Допущено
Всероссийским учебно - методическим центром
по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию
Министерства здравоохранения Российской Федерации
в качестве учебника для студентов медицинских институтов

8.1. Инициирование воспалительного процесса

Инициирование воспалительного процесса происходит в результате повреждения тканей, безразлично какого происхождения:

• физического: ожог, холод, ионизирующая радиация;
• механического: механические травмы, неправильный прикус зубов, отрыв эпителиального слоя слизистой при удалении ватного валика и т.д.;
• химического: кислоты, щелочи;
• биологического: иммунные реакции ГЧНТ и ГЧЗТ с образованием комплексов антител или Т-киллеров с антигеном или в результате действия инфекционных возбудителей, попадания в кровоток ферментов (трипсина, фосфолипазы змеиного яда и т.д).

Хотя названы основные причины воспаления, их количество неограничено. Это вытекает из самой биологической природы воспаления, которое вызывается инфекционными или неинфекционными агентами. Воспаление возникает как местная реакция, ее биологический смысл в ограничении очага поражения. Выделение БАВ подключает общие реакции организма, направленные на восстановление гомеостаза. Если и они не справляются, то местный процесс переходит в болезнь, например, развивается бактериемия и сепсис.

Терминология: к названию органа добавляется окончание "ит" - гепатит, миокардит, гастрит, хейлит, глоссит, стоматит, пульпит, периодонтит.

8.2. Стадии местных реакций при воспалении

1. Альтерация
2. Сосудистые расстройства, экссудация и эмиграция
3. Пролиферация

В запуске (этиологии) воспаления основное значение имеет прямое действие повреждающего фактора (физического, химического, биологического) на мембрану лизосомы (Рис. 16). Механизм возникновения воспалительных процессов в полости рта (пульпит, периодонтит, стоматит) аналогичен воспалению других органов. Первичная или вторичная альтерация связана с лизосомами.

Эти внутриклеточные частицы - "самое кислое место клетки" (т.е. работают при pH менее 7). Они располагают набором ферментов того же механизма действия и класса, что и ферменты желудочно-кишечного тракта и разрушают полимеры до мономеров: белки - до пептидов, а потом до аминокислот; нуклеиновые кислоты - до мононуклеотидов; углеводы - до моносахаридов.

Ферменты лизосом - ферменты распада. В норме их функция - захват белков цитоплазмы, отдельных мембран, даже внутриклеточных частиц и разрушение их до мономеров. Они работают внутри частиц, т.к. мембрана надежно ограничивает лизосомное содержимое. Роль - обновление (пластика) клетки. Процесс внутриклеточного переваривания необходим для любых процессов типа атрофии. При помощи этого механизма осуществляется атрофия лимфоидного фолликула, слизистой эндометрия при менструации, тканей, составляющих лунку удаленного зуба и т.д. Т.е. лизосомы необходимы для процесса дифференциации клеток - замены одних структур на другие. При воспалении функции лизосом меняются из-за повышения проницаемости их биомембран под влиянием этиологических факторов воспаления.

8.2.1. Первая стадия воспаления - альтерация

Развивается резкое усиление катаболизма (альтерация), накопление мономеров в очаге нарушения и увеличение осмотического давления. Гибель митохондрий ведет к усилению анаэробного процесса выработки АТФ - гликолизу. Глиалуронидаза и коллагеназа лизосом вызывают расщепление гиалуроновой кислоты, коллагена.

Ключевое событие - активация фактора Хагемана (XII РСК). Это белок является протеазой, с которой связаны все дальнейшие события.

Итог 1 стадии - альтерация + активация фактора Хагемана.

8.2.2. Вторая стадия - сосудистые реакции, экссудация, эмиграция

Патогенез:

• фактор Хагемана активирует реакцию свертывания крови, ведущую к микротромбозу (сладж) и циркуляторной гипоксии;
• фактор Хагемана активирует комплемент (из С3а - фрагмента образуется анафилотоксин, разрушающий тучные клетки - депо БАВ);
• фактор Хагемана вызывает активацию каскада образования кининов, определяющих повышение проницаемости, возбудимости, вазодилятацию, боль.

Все это ведет к тромбозу и отеку. Последний симптом объясняется повышением проницаемости стенок микрососудов и повышением осмотического давления в очаге воспаления.

8.2.2.1. Сосудистые реакции

Сосудистые реакции лежат в основе как, собственно, изменения кровотока в русле микроциркуляции, так и экссудации, и эмиграции. Новое явление - нарушение микроциркуляции, гиперемия, плазмопотеря, агрегация тромбоцитов, образование эритроцитарных столбиков. Это приводит к возникновению диссеминированного микротромбоза (сладжу), стазу. Кровь не может течь свободно, в результате развивается гипоксия. Безусловно, здесь участвуют биохимические факторы. Для агрегации необходимы АДФ, тромбин, вещества-регуляторы.

8.2.2.2. Экссудация

Экссудация - выход жидкой части крови в очаг воспаления, вызван повышением Роем давления в очаге и повышением проницаемости сосудов под влиянием ферментов лизосом, и БАВ (в первую очередь, гистамина и брадикининов). Воспалительный экссудат характеризуется наличием в нем белка и, прежде всего, фибриногена. Свертываясь, он образует фибринную пленку, отграничивающую очаг.

Регуляцию второй стадии воспаления ведут "моторы" воспаления - БАВ. Факторы тучных клеток и их аналогов в крови - базофилов - работают в раннюю фазу процессов. К ним относятся:

1. Основные белки лизосом - катионные белки, оказывающие ряд эффектов, по свойствам похожих на гистаминовые. Они повышают проницаемость микрососудов, обусловливая экссудацию, эмиграцию. Хемотаксис - также опосредованный ими эффект, т.е. лейкоциты движутся к очагу воспаления по нарастающей концентрации основных белков лизосом (от периферии к центру).
2. Амины - возникают из аминокислот. Гистамин образуется в тучных клетках (специализированные клетки соединительной ткани, расположенные вокруг микрососудов). В норме он связан с гепарином в единый комплекс. Одна из причин освобождения гистамина - основные белки лизосом, вторая - комплекс антиген-антитело. Гистамин повышает проницаемость капилляров и венул путем сокращения миофибрилл эндотелия, при "сморщивании" клеток образуются просветы, что способствует экссудации, отеку. Гистамин - основной фактор ГЧНТ, освобождающийся в ранние сроки.

При иммунных конфликтах за счет воздействия IgЕ, фиксированного на мембране, происходит освобождение Са²⁺ и активация фосфолипазы А, которая, разрушая липиды мембран тучных клеток, вызывает образование в них каналов, через которые легко выходят гистамин, серотонин и гепарин.

Типичная кожная реакция на гистамин:

• гиперемия - за счет влияния на гистаминорецепторы клеток гладкой мускулатуры непосредственно или через аксон-рефлекс.
• отек как следствие повышения проницаемости капилляров.

Типичная реакция на серотонин: расширение артериол на фоне спазма венул, ведущее к местному застою крови и выходу плазмы в ткани. ЛСД, блокирующая М-серотониновые рецепторы, подавляет отек.

Ацетилхолин - производное аминокислоты, действующие эффекты выражены в меньшей степени, чем у гистамина.

В поздний период воспаления (часы и более) подключаются новые регуляторы - кинины. Это уже олигопептиды, т.е. они состоят из нескольких аминокислот. Брадикинин - циркулирующий в крови кинин, а каллидин образуется и действует только местно, т.к. быстро разрушается карбоксипептидазой. Период полураспада - 30 сек.

Каскад образования кининов представляется следующим образом (Рис. 17). В крови циркулирует фермент калликреин, в норме он не активен, образуется из самого себя после воздействия пептидаз (в основном, это фактор Хагемана). Ферменты лизосом животных и бактерий (стрептокиназа) могут прямо активировать каскад образования кининов, запуск кининовой системы осуществляется пептидазами - протеолитическпмп ферментами. Это лежит в основе использования ингибиторов протеолиза (например, тразилол).

Патофизиологические эффекты кининов:

• Напоминают эффекты гистамина (гипотензия, повышение проницаемости сосудов), но действующие концентрации во много раз меньше. Запуск эмиграции лейкоцитов.
• Непосредственно вызывают болевые ощущения.
• Брадикардия.

Патогенетическая терапия

При лечении аллергических и воспалительных процессов используют пипольфен и димедрол. У пипольфена средство к гистаминовым рецепторам в 10 раз больше, но действует он хуже, т.к. оказывает чистый антигистаминный эффект, а димедрол дополнительно блокирует действие кининов. Любые факторы, которые делают мембраны лизосом более прочными, тормозят образование кининов: салицилаты, ГКC.

3. Другие группы БАВ поздней фазы воспаления: гормоны, производные жирных кислот (лейкотриены и простагландины). Лейкотриены впервые были выделены из лейкоцитов. Они спазмируют сосуды, и являются, как и простагландины, липидными гормонами. Образуются из ненасыщенных жирных кислот типа арахидоновой кислоты во всех клетках всех тканей.

Патофизиологические эффекты лейкотриенов и простагландинов подобны эффектам кининов. Они расширяют сосуды, повышают их проницаемость, способствуют отекам, болевым явлениям. Особенно выражен болевой синдром при пульпитах, может быть вследствие того, что при воспалении происходит отек, а пульпа расположена в неподатливой камере - полости зуба. В таких болезненно измененных деснах концентрация простагландинов в 20 раз больше, чем в норме. Простациклин (простагландин I₂) расширяет сосуды и препятствует агрегации тромбоцитов, тромбоксан А₂ - его антагонист. В норме простагланднны и кинины отвечают за физиологическую гиперемию.

Механизм действия салицилатов длительное время был спорным, сейчас известно, что главное в нем - блок биосинтеза простагландинов. По нарастанию противовоспалительной активности их можно расположить следующим образом: метиндол - бутадион - аспирин.

8.2.2.3. Эмиграция

Нейтрофилы, прилипая к нарушенному эндотелию сосудов выделяют факторы проницаемости (интерлейкин-1, лейкотриены, простагландины) и переходят (эмигрируют) в межклеточное пространство по градиенту концентрации основных белков лизосом, уже образовавшихся в очаге пораженной ткани. Там нейтрофилы выделяют дополнительные факторы хемотаксиса. С появлением их в очаге поражения и начинается воспаление. Цель - фагоцитоз. Все эти события относятся к ранней фазе воспаления. С помощью метода "кожного окна" (скарификация кожи и мазок на приложенном стекле) было показано, что появление нейтрофилов обнаруживается в первые 4 часа от начала воздействия повреждающего агента. Поздняя фаза воспаления развивается примерно через 24 часа и характеризуется появлением макрофагов в очаге воспаления, после чего его характер меняется, подключается иммунная система.

Механизм фагоцитоза и уничтожения воспалительного агента общий и заключается в том, что в месте контакта чужеродного тела (бактерии, иммунные комплексы и т.д.) с плазматической мембраной лейкоцита, макрофага, образуется ее впячивание. На ввернутой таким образом внутрь поверхности мембраны (фагосоме) начинается образование миелопероксидазой супероксидного радикала O₂^-, обладающего бактерицидным действием. Дефект генерации О₂^- ведет к феномену, называемому "незавершенным фагоцитозом" и проявляется хронизацией воспаления и картиной иммунодефицитного состояния.

Итог II стадии: сосудистая реакция в виде спазма, гиперемии, микротромбоз и циркуляторная гипоксия с развитием триады (дефицит АТФ, ацидоз, повреждение биомембран). Экссудация и эмиграция нейтрофилов (гнойный экссудат), затем макрофагов (очищение раны и запуск пролиферации).

8.3. Пролиферация - III стадия воспаления

Наиболее быстро происходит размножение клеток соединительной ткани - фибробластов. Например, гепатоциты, миокардиоциты, клетки слизистых не могут регенерировать столь быстро, поэтому на месте их воспалительного разрушения образуются рубцы. Прямых биохимических данных, что конкретно способствуют запуску пролиферации в очаге дефекта ткани, нет. Похоже, процесс подчиняется общему правилу: чем менее клеток в каком-либо объеме, тем больше они пролиферируют. Клетки, предоставленные сами себе, не нуждаются в активаторах пролиферации. Что же заставляет их пролиферировать? Это феномен контактного ингибирования. Если бы его не было, злокачественные опухоли вырастали бы в каждом органе.

Примечание верстальщика: текст размещается согласно первоисточника

Теория контактного ингибирования

В плазматической мембране клеток есть гликопротеиды и гликолипиды, играющие специфическую функцию. Они образуют своеобразные "усики" на наружной поверхности клеток. При соприкосновении клеток первичным моментом является соприкосновение "усиков", а вторичным - увеличение внутри клетки уровня цАМФ, который, вероятно, и запускает цепь биохимических реакций, ведущих к подавлению митоза клетки.

Оказывается, в клетках быстро пролиферирующих тканей цАМФ очень мало. Когда клеток становится много, концентрация цАМФ в них резко возрастает. При добавлении цАМФ рост клеток замедляется: в злокачественных опухолях мало цАМФ. Чем быстрее растет ткань, тем меньше в ее клетках цАМФ.

Резюме но функциям лизосом при воспалении. Лизосомы - это старт и финиш воспаления. Они разворачивают его и способствуют благоприятному его исходу. Остальные факторы воспаления являются моторами.

1. Лизосомы осуществляют альтерацию тканей.
2. Лизосомы играют ведущую роль в повышении концентрации БАВ, определяющих II стадию процесса:
   • поставляют основные (катионные) белки
   • способствуют освобождению гистамина, лейкотрпенов, а, возможно, и других факторов воспаления в результате дегрануляции тучных клеток;
   • ферменты лизосом активируют систему кининов, фибринолиз (активацию плазмина).
3. Лизосомы способствуют ликвидации самого воспалительного процесса, например, путем разрушения комплекса антиген-антитело и бактерии.
4. Лизосомы участвуют в подготовке к III стадии воспаления путем ликвидации поврежденных тканей, поэтому ингибиторы пептидаз лучше помогают в начале воспаления, а сами пептидазы - в его конце.

Приведенные факторы и легли в основу обоснования современной гипотезы патогенеза воспаления: освобождения ферментов лизосом, атака ими внеклеточных субстратов (тучные клетки, предшественники БАВ). Продукты этих реакций нарушают микроциркуляцию в очаге воспаления. Исход зависит не только от факторов агрессии, но и от гомеостатических способностей самого организма.

8.4. Регуляция воспаления - фактически принципы его лечения

1. стадия, альтерация
   • стабилизаторы мембран лизосом (ГКС, салицилаты, соли золота)
   • ингибиторы ферментов лизосом (контрикал, тразилол, дексаметазон, ингибиторы фосфолипаз)
2. стадия, сосудистых расстройств, экссудации, эмиграции
   • воздействие на сосудистые реакции - блокаторы синтеза рецепторов БАВ (антигистаминовые), биосинтеза простагландинов, лейкотриенов (салицилаты)
   • воздействие на процессы экссудации - витамины С, РР для увеличения биосинтеза коллагена
   • воздействие на процесс эмиграции - лечение иммунодефицитного состояния
3. стадия, пролиферация: - использование стимуляторов биосинтеза белка (анаболики):
   • обработка некротизированной ткани очага воспаления протеазами
   • андрогены: способствуют процессам биосинтеза. Важны в процессе выздоровления, их не хватает. Хороши анаболические стероиды - нерабол Сохраняют способность повышать биосинтез белка, но лишены свойств мужских половых гормонов.

8.5.Общие реакции при воспалении и патогенетическая диагностика

8.5.1.Изменения содержания и соотношения белков плазмы крови:

8.5.1.1. Альбумины: при остром воспалении их количество увеличивается, а при хроническом - уменьшается. Их биосинтез ведется только гепатоцитами.

8.5.1.2. Глобулины: ряд белков этой фракции (иммуноглобулины) синтезируются плазматическими клетками. При остром воспалении увеличивается содержание альфа-1 и альфа-2 глобулинов, при хроническом - альфа-2 и гамма-глобулинов. Это важно для диагностики, т.к. иммуноглобулины относятся к фракции гамма-глобулинов и они образуются в более поздний период воспаления. Признак перехода процесса в хроническую форму - совокупность нарушений содержания альбуминов и глобулинов отражается в изменениях альбумин/глобулинового коэффициента.

8.5.2. Увеличение содержания гликопротеинов: фибриногена, протромбина и их углеводных компонентов - сиаловой кислоты, серомукоида. Большая часть гликопротеинов синтезируется в печени, т.е. их увеличение представляет собой вторичную реакцию. Чем острее воспаление, тем больше гликопротеинов в плазме крови. Для диагностики гликопротеины не дают ничего, т.к. повышаются и при сахарном диабете, при беременности. Но много дают для определения тяжести процесса.

Вывод: гликопротеины - важный показатель динамики воспаления и эффективности лечения. Если во время лечения в крови увеличивается содержание гликопротеинов, то схему лечения необходимо менять.

8.5.3. Активация САС и деятельности коры надпочечников (ОАО), особенно пучковой (ГКС) и сетчатой (минералокортикостероиды), то есть как при типичной реакции на любой стресс.

Эффекты ГКС при воспалении:

1. Повышают прочность мембран лизосом.
2. Повышают прочность сосудистой стенки, следовательно, снижается экссудация.
3. Уменьшают эмиграцию лейкоцитов в очаг воспаления.
4. Ингибируют фагоцитоз.
5. Тормозят развитие соединительной ткани, подавляют рост и размножение фибробластов
6. Снижают биосинтез антител, как и всех белков.
7. Подавляют образование T-лимфоцитов, вызывая атрофию лимфоидных органов

Поэтому ГКС широко используют в терапии воспаления, но локально подавляя процесс, они способствуют его генерализации.

8.5.4. Лихорадка. Нейтрофильный лейкоцитоз вызывает образование de novo особого белка - интерлейкина-1, ранее называемого лейкоцитарным пирогеном. Он вызывает смещение установочной точки центра терморегуляции на более высокий уровень, стимулирует фагоцитоз и активность Т-киллеров.

8.5.5. Лейкоцитоз. Под влиянием лейкоцитарных факторов и продуктов распада тканей очага воспаления формируется стимулирующий фактор, активирующий пролиферацию клеток миелоидного ростка костного мозга, как гранулярного, так и моноцптарного рядов.

8.6. Переход острого воспаления в хроническое

В основе лежит возникновение аутоаллергпческих процессов как на измененные в ходе воспаления собственные белки, так и в результате сходства с бактериальными возбудителями. Происходит формирование устойчивого цикла звеньев патогенеза по типу порочного круга.

Патогенетическая терапия: очень важно в схему противовоспалительного лечения включить антиаллергическую терапию: лечение возможного иммунодефицитного состояния.

8.7. Воспаление и гомеостаз

Безусловно, воспаление в своей основе играет защитную роль. С помощью этого сложного процесса организм стремится отграничить, окружить фактор агрессии или собственную омертвевшую ткань и удалить их, чтобы сохранить функциональное и морфологическое постоянство организма.

На это направлены как механизмы местного предотвращения нарушений гомеостаза, так и общие системные реакции восстановления гомеостаза. При избыточном действии фактора агрессии гомеостатические механизмы не справляются и, в этом случае, воспаление переходит в болезнь.

Источник: Иванов В.В. Патологическая физиология с основами клеточной и молекулярной патологии. Учебник для ВУЗов. Красноярск, 1994. - 315 с. ОГЛАВЛЕНИЕ

Часть 1. Общая нозология и типические патологические процессы Патофизиология. Предмет и задачи. Основные категории Учение о причинах, условиях и механизмах развития болезни Патогенное действие лучистой энергии. Ультрафиолетовое и лазерное излучение, ионизирующая радиация Патогенное действие термического фактора Патология наследственности Патология иммунитета Аллергия Воспаление Лихорадка и тепловой гомеостаз Типические патологические процессы. Нарушение микроциркуляции Патология азотистого обмена Патофизиология углеводного обмена Патология обмена липидов Нарушения водно-электролитного гомеостаза внутренней среды организма Нарушения кислотно-щелочного гомеостаза Патофизиология гипоксии Патофизиология тканевого роста. Опухолевый процесс

Часть 2. Патофизиология органов и систем Патология качественного и количественного состава эритроцитов Патология гомеостаза в системе реакций свертывания крови Патология белой крови Шок Патология общего кровообращения Клеточные основы патофизиологии желудочно-кишечного тракта Патология печени Нарушения эндокринной системы Патология щитовидной и паращитовидной желез. Гомеостаз кальция Патология почки Патология нервной системы Гомеостаз и его роль в патологии