерождении.

Патогенез: основная роль - нарушение биосинтеза ЛОНП. Т.к. жиры покидают печень только в связи с белком, т.е. в виде ЛОНП, то любое нарушение биосинтеза белкового компонента липопротеидов приводит к накоплению жиров в клетках печени. В этом, вероятно, заключается причина жирового перерождения печени.

Перечислим наиболее распространенные причины жирового перерождения печени:

1. Гепатотропные яды - этанол, CCl₄
2. Инфекционное поражение печени.
3. Белковое голодание.

Анализ их патогенеза позволяет сделать вывод: все эти факторы приводят к нарушению белковосинтетической функции печени и ее жировому перерождению. Факторы 1 и 2 групп непосредственно повреждают мембраны эндоплазматического ретикулума, где идет биосинтез белков, а белковое голодание (3) - приводит к дефициту незаменимых аминокислот и, в частности, метионина, необходимого для синтеза.

Роль холина в биосинтезе липопротеидов

Именно метионин дает СН₃ группу для биосинтеза холина, необходимого для биосинтеза фосфатидилхолина - основного компонента липопротеида. Когда доступность холина или СН₃-группы для его биосинтеза ограничена, снижается скорость биосинтеза фосфатидилхолина и выведения жирных кислот в виде липопротеидов. Поэтому термином "липотропное" обозначают любое вещество, которое обладает свойством предотвращать или излечивать жировое перерождение печени при недостатке холина.

13.5.4. Желчекаменная болезнь

Главным источником холестерина является печень. Печень и распределяет холестерин либо в плазму в виде ЛОНП, либо в желчь: 20% свободным и 80% в виде желчных кислот. Таким образом, окисление в системе микросомальных оксидаз печени - централизованный путь удаления холестерина. Путем окисления на цитохроме Р-450 80% холестерина превращается в желчные кислоты. Конъюгаты гидроксилированных производных с глицином или таурином образуют соли желчных кислот. Свободный холестерин растворяется в водной фракции желчи благодаря детергентному действию желчных кислот.

При повышении секреции холестерина печенью (существование в организме обширных холестериновых депо, повышение биосинтеза или снижение окисления) или снижении секреции желчных кислот (понижается реабсорбция в кишечнике) образуется ненасыщенный раствор холестерина.

Образование центра кристаллизации при pH ниже 5 или более 7 (микробы, погибшие клетки) приводит к выпадению холестерина в виде кристаллов. К такой ситуации приводят либо застои желчи, либо воспалительные процессы в желчном пузыре. Заболевание, сопровождающееся образованием камней, состоящих из кристаллов холестерина, называется желчекаменной болезнью. Эти камни могут быть незамеченными ("молчащими"), но, перемещаясь и закрывая желчные пути, они приводят к переполнению желчного пузыря, растяжению его капсулы и, следовательно, к болям. Кроме того, происходит повышение уровня желчных пигментов в крови и отсутствие их в кале.

Холестерин желчных камней обменивается с другими фондами холестерина в крови, печени, желчи, поэтому холестериновые камни можно рассматривать как своеобразное депо холестерина в организме. Данное заболевание характерно для высокоразвитых стран и поражает людей среднего возраста, чаще - женщин. Это своеобразная защитная реакция, удаляющая холестерин из плазмы, препятствующая гиперхолестеринемии с сопутствующим атеросклерозом.

Лечение: терапевтическое (в последние годы достигнуты успехи) - введение в диету 15 мг/кг в течение 1-2-х лет хенодезоксихолевой или урсодезоксихолевой кислот, снижающих секрецию холестерина в желчь и растворяющих холестериновые камни.

13.5.5. Тучность и кахексия

13.5.5.1. Тучность

Сумма всех потребностей организма в калориях для внутренней и внешней работы организма обычно соизмеряется с расходом калорий для совершения разных видов активности и биосинтеза. Если пища содержит избыток калорий, то разница будет "появляться" в виде жирового депо. При прочих условиях избыток в 9 ккал приводит к отложению 1 г жира. Наиболее распространенная причина (социальная) - переедание, т.е. образ жизни. Другая важная причина (биологическая) - повреждение пищевого центра гипоталамуса, проявляющееся в булемин (булемия - прожорливость, бычий голод).

13.5.5.2. Кахексия

Исчезновение жировых тканей из-под кожи и сальникового депо развивается при недостатке поступления калорий. Это может происходить при голодании, хронических заболеваниях, эндокринных расстройствах и сопровождается мобилизацией резервных липидов.

Патогенез: голод или увеличение активности ферментов приводит к уменьшению углеводных источников АТФ, затем компенсируется липидным источником (ацетил-КоА или кетоновыми телами, опять превращающимися в ацетил-КоА, идущим в цикл трикарбоновых кислот), затем используются белковые источники (глюконеогенез, что проявляется потерей мышечной массы).

13.5.6. Патология, связанная с нарушением гормональной регуляции липолиза: кахексия, кетоз

На липопротеиды межклеточной жидкости, крови, присоединяющиеся к плазматической мембране действует внеклеточная липаза, после чего белковая часть уходит в кровь и жирные кислоты с глицерином заходят внутрь клетки. Внеклеточная липаза не регулируется гормонами.

Гормоны регулируют активность внутриклеточной липазы клеток депо жировой ткани, поэтому весь процесс липолиза, ведущий к распаду внутриклеточных жиров до жирных кислот считается обусловленным воздействием липазы, чувствительной к контринсулярным гормонам и 3’,5’-АМФ.

Гормональный сигнал (КА, АКТГ, тироксин), поступающий при повышенной потребности организма в энергии, приводит к стимуляции образования 3’,5’-АМФ, которая через протеинкиназу активирует липазу, расщепляющую жиры, до глицерина и НЭЖК. Последние разносятся с кровотоком в составе ЛВП (комплекс НЭЖК - альбумин) к другим областям тела. В клетках они окисляются до ацетил-КоА, последний, вступая в ЦТК, приводит к образованию энергии (АТФ).

Инсулин противодействует эффектам 3’,5’-АМФ путем усиления выработки его антагониста 3’,5’-ГМФ и подавления липолиза.

Кетоз. Типичным, общим для всех патологических состояний, сопровождающих повышение липолиза, является угроза кетоза. В норме в митохондриях печени из ацетил-КоА образуется небольшое количество кетоновых тел, но они из печени уходят в кровоток и, попадая в другие ткани, окисляются в них вновь в ацетил-КоА. В норме он используется по 3-м путям: окисление в ЦТК, на обратный биосинтез жиров, и на образование кетоновых тел, холестерина.

При сахарном диабете в результате усиления липолиза происходит избыточное образование ацетил-КоА по сравнению с уровнем оксалоацетата, соединяясь с которым ацетил-КоА вступает в цикл Кребса. Последствия этого для клетки ужасны, не только потому, что истощается путь образования АТФ, но и появляется избыток кетоновых тел.

Торможение ЦТК ввиду истощения запасов оксалоацетата, ведет к недостатку цитрата, необходимого для активирования ацетил-КоА-карбоксилазы, что, в свою очередь, приводит к торможению ресинтеза НЭЖК и жиров из ацетил-КоА, следовательно, нарушается его использование по этому пути.

В таком случае, ацетил-КоА окисляется через гидроксиметилглутарил-КоА до ацетоацетил-КоА, дающего кетоновые тела (ацетоацетат, бета-оксибутират, ацетон) и холестерин. Образующийся избыток кетоновых тел приводит к тому, что внеклеточные ткани не справляются с их утилизацией и снижается pH биологических жидкостей (метаболический ацидоз).

Избыток кетонов выводится почками (кетонурия). В крайних случаях ацетон выводится через легкие и может быть обнаружен в выдыхаемом воздухе (запах гнилых яблок). Таким образом, две наиболее обычные причины кетоза: голодание и сахарный диабет, ведут к усилению освобождения НЭЖК из тканевого депо и снижению использования углеводов в печени.

13.5.7. Гормоны - производные жирных кислот (арахидоновой кислоты клеточных мембран). Их роль в патологии.

Простагландины (собирательное название) - жирные кислоты, содержащие циклопентановое кольцо (пятичленное) и два углеводородных хвоста. Впервые были обнаружены в простате, которая считалась единственным местом их образования, поэтому и получили такое название. Основные группы простагландинов: Е (ОН в С-11), G (ОН в С-9 и С-11). В интиме сосудов образуется простагландин G₂ (простациклин). Это наиболее мощный ингибитор агрегации тромбоцитов. Выделяется в результате соприкосновения тромбоцитов с эндотелием нормальных кровеносных сосудов. Если же тромбоциты вступают в соприкосновение с поврежденным эндотелием кровеносных сосудов, то образуется антагонист простациклина - тромбоксан I₂, что приводит к тромбозу и местному спазму сосудов. Эти локальные расстройства кровообращения определяют важную роль простагландинов в нарушениях микроциркуляции при воспалении, ожоге, иммунном конфликте.

Способность таких лекарств как аспирин и димедрол тормозить воспалительную реакцию, снимать пульсирующую головную боль, лихорадку, аллергические проявления в стадии патофизиологической реакции связана с их ингибирующим действием на биосинтез простагландинов. Другие лекарства блокируют рецепторы простагландинов (индометацин), ингибируют фосфолипазы (витамин Е, дексаметазон), катализирующие образование простагландинов.

Последнюю открытую группу производных арахидоновой кислоты составляют лейкотриены (в прошлом т. наз. медленно реагирующая субстанция). Они могут все в смысле аллергии: вызывают спазм гладкой мускулатуры бронхиол, терминальных артериол, повышение проницаемости и отек. Продуцируются лейкоцитами, тучными клетками и содержат три двойных связи (три-ен).

Источник: Иванов В.В. Патологическая физиология с основами клеточной и молекулярной патологии. Учебник для ВУЗов. Красноярск, 1994. - 315 с. ОГЛАВЛЕНИЕ

Часть 1. Общая нозология и типические патологические процессы Патофизиология. Предмет и задачи. Основные категории Учение о причинах, условиях и механизмах развития болезни Патогенное действие лучистой энергии. Ультрафиолетовое и лазерное излучение, ионизирующая радиация Патогенное действие термического фактора Патология наследственности Патология иммунитета Аллергия Воспаление Лихорадка и тепловой гомеостаз Типические патологические процессы. Нарушение микроциркуляции Патология азотистого обмена Патофизиология углеводного обмена Патология обмена липидов Нарушения водно-электролитного гомеостаза внутренней среды организма Нарушения кислотно-щелочного гомеостаза Патофизиология гипоксии Патофизиология тканевого роста. Опухолевый процесс

Часть 2. Патофизиология органов и систем Патология качественного и количественного состава эритроцитов Патология гомеостаза в системе реакций свертывания крови Патология белой крови Шок Патология общего кровообращения Клеточные основы патофизиологии желудочно-кишечного тракта Патология печени Нарушения эндокринной системы Патология щитовидной и паращитовидной желез. Гомеостаз кальция Патология почки Патология нервной системы Гомеостаз и его роль в патологии