Патофизиология углеводного обмена

Допущено
Всероссийским учебно - методическим центром
по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию
Министерства здравоохранения Российской Федерации
в качестве учебника для студентов медицинских институтов

Углеводы - важнейший класс природных соединений, встречающийся повсеместно - у растений, животных и бактерий. Обмен углеводов важен для организма как в индивидуальном, так и в коллективном аспекте. Все органические вещества в конечном счете возникают из углеводов, образующихся в процессе фотосинтеза.

12.1. Гомеостаз, регуляция обмена

Многие млекопитающие, например, хищники, получают с пищей очень мало углеводов, пища других млекопитающих, в том числе и человека, напротив, очень богата самыми разнообразными углеводами. Одни животные поглощают пищу непрерывно в течение дня, тогда как у других между ее приемами бывают перерывы. У разных животных в течение дня и в течение жизненного цикла из клетки в кровь поступает различное количество углеводов, а зачастую на протяжении довольно длительных периодов, они не поступают вообще. Тем не менее, ЦНС непрерывно снабжается глюкозой. Сахар крови - это почти исключительно глюкоза, содержание ее в крови в норме удерживается на определенном уровне и колеблется в пределах 3,9-5,5 ммоль/л.

Пока в клинике еще широко применяется метод определения сахара в крови по Хагедорну-Йенсену. Этим методом определяется вся сумма редуцирующих веществ в крови, т.е. глюкоза + восстановленный глутатион + мочевая кислота. Прием пациентами некоторых лекарственных препаратов - пенициллина, стрептомицина, витамина С может резко снижать, а пирамидон, ПАСК, тетрациклин - ошибочно завышать результаты при определении сахара в моче. Целесообразно определять содержание глюкозы более специфическими О-толуидиновым или глюкозооксидазными методами.

Удивительная стабильность уровня глюкозы в крови имеет огромное физиологическое значение. У всех млекопитающих метаболические потребности ЦНС покрываются почти целиком за счет глюкозы. Уровень глюкозы в крови является результирующей 2-х процессов:

Поступление глюкозы в кровь осуществляется печенью и кишечником. Печень играет очень важную роль в регуляции уровня циркулирующей в крови глюкозы, благодаря наличию в ней специальных ферментных систем. Для поступления глюкозы в кровь важны: распад гликогена (гликогенолиз) и синтез глюкозы из аминокислот (глюконеогенез). Гликогенолиз является быстро действующим источником глюкозы, а глюконеогенез - медленно действующим.
Выход глюкозы из крови является следствием потребления ее всеми органами для своего энергетического обмена (окисление глюкозы аэробное и анаэробное), а также для синтеза гликогена печенью, миокардом, скелетной мускулатурой, мозгом или для синтеза жиров. Небольшая часть глюкоза в норме теряется с мочой. Ранее считали, что глюкозы нет в моче, теперь показано, что это ошибка, ее содержится там 3-15 мг%. Просто используемые методы были недостаточно чувствительны.

12.2. Гормональная регуляция

Процессы поставки глюкозы в кровь стимулируются различными гормонами: катехоламинами (адреналин, норадреналин - гормоны САС), глюкокортикостерондами (кортизон, гидрокортизон - гормоны ОАС), глюкагоном, тироксином. Выработка этих гормонов увеличивается в результате стимуляции САС и ОАС при гипогликемии и других стресс-воздействиях.
Процессы выхода глюкозы из крови в ткани стимулируются инсулином. Таким образом, единственный гипогликемический гормон инсулин противостоит действию нескольких гипергликемичёских гормонов (запомним это).

В условиях, в которых находился ранний человек (в наше время большинство диких животных), конечно, были длительные периоды голодания, чередующиеся с относительно редкими и непродолжительными периодами изобилия. Гораздо чаще млекопитающим был нужен высокий уровень энергетических материалов (глюкоза, НЭЖК), поэтому в процессе эволюции запуск механизмов гипергликемии был сдублирован и осуществлен разными гормонами. Состояний, требующих гипергликемии, нет, поэтому развился механизм секреции одного гормона.

12.3. Инсулин, механизм действия

Учение об инсулине - один из примеров интернационального характера науки и связан с именами таких видных ученых, как Вирсунг (впервые детально описал строение поджелудочной железы). В 1869 г. Лангерганс обнаружил в железе бета-островки, названные позднее его именем. В 1890 г. Меринг и Минковский показали, что сахарный диабет возникает после удаления поджелудочной железы. Наиболее убедительно секреторную роль инсулярных образований доказал в 1901 г. отечественный ученый Соболев. Он предсказал получение инсулина. Эти предначертания блестяще осуществили канадские ученые Бантинг и Бест, выделившие в 1921 г. инсулин из островков поджелудочной железы. Впоследствии они получили за это Нобелевскую премию. Кстати, в 1921 г. Бест еще был студентом. В 1972 г. в нашей стране был впервые синтезирован человеческий инсулин в лаборатории Юдаева.

Инсулин представляет собой белок, точнее полипептид, состоящий из двух цепей: А и Б, соединенных двумя дисульфидными мостиками. В настоящее время четко показано, что инсулин образуется и запасается бета-клетками островков Лангерганса. Разрушается инсулин под влиянием ферментов, восстанавливающих дисульфидные связи и носящих общее название "инсулиназа", затем протеолитические ферменты гидролизуют цепи до низкомолекулярных составных частей.

Образование инсулина регулируется, главным образом, двумя путями:

Считают, что главным ингибитором секреции инсулина является сам инсулин, циркулирующий в крови, а также гипергликемические гормоны: адреналин, АКТГ, кортизол (например при его длительном введении, вызывающим стероидный диабет).
Катехоламины, ТТГ, СТГ, АКТГ, глюкагон различными путями активируют локализованный в клеточной мембране фермент аденилциклазу. Последняя стимулирует образование циклического 3,5 - аденозин-монофосфата (цАМФ), активирующего другой фермент - протеинкиназу, которая фосфорилирует микротрубочки бета-островков Лангерганса, что приводит к замедлению освобождения инсулина. Микротрубочки - каркас бета-клетки, по которой ранее синтезированный инсулин продвигается в везикулах к клеточной мембране и выделяется.
Наиболее мощный стимулятор образования инсулина - глюкоза крови. Эффект глюкозы прямой, она проникает в клетки, есть данные о том, что эффект глюкозы также связан с повышением уровня цАМФ. Подобный механизм стимуляции работает по принципу обратной связи, здесь - так называемой положительной и является общим для любой эндокринной железы.
Влияние инсулина на различные виды обмена веществ осуществляется, вероятно, через антагонистические отношения двух внутриклеточных посредников: 3,5-АМФ, 3,5-ГМФ.

12.3.1. Механизм гипогликемического действия инсулина

Влияние инсулина на углеводный обмен:

Инсулин облегчает перенос глюкозы через клеточную мембрану в инсулин-зависимых органах (мышцы, жировая ткань, лейкоциты, корковый слой почек), так как мембраны многих клеток, кроме инсулин-независимых тканей (печень, мозг, слизистая желудочно-кишечного тракта, эритроциты, мозговой слои почек), служат барьером для свободного передвижения глюкозы из внеклеточной жидкости в клетку. Считают, что инсулин взаимодействует с рецептором мембраны, приводя к изменению ее проницаемости.
Инсулин снимает тормозящее влияние гипергликемических гормонов на внутриклеточную гексокиназу, фосфорилирующую глюкозу (глюкоза в нефосфорилированной форме неактивна и 3,5-ГМФ-зависимая протеинкиназа повышает ее фосфорнлирование), так как только в такой активированной форме глюкоза-6-фосфат может усваиваться тканями, реабсорбироваться почками.
Инсулин стимулирует процессы потребления глюкозы: синтез гликогена из образовавшегося Г-6-Ф, пентозный цикл, гликолиз, цикл Кребса.

12.3.2. Влияние инсулина на белковый обмен

Это влияние связано, как полагают, со следующими эффектами:

Его стимулирующим действием на синтез белка на генном уровне. Вывод этот основан на том, что инсулин способен вызвать весьма резкие изменения количества РНК в клетке - эффект, который блокируется актиномицином Д. Кроме того, на уровне рибосом инсулин стимулирует синтез белка и транспорт аминокислот в клетки.
С торможением инсулином глюконеогенеза (образование глюкозы из аминокислот), а все гипергликемические гормоны активируют глюконеогенез.

12.3.3. Влияние инсулина на липидный обмен

При введении инсулина во многих тканях происходит ускорение синтеза жиров и ингибирование распада триглицеридлипидов. Физиологическое значение этого действия инсулина на липидный обмен заключается в запасании быстро мобилизующегося материала - жира, который служит целям удовлетворения энергетических потребностей организма в неблагоприятных ситуациях.

12.4. Сахарный диабет

Сахарный диабет - это наследственно обусловленное заболевание, характеризующееся недостаточностью эффектов инсулина и расстройством различных видов обмена веществ: углеводного, белкового, липидного, водно-минерального и кислотно-щелочного, а также нарушением структуры и функции микрососудов.

12.4.1. Распространение сахарного диабета

Число больных из года в год возрастает, и в настоящее время на нашей планете насчитывается около 70 млн диабетиков. С ростом населения городов и развития цивилизации случаи сахарного диабета учащаются. Среди йеменских евреев, южноафриканских и новозеландских племен частота заболеваемости сахарным диабетом значительно ниже. Огромна разница в заболеваемости между городским и сельским населением (в России на 100000 человек городского населения приходится 261 случай, а в деревне - 87).

При неблагоприятных условиях сахарный диабет находится в скрытой форме. Голодание в европейских странах во время войны сопровождалось значительным снижением смертности и заболеваемости сахарным диабетом. Благоприятные условия последних 20 лет привели к росту заболеваемости. С другой стороны, люди стали жить дольше в подверженном диабету возрасте, да и диагностика стала легче (например, определение инсулина).

К факторам риска, способствующим проявлению сахарного диабета, следует отнести возросшее потребление углеводов. Например, в 70-х годах XX века максимальное потребление сахара до 33 кг/чел в год регистрировалось у белых жителей ЮАР. Среди них же наблюдался значительный процент тучности, они весили на 15% больше по стандартным таблицам (в основном, женщины). В ЮАР самое высокое в мире число случаев заболеваемости сахарным диабетом. В России за последние 10 лет возросла заболеваемость диабетом. Причины смертности при сахарном диабете не отличаются от таковых в других странах (Франция, США).

12.4.2. Этиология сахарного диабета

Причиной является наследственно обусловленное ослабление механизмов углеводного гомеостаза, клинически проявляющееся при воздействии факторов внешней среды (факторов риска).

Диабетический генотип составляет около 6,5% у мужчин и 13% у женщин. Гомозиготное проявление может быть причиной наиболее тяжелой ювенильной формы, а гетерозиготное - причиной сахарного диабета у взрослых, который протекает значительно легче.

Ювенильная форма сахарного диабета (диабет худых) не связана с понижением абсолютного количества инсулина. Сейчас ее относят к аутоиммунным заболеваниям, связанным с перекрестной иммунологической реакцией на HLA вирусов кори, краснухи, паротита.

Факторы риска: переедание (диабет тучных), гиподинамия.

12.4.3. Две патогенетические формы сахарного диабета

Панкреатическая форма (инсулин-зависимый диабет). При ней наблюдается абсолютная недостаточность инсулина вследствие повреждения островков Лангерганса. Это, в свою очередь, бывает при:
- наследственных дефектах ("поломка" рецепторов к глюкозе в бета-клетках железы);
- приобретенных дефектах (аллоксановый диабет, оправление нитрофенилмочевиной, травма, повреждение сосудов, поджелудочной железы); аутоиммунное поражение бета-клеток - ювенильная форма.
Внепанкреатическая форма диабета (инсулин-резистентная). При ней наблюдается относительная недостаточность инсулина, островки Лангерганса интактны, т.е. содержание инсулина может быть в норме даже при диабетической коме. Дело в том, что эффекты инсулина снижаются. Такая форма диабета наблюдается при:
- избыточном образовании гипергликемических гормонов: глюкагона, катехоламинов при феохромоцитоме, ГКС при опухоли коры надпочечников, длительном лечении ГКС, так называемый "стероидный диабет", тиреотоксикозе, акромегалии;
- ускоренной инактивации инсулина в результате повышенной активности инсулиназы, наличии в крови антител к инсулину, избыточном образовании альбумина, похожего по химической структуре на бета-цепь инсулина. Поэтому он занимает место инсулина на рецепторном белке и инсулин не может вызвать характерные для него эффекты;
- при нарушениях со стороны рецепторов инсулина и способности связывать инсулин (от 40% до нормы).

12.4.3.1. Патогенез

Инсулин противостоит действию 5-ти гипергликемических гормонов, следовательно, в условиях инсулиновой недостаточности преобладают их эффекты, вследствие чего в клетках повышается уровень цАМФ. Очевидно, что многие из расстройств обмена веществ, связанные с сахарным диабетом, являются результатом избыточной продукции цАМФ в жировой и печеночной тканях, возникающей из-за недостатка инсулина.

12.4.3.2. Пусковой момент при сахарном диабете

Пусковым моментом при сахарном диабете является нарушение углеводного обмена.

Одним из характерных биохимических симптомов является гипергликемия, возникающая в результате избыточного образования цАМФ, который, с одной стороны, стимулирует процессы образования глюкозы, т.е. гликогенолиз и глюконеогенез. С другой стороны, цАМФ ингибирует процессы использования глюкозы крови - пентозный цикл и фосфорилирование глюкозы гексокиназой, а глюкоза используется тканями только в фосфорилированном виде.
В известной мере гипергликемия - это компенсаторное явление, т.к. при избыточной концентрации глюкозы в крови она начинает в силу законов диффузии проникать в клетки и без инсулина. Но все-таки глюкозы не хватает, поэтому говорят, что сахарный диабет - "голод среди изобилия". Интересным фактом является обнаружение увеличения глюкагона в крови больных сахарным диабетом.
Не гомеостатическое ли это явление и дополнительный фактор гипергликемии, наряду с уменьшением использования глюкозы, связанным с инсулином?
Важный симптом сахарного диабета полифагия - многоедение, обусловленное повышенной потребностью организма в питательных веществах для энергетических функций.
Другой симптом сахарного диабета - глюкозурия (повышенное выделение сахара с мочой), возникает вследствие работы механизмов гомеостаза, направленных на поддержание осмотического давления крови. До появления методов определения сахара диагноз диабета ставился врачем по вкусу мочи.
Генезис такого симптома как полиурия, обусловлен повышенной концентрацией осмотически активных веществ в первичной моче (проксимальные канальцы почки), в данном случае - глюкозы и, как следствие, это проявляется в формировании
Еще одного клинического симптома сахарного диабета -полидипсии (жажды) - потреблении больших количеств жидкости.

Основным диагностическим критерием при сахарном диабете является определение глюкозы в крови, т.к. выделение глюкозы с мочой может быть низким при патологии почек или, наоборот, высоким при других заболеваниях. Ценным приемом служит определение концентрации сахара крови в течение 2-х часов после пищевой углеводной нагрузки (так называемая сахарная кривая). В норме уровень сахара крови менее 1 г/л и подъем его уровня после нагрузки приходится на 30-ю - 40-ю минуты с возвратом к исходным величинам к концу 2-го часа. При сахарном диабете отмечается превышение по всем этим трем отправным точкам.

Гиперинсулизм - синтез и выделение инсулина выходят из-под регулирующего влияния генетического механизма контроля синтеза гормона, что приводит к заболеванию, противоположному сахарному диабету. Гиперинсулизм есть следствие новообразования - инсулиномы бета-островков Лангерганса. Главный симптом - гипогликемия как результат избыточного потребления углеводов и жиров тканями.

Повышение концентрации глюкозы в крови при сахарном диабете, как мы уже отметили не вредно, за исключением чрезвычайно высоких цифр - 8-10 г/л, т.к. это может привести к резкому повышению осмотического давления, обезвоживанию тканей и гпперосмолярной коме. Кроме того, длительная гипергликемия вызывает истощение инсулярного аппарата и переход сахарного диабета в более тяжелую форму. В нашем институте разработана профессорами Ю.И.Савченковым и К.С.Лобынцевым концепция, объясняющая почему дети диабетичек страдают сахарным диабетом чаще. Во время беременности поджелудочная железа плода обеспечивает мать инсулином, что, вероятно, служит причиной истощения этой функции его железы и углеводная нагрузка на такой организм в ходе онтогенеза приводит к проявлению сахарного диабета.

12.4.3.3. Изменения липидного обмена

Падение уровня глюкозы в клетках приводит к тому, что другие виды обмена переключаются на образование АТФ, в том числе и липидный. Изменения обмена веществ чаще всего связаны с избыточным образованием цАМФ, который через стимуляцию триглицеридлипазы приводит к повышению липолиза. В результате в крови повышается концентрация НЭЖК. Из них образуется ацетил-КоА, используемый в норме по 2-м главным путям: в цикле Кребса и в ресинтезе жирных кислот (Рис. 27). При сахарном диабете отмечается торможение цикла Кребса например, в результате связывания аммиака альфа-кетоглуторатом. Это ведет к торможению цикла Кребса и к понижению уровня цитрата, который активирует ресинтез жирных кислот из ацетил-КоА. Следовательно, ацетил-КоА вынужден идти по третьему пути. Он превращается в кетоновые тела (бета-кетобутират, бета-гидроксибутират, ацетон) и холестерин. Накопление этих кислот до 1 г/л при норме 0,05 г/л приводит к метаболическому ацидозу. Торможение цикла Кребса и образования АТФ в ЦНС наряду с ацидозом - патогенетические звенья, возникающей диабетической комы.

Диабетическая (гипергликемическая) кома есть прямое следствие нарушений липидного, а не углеводного обмена. Роль нарушений углеводного обмена сказывается в том, что из-за осмотического диуреза (обусловленного повышенной концентрацией глюкозы в первичной и вторичной моче) развивается дегидратация (эксикоз), ведущая к потере натрия.

Признаки диабетической комы:

Клинические:
- запах ацетона изо рта;
- нарушения со стороны ЦНС (возбуждение, затем оглушенность, сонливость, слабость, потеря сознания);
- падение артериального давления.
Лабораторные:
- повышение глюкозы в крови и моче;
- повышение концентрации кетоновых тел в крови и моче;
- понижение pH крови и мочи и понижение натрия в крови.

Прогноз - кома, может закончиться смертью.

Лечение: (3 момента) - введение глюкозы для дифференциального диагноза с гипогликемической комой (введение глюкозы существенно не повышает гипергликемию, но быстро понижает гипогликемию), введение инсулина и борьба с ацидозом.

Инсулин приводит к понижению уровня цАМФ, а, следовательно, и к понижению скорости липолиза, понижению образования ацетил-КоА и кетоновых тел. Кроме того, введение инсулина приводит к улучшению использования глюкозы тканями, т.к. улучшается проницаемость мембран для глюкозы, повышается активность гексокиназ.

Обязательно нужен контроль уровня К⁺ в крови (т.к. инсулин и введение NaHCO₃ для борьбы с ацидозом вызывает обратное поступление К⁺ в клетки).

12.4.3.4. Изменения белкового обмена

Избыточное образование цАМФ приводит к подавлению синтеза белков, диспротеинемин, понижению ЛОНП и ЛВП. Результат уменьшения ЛВП - понижения выведения холестерина из клеточных мембран в плазму крови. Последний откладывается в стенках мелких сосудов, что ведет к развитию атеросклероза и диабетических микроангиопатий. Результат уменьшения ЛОНП - накопление в печени жира, который выводится в норме в составе ЛОНП. Подавление белкового синтеза вызывает снижение образования антител, следовательно, и низкую устойчивость больных сахарным диабетом к возбудителям инфекционных заболеваний. Известно, что такие больные, например, часто страдают фурункулезом.

12.4.4. Осложнения сахарного диабета

Микроангиопатия - диабетический гломерулонефрит, диабетическая ретинопатия, из-за которой больные страдающие диабетом больше 15-20 лет слепнут в 70-90% (катаракта); атеросклероз - из-за недостатка ЛВП происходит избыточное отложение холестерина в биомембранах клеток. Результатом является сосудистая патология в форме ИБС, облитерирующего эндартериита. Наряду с этим, отмечается развитие микроангиопатий с возникновением нефрита. При сахарном диабете закономерно развивается пародонтоз с явлениями гингивита - пародонтита - пародонтоза, поражение опорных тканей зуба и их расшатывание.
Причиной патологии микрососудов в этих случаях, вероятно, является образование необратимых сшивок глюкозы с белками сосудистой стенки. При этом тромбоциты выделяют фактор, стимулирующий рост гладкомышечных элементов сосудистой стенки.
Диабетическая кома(см. выше).
Жировая инфильтрация печени - избыток НЭЖК увеличивает ресинтез липидов в печени. В норме они выводятся в виде ЛОНП, образование которых зависит от количества белка, для чего нужны донаторы СН₃-группы (метионин, холин). Синтез последних стимулирует липокаин, вырабатываемый эпителием мелких протоков поджелудочной железы. Недостаток его ведет к ожирению печени и развитию тотального диабета (снижение эффектов инсулина, снижение выработки липокаина), островкового диабета (снижение эффектов инсулина, выработка липокаина в норме).
Низкая устойчивость к инфекционным заболеваниям (фурункулез).

12.4.5. Лечение сахарного диабета - это устранение причины снижения эффектов инсулина. Во-первых, используется диетотерапия, в частности, применение в качестве заменителя углеводов сорбитола - многоатомного спирта, образование которого из глюкозы увеличивается с 1% в норме до 10% при сахарном диабете. Сорбитол служит энергетическим субстратом, проникающим через мембрану внутрь клетки вне зависимости от инсулина. Во-вторых, прибегают к введению сахаропонижающих препаратов (заменители инсулина и сам пептидный гормон).

12.4.6. Профилактика - максимально ранняя диагностика диабета у детей, так как юношеский диабет протекает наиболее тяжело.