Учение об аллергии возникло в начале XX века, но ему предшествовало активное накопление знаний. Так, древнегреческие врачи описали гибель человека от укуса пчелы. Загадочная смерть сегодня рассматривается нами как печальный финал анафилактического шока. В средние века Авиценна дал классическое описание заболевания, именуемого сегодня бронхиальной астмой. Джон Восток систематизировал клинические признаки сенной лихорадки, а английский врач Чарльз Блекли в 1873 году установил ее причину, указав на этиологическое значение пыльцы цветов и трав.

Однако до начала XX века аллергические заболевания описывались только эпизодически. С 90-х годов XIX века, когда с целью лечения стали применяться лечебные сыворотки, которые назначались неоднократно одному и тому же больному, врачи смогли отметить появление тяжких клинических признаков в виде резкого испуга, побледнения, падения артериального давления. Такое состояние настораживало врачей, ибо создавалось впечатление, что вместо безвредной сыворотки больному введен яд.

Повышение чувствительности морских свинок к лошадиной сыворотке было отмечено в лабораториях, где эти животные использовались для титрования лечебных сывороток. В эксперименте подобные явления впервые целенаправленно исследовались французскими учеными Рише и Портье. С 1902 года они пытались найти меры предохранения против ядовитых веществ. Вот как описывает это сам Рише: "Во время специальной морской экспедиции нами было сделано несколько опытов с ядовитыми щупальцами. Вернувшись в Париж, я хотел продолжить свои изыскания, но не мог этого сделать из-за отсутствия тропических водных животных. Тогда я стал собирать актиний, которых можно добывать в любом количестве. Сначала надлежало определить токсическую дозу экстракта актиний. Я довольно быстро нашел смертельную дозу, однако необходимо было для ее воздействия выждать несколько дней, т. к. яд актиний вызывал смерть собаки лишь через довольно долгий срок - 3, 4-6 дней и 8 дней. Естественно, среди собак выжили те, которые не получили полной смертельной дозы; из экономии я сохранил их в лаборатории, чтобы позднее сделать им вторую инъекцию, ибо через 3-4 недели они оказались абсолютно выздоровевшими и ничем не отличались от нормальных собак. И вот случился экстраординарный факт. Весьма слабая доза экстракта убивала этих "выздоровевших собак". Чтобы убедиться в том, что я не ошибаюсь, я вновь проделал решающий опыт, большой сильной собаке привил 1 мл на кг веса глицеринового экстракта яда актиний. Она выжила, и через четыре недели к ней вернулась вся ее красота и сила. Однако спустя четыре недели этой собаке впрыснули 0,1 мл яда на кг веса, она через две минуты свалилась и погибла при резком кишечном кровотечении и параличе нервной системы".

Таким образом, вместо предохранения против действия ядовитых веществ ученые обнаружили повышение чувствительности, отсутствие защиты. Это состояние Рише и Портье назвали анафилаксией, что дословно означает беззащитность (ana - против, fi1axis - защита). За это открытие им была присуждена Нобелевская премия.

В 1903 году Артюс, а двумя годами позже русский ученый Г. П. Сахаров отметили, что повторные подкожные введения сыворотки крови с интервалами в 6-7 дней дают развитие местного воспаления после 5-6-го введения.

К тому времени относятся исследования И. И. Мечникова и его учеников, которые показали возможность выработки антител у кроликов и морских свинок по отношению к собственным сперматозоидам, эритроцитам и тканям почки.

Австрийский педиатр Пирке, изучая реакции детей при сывороточных и инфекционных заболеваниях, заметил, что переболевшие дети иначе реагируют на сыворотку и инфекционные агенты, чем здоровые: чувствительность их повышается. Это изменение реактивности Пирке в 1906 году предложил называть аллергией. Таким образом, под аллергией Пирке подразумевал измененную, а точнее - повышенную чувствительность.

Общие закономерности аллергических реакций

Аллергия - состояние измененной реактивности организма в виде повышения чувствительности к повторным воздействиям аллергенов, в основе чего лежат, иммунологические механизмы. Аллерген представляет собой вещество антигенной или гаптенной природы, способное сенсибилизировать организм и вызывать аллергию.

В формировании любой аллергической реакции выделяют 3 стадии (А. Д. Адо, 1961, 1970, 1980).

1. иммунологическая стадия, основу которой составляют иммунологические сдвиги и взаимодействие аллергена с материальным субстратом сенсибилизации (антителами и Т-лимфоцитами).
2. патохимическая стадия возникает в результате повреждения клеток комплексом аллерген - антитело или аллерген - Т-лимфоцит. Сопровождается нарушением активности ферментных систем и образованием медиаторов аллергии.
3. патофизическая стадия включает нарушения специфических функций органов и систем под влиянием медиаторов аллергии или в результате прямого воздействия на клетки комплекса аллерген - антитело.

Развитие аллергических реакций невозможно без наличия двух важнейших условий: сенсибилизации организма и повторности воздействия на него аллергена.

Иммунологическая стадия

Иммунологическая стадия аллергических реакций включает развитие сенсибилизации и взаимодействие аллергена с материальным субстратом, обеспечивающим сенсибилизацию (т. е. с антителами и сенсибилизированными Т-лимфоцитами).

Сенсибилизация - это процесс формирования повышенной чувствительности, в основе которого лежат иммунологические механизмы. Вещества, вызывающие сенсибилизацию, как указано выше, получили название аллергенов. Время между проникновением в организм аллергена и возникновением к нему повышенной чувствительности носит название периода сенсибилизации.

Различают активную и пассивную сенсибилизацию. Для активной сенсибилизации необходимо внедрение в организм аллергена, при пассивной сенсибилизации переносят материальный субстрат сенсибилизации, образованный активно в другом организме.

Количество аллергенов в окружающей человека среде необычайно велико, что затрудняет создание рациональной классификации. В настоящее время аллергены делят на экзогенные, попадающие в организм из внешней среды, и эндогенные, возникающие в самом организме, - аутоаллергены (А. Д. Адо, 1970, 1980).

Экзоаллергены разделяют на аллергены неинфекционного и инфекционного происхождения. Среди аллергенов неинфекционного происхождения выделяют бытовые (домашняя пыль, синтетические изделия, косметические средства), эпидермальные (волосы, nepхоть, шерсть животных), лекарственные (антибиотики, сульфаниламиды, барбитураты, йодиды, хлорамин и др.) и простые хнмические вещества.

Очень часто сенсибилизация вызывается пыльцой цветов, трав, деревьев, а также пищевыми продуктами (белками и желтками яиц, рыбой, цитрусовыми, шоколадом, мясом, овощами, орехами, мукой).

Широкое распространение искусственного вскармливания, раннее введение питательных смесей, приготовленных из коровьего молока, ведут к увеличению числа случаев сенсибилизации к пищевым аллергенам. Доказано, что практически любой пищевой продукт может стать аллергеном и вызывать состояние сенсибилизации. Наиболее часто встречается сенсибилизация к коровьему молоку, а по данным Gerord (1973), 7,5% детей, находившихся на искусственном вскармливании, имеют аллергию к коровьему молоку. По сведениям Т. С. Соколовой с соавт. (1977), пищевая аллергия выявлялась у 40% детей первых лет жизни с аллергическими заболеваниями. У взрослых 36% всех больных с аллергией имеют повышенную чувствительность к пищевым веществам. Клинические наблюдения показывают уменьшение пищевой аллергии у детей с возрастом, что объясняется созреванием ферментативных функций желудочно-кишечного тракта, нейроэндокринных и иммунологических систем организма.

К аллергенам инфекционного происхождения относят бактерии, вирусы, грибки, их споры, гельминты. Уже этот неполный перечень аллергенов свидетельствует об огромном количестве их в окружающей человека среде. В настоящее время описано около 5 тысяч аллергенов. Если аллерген имеет белковую природу, его называют полным аллергеном. Простые химические соединения (гаптены) приобретают аллергические свойства только после образования комплекса с тканевыми или сывороточными белками.

У детей выявлена определенная последовательность в развитии сенсибилизации к экзогенным аллергенам. Наиболее рано, на 6-7 месяце жизни, выявляется сенсибилизация к пищевым аллергенам. К 2-3 годам появляется сенсибилизация к домашней пыли и пыльце трав, достигающая высокого уровня к 4-5 годам. Сенсибилизация к пищевым аллергенам в это время несколько уменьшается (Т. С. Соколова с соавт., 1977).

Важное значение в развитии сенсибилизации принадлежит аутоаллергенам. Основоположником учения об аутоаллергии является И. И. Мечников, который разработал концепцию об аутоцитотоксинах по отношению к сперматозоидам и эритроцитам, а его ученик В. Линдеман распространил учение о цитотоксинах на патологию почек. Аутоаллергические реакции, возникающие в результате повреждения различных органов и тканей комплексом аутоантиген+материальный субстрат сенсибилизации, получили название аутоагрессивных или аутоиммунных процессов. Аутоаллергическим реакциям придается большое значение в патогенезе многих заболеваний крови, нервной системы, внутренних органов, соединительной ткани.

Эндоаллергены (аутоаллергены) по классификации А. Д. Адо (1970) подразделяют на естественные (первичные) и приобретенные (вторичные). Естественными эндоаллергенами являются компоненты собственных тканей, относящихся к "забарьерным органам" (мозг, хрусталик глаза, половые железы, щитовидная железа и др.); антигены "забарьерных тканей" не поступают в кровоток, а лимфоциты не могут проникнуть в эти ткани через гистогематические барьеры (гематоэнцефалический, гематофтальмический и др.), вследствие чего иммунологическая толерантность к указанным антигенам отсутствует. При повреждении либо повышении проницаемости гистогематических барьеров контакт данных антигенов с лимфоцитами становится возможным и возникает аутоаллергическая реакция.

Среди приобретенных эндоаллергенов выделяют два вида: неинфекционные и инфекционные. При этом аутоаллергические свойства приобретает измененная ткань организма, подвергающаяся денатурации под влиянием неинфекционного (ожог, холод, химическое и лучевое поражение) или инфекционного (микробы, токсины, вирусы) агента. Возможно образование комплексных аутоаллергенов (ткань + микроб, ткань + токсин).

В последние годы Р. В. Петровым (1982) внесено предложение пересмотреть приведенную классификацию эндоаллергенов, исключив из нее вторичные (приобретенные) аутоаллергены, т. е. антигенные компоненты собственных тканей, модифицированные (денатурированные) физическими, химическими или микробными воздействиями. С точки зрения Р. В. Петрова, модифицированный антиген следует рассматривать как новое, чуждое для данного организма вещество, фактически представляющее собой экзогенный антиген, возникший на основе собственного белка.

Однако модифицированные антигены могут обеспечить срыв естественной толерантности по отношению к немодифицированным собственным антигенам с развитием аутоиммунных реакций.

Приведенные новейшие представления, бесспорно, заслуживают внимания, нуждаются во всестороннем обсуждении и еще раз подчеркивают сложность вопроса о классификации аллергенов.

В эксперименте для активной сенсибилизации может быть использован любой аллерген. Но чаще всего применяются белок сыворотки (лошадиной, бычьей) или же инфекционные аллергены (БЦЖ или туберкулезная палочка).

Аутоаллергические процессы в эксперименте моделируют путем сенсибилизации животных экстрактами органов, вводимых в чистом виде или в смеси с наполнителем Фреунда (состоящего из ланолина, вазелинового масла и туберкулезных микобактерий), а также иммунными сыворотками, содержащими специфические антитела к соответствующим органам: почкам, сердцу, мозгу и т. д.

Факторы, определяющие сенсибилизацию

Развитие сенсибилизации и степень ее выраженности зависят от многих факторов, среди которых следует отметить характер аллергена, его физическое состояние и дозу, пути внедрения в организм, принадлежность животного к определенному биологическому виду, состояние организма, в частности его возрастные особенности, функциональную активность систем, регулирующих иммунологические реакции, наличие наследственного предрасположения к аллергии, особенности питания.

Сенсибилизацию могут вызывать минимальные дозы аллергена (например, десятые и тысячные доли миллилитра лошадиной сыворотки), но достаточно выраженную сенсибилизацию создают оптимальные дозы, варьирующие в зависимости от вида животных. Так, морские свинки могут быть сенсибилизированы однократным подкожным введением 0,01 мл лошадиной сыворотки. Для кроликов необходимо введение той же сыворотки из расчета 2-2,5 мл на 1 кг веса животного. Сенсибилизацию собак лошадиной сывороткой осуществляют троекратно путем подкожных и внутривенных инъекций в течение 3-х суток по 0,3 мл на 1 кг веса. Значительное превышение вводимых доз сыворотки в сравнении с оптимальными могут вызывать вместо сенсибилизации явления иммунитета, иммунологического паралича и десенсибилизации.

Крысы сравнительно слабо сенсибилизируются, но при увеличении аллергизирующего действия антигенов с помощью, например, наполнителя Фреунда сенсибилизация крыс формируется в достаточной степени хорошо.

Основные пути сенсибилизации человека - накожный, внутрикожный, подкожный, внутривенный, встречающийся при введении лекарственных веществ. Если аллерген находится в распыленном состоянии, сенсибилизация происходит через дыхательные пути. Возможна сенсибилизация через желудочно-кишечный тракт, что облегчается при повреждении эпителия, уменьшении активности пищеварительных ферментов, вследствие чего всасываются крупномолекулярные соединения с антигенными свойствами. Этим, вероятно, объясняется повышенная чувствительность детей к яичному белку, молоку и другим пищевым продуктам. Возможна внутриутробная сенсибилизация плода через плаценту или околоплодную жидкость от сенсибилизированной матери.

По данным А. Д. Адо и его сотрудников, аллергические проявления развиваются в наибольшей степени в том органе, через который внедряется аллергия.

Значение возрастного фактора демонстрируется низкой аллергической реактивностью у пожилых людей (после 70-80 лет) и детей первого года жизни (за исключением сенсибилизации к пищевым аллергенам), что объясняется в первом случае инволюцией, во втором - незрелостью иммунной системы.

Выраженность сенсибилизации зависит также от времени, прошедшего от момента воздействия аллергена, вызывающего этот процесс. Считают, что максимальная степень сенсибилизации регистрируется через 2-3 недели, а затем ее интенсивность постепенно снижается. У собак длительность белковой сенсибилизации составляет в среднем 50-60 дней; по данным А. Д. Адо, она сохраняется до одного года и даже более. В наиболее яркой форме состояние сенсибилизации у морских свинок продолжается 2-3 месяца, а у кроликов- &- 9 месяцев.

В настоящее время можно считать установленным наличие наследственного предрасположения к аллергии. По данным А. Д. Адо, 50% лиц, страдающих аллергическими заболеваниями, имеют родственников с различными формами аллергии; в целом 6-12% населения страдает аллергическими болезнями семейного типа. У человека гены, определяющие предрасположение к аллергии, локализуются в генетической системе, обозначаемой комплексом HLA. Установлена связь между наличием определенных генов системы HLA и развитием коллагенозов, включая системную красную волчанку и ревматоидный артрит. Аллергическая конституция наследуется нередко по доминантному типу с высокой пенетрантностью.

Механизмы предрасположения к развитию аллергии могут быть связаны с наследственно обусловленными особенностями:

• иммунного ответа, в частности избыточным образованием иммуноглобулинов класса E(IgE);
• состояния слизистых оболочек дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта и других барьерных структур организма, через которые антигены могут внедряться в организм;
• интенсивности высвобождения и инактивации медиаторов аллергии, реактивности клеток по отношению к ним;
• регуляции иммунного ответа, в частности, со стороны ней-рогуморальных систем.

Не исключена возможность наличия других механизмов предрасположения к аллергии, реализующихся как непосредственно через гены системы HLA, так и через конституционально обусловленные особенности функций организма, с которыми связан патогенез определенного заболевания.

Из числа систем, регулирующих интенсивность иммунного ответа и развитие аллергических процессов, особая роль принадлежит системе гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников. Хорошо известно, что глюкокортикоидные гормоны стимулируют катаболизм и тормозят анаболизм белка в лимфоидной ткани, что приводит к ее инволюции, развитию лимфопении и угнетению иммунных реакций, лежащих в основе аллергии. Это свойство глюкокортикоидов широко используется в клинике для профилактики и лечения аллергических заболеваний.

Моделирование сенсибилизации у экспериментальных животных

Введение экспериментальным животным любого из вышеперечисленных аллергенов способно изменить его чувствительность и обеспечить формирование сенсибилизации. Но экспериментаторы предпочитают использовать наиболее простые и надежные методы сенсибилизации. Чаще всего в качестве аллергена применяется чужеродный белок (лошадиная и бычья сыворотки, яичный белок). Введение вышеназванных аллергенов обеспечивает формирование гиперчувствительности немедленного типа. Для моделирования гиперчувствительности замедленного типа используется заражение экспериментальных животных микобактериями туберкулеза и введение БЦЖ. Для моделирования аутоаллергических процессов экспериментальным животным вводят экстракты органов (сердца, почек, мозга) в чистом виде или же в смеси с наполнителем Фреунда. Именно таким образом осуществляют моделирование поражений сердца, мозга, почек и других органов.

Материальный субстрат сенсибилизации

В формировании сенсибилизации принимают участие В- и Т-системы иммунитета. В результате активации В-системы иммунитета происходит образование аллергических антител, т. е. иммуноглобулинов различных классов. Аллергические антитела подразделяются на фиксированные и свободные. Считают, что иммуноглобулины Е участвуют в формировании аллергических реакций у человека. Свободные или циркулирующие в крови антитела могут быть преципитирующие и непреципитирующие. Преципитирующие антитела относятся к иммуноглобулинам класса IgG и обеспечивают такие иммунологические реакции, как агглютинация, преципитация, лизис. Непреципитирующие антитела делятся на кожно-сенсибилизи-рующие и блокирующе. Кожно-сенсибилизирующие антитела относятся к классу IgE и обеспечивают повышение чувствительности кожи и слизистых. Блокирующие аллергические антитела выявляются при специфической гипосенсибилизации и у людей, перенесших аллергические заболевания (например, поллиноз). При активации Т-системы иммунитета происходит образование сенсибилизированных лимфоцитов (Т-лимфоцитов-киллеров), или эффекторов. Таким образом, при сенсибилизации возможна активация как В-, так и Т-систем иммунитета. Следовательно, материальным субстратом сенсибилизации являются аллергические антитела и Т-лимфоциты, способные соединяться с аллергеном, вызвавшим сенсибилизацию, и разрушать его при попадании в сенсибилизированный организм.

Пассивный перенос гиперчувствительности (пассивная сенсибилизация)

В основе активной сенсибилизации лежит перестройка иммунной системы и образование материального субстрата сенсибилизации. При пассивной сенсибилизации материальный субстрат сенсибилизации (аллергические антитела или сенсибилизированные лимфоциты), активно образованный в одном организме, переносят в другой (интактный). Классическим примером переноса гиперчувствительности немедленного типа является реакция Праустниц - Кюстнера. В 1921 году Праустниц наблюдал аллергические проявления у больного после употребления в пищу рыбы. Он взял у этого больного кровь, получил сыворотку и ввел ее внутрикожно себе и ряду добровольцев. Через сутки в то же место был введен экстракт из рыбы, что привело к появлению покраснения, припухлости, зуда вследствие развития пассивной аллергической реакции. Таким образом, за счет аллергических антител, находящихся в сыворотке больного, удалось осуществить пассивную сенсибилизацию и вызвать пассивную аллергическую реакцию.

Учитывая, что иммуноглобулины Е обладают цитофильностью и способны фиксироваться на мембранах клетки, это явление используют для моделирования пассивной сенсибилизации гладкой мускулатуры. Для этого к гладкомышечной ткани (отрезок кишки, сердце, рог матки) культивируемой in vitro в оптимальных уcловиях с поддержанием температуры, pH, электролитного состава и кислородного баланса, добавляют сыворотку, содержащую аллергические антитела (IgE), последние, обладая цитофильностью и фиксируясь на клетках гладкой мускулатуры, обеспечивают повышение ее чувствительности. При добавлении аллергена в среду, где содержится гладкомышечный орган, формируется пассивная аллергическая реакция в виде медленного сокращения мышцы. Если материальную основу сенсибилизации составляют лимфоциты (при инфекционной аллергии, контактном дерматите, аутоаллергии, пересадке трансплантанта), пассивный перенос гиперчувствительности осуществляется введением в интактный организм сенсибилизированных лимфоцитов или клеток лимфоидных узлов (А. II. Гордиенко, И. М. Бондарев).

Особенности стадии иммунных реакций при аллергии немедленного и замедленного типов

В зависимости от особенностей материального субстрата сенсибилизации повторное внедрение аллергена в сенсибилизированный организм ведет к развитию двух различных типов реакций:

1. аллергические реакции немедленного типа;
2. аллергические реакции замедленного типа.

Такое деление впервые было предложено в 1930 году американским аллергологом Куком. В основу классификации были положены различия в скорости возникновения симптомов аллергических реакций. Немедленная аллергическая реакция развивается сразу после воздействия на сенсибилизированный организм, и уже через 20-30 минут клинические проявления максимальны. Первые признаки замедленных аллергических реакций выявляются через 5-6 часов после действия аллергена, максимальная выраженность достигается через 24-48 часов. Как показали дальнейшие исследования, основу аллергических реакций немедленного типа составляет взаимодействие аллергена с аллергическими антителами, замедленного типа - взаимодействие аллергена с сенсибилизированными Т-лимфоцитами. Это доказывается методом пассивного переноса гиперчувствительности: в первом случае с помощью антител (пассивный анафилактический шок, пассивная сенсибилизация гладкой мускулатуры, реакция Праустниц-Кюстнера), а во втором - с помощью сенсибилизированных лимфоцитов.

По немедленному типу протекают такие аллергические реакции, как поллинозы, анафилактический шок, крапивница, отек Квинке, бронхиальная астма небактериального происхождения.

Общей особенностью взаимодействия аллергических антител с антигеном при его повторном внедрении в организм является повреждение клеток различных тканей вследствие

• фиксации антител (IgE) на мембранах клеток;
• отложения иммунных комплексов (IgG-f-антиген), образовавшихся в биологических жидкостях, на поверхности сосудистой стенки;
• фиксации антигена, например, лекарственного соединения на клетках, с последующим взаимодействием с циркулирующими антителами на поверхности клеток.

Во всех случаях наблюдается выделение медиаторов аллергии немедленного типа в результате повреждения клеточных мембран иммунными комплексами.

Аллергические реакции замедленного типа развиваются при бактериальной аллергии, контактном дерматите, аллергии к высокоочищенным белкам, аутоаллергии, а также при отторжении трансплантанта.

В настоящее время установлено, что на Т-лимфоцитах имеются рецепторы, которые иногда называют клеточными антителами. По мнению Р. В. Петрова, рецепторами лимфоцитов являются фиксированные на мембранах иммуноглобулины. При взаимодействии их с аллергеном выделяются медиаторы клеточного иммунитета, важной функцией которых является стимуляция макрофагов, в результате чего последние разрушают антиген, вызвавший сенсибилизацию организма. Вот почему основную массу клеточного инфильтрата при замедленной аллергии составляют мононуклеары (лимфоциты и макрофаги).

Взаимодействия между замедленным и немедленным типом аллергических реакций сложны и до конца не выяснены. Согласно мнению ряда ученых, аллергические реакции замедленного типа и немедленного типа являются различными фазами одного и того же процесса. В самом деле, удавалось отметить, что при сенсибилизации белком вначале формируются аллергические реакции замедленного, а затем немедленного типа. Согласно другой точке зрения, обе реакции развиваются параллельно и независимо друг от друга и определяются разными иммунокомпетентными клетками. Например, по данным Н. Д. Беклемишева, Г. С. Суходоевой (1979), один и тот же аллерген в зависимости от условий введения дает развитие различных типов гиперчувствительности. Так, повышенная чувствительность к эритроцитам барана без наполнителя Фреунда формируется по типу немедленной аллергии, а с наполнителем - по замедленному типу гиперчувствительности. Такая закономерность обнаружена и для яичного альбумина. Основная роль при аллергии принадлежит бактериальным белкам и содержащим их комплексам. Белковые производные микробных клеток могут вызывать гиперчувствительность замедленного типа при введении их с наполнителем Фреунда (Н. Д. Беклемишев, Г. С. Су-ходоева, 1979). Анализируя причины, приводящие к формированию гиперчувствительности немедленного и замедленного типа, Н. Д. Беклемишев, Г. С. Суходоева называют ряд моментов.

1. Все микроорганизмы и вирусы величиной до 10 мкм вызывают гиперчувствительность замедленного типа. Именно живые возбудители до 10 мкм фагоцитируются мононуклеарами и микрофагами. Более крупная дизентерийная амеба, гельминты вызывают формирование гиперчувствительности немедленного типа. Водорастворимые микробные белки моделируют гиперчувствительность немедленного типа. Эти же белки в комплексе с наполнителем Фреунда моделируют гиперчувствнтельность замедленного типа.
2. Способность к длительному внутриклеточному размножению, как это наблюдается при хронических инфекциях (туберкулез, бруцеллез, сап), вызывает формирование гиперчувствительности замедленного типа.
3. Учитывая, что макрофаги реагируют на антиген, предполагают их важную роль в формировании гиперчувствительности замедленного типа. Так, столбнячный анатоксин, очищенный белок туберкулина индуцируют гиперчувствительность немедленного, а в комплексе с макрофагами - замедленного типа.
4. Наличие местной (очаговой) воспалительной реакции в сочетании с внутриклеточным расположением живых паразитов и длительным течением заболевания обеспечивает формирование гиперчувствительности замедленного типа, как, например, стрептококковая сенсибилизация при хроническом тонзиллите, туберкулезе, лейшманиозе.
5. Доза аллергена определяет характер аллергической реакции. Доказано, что минимальные количества белка вызывают сенсибилизацию замедленного типа, а введение белка в больших дозах способствует гиперчувствительности немедленного типа. Полагают, что многоклеточные паразиты выделяют много белка, чем и обусловлен немедленный тип аллергии. Вирусы и микробы образуют антигены в гораздо меньших количествах, однако их достаточно для образования антител, которые являются антителами-свидетелями и поэтому не принимают участия в патогенезе гиперчувствительности замедленного типа. Хронические инфекции сопровождаются образованием антител (аглютинины, преципитины, комплементсвязывающие антитела), но IgE не обнаруживаются, и при хронических инфекционных заболеваниях формируется только гиперчувствительность замедленного типа. В некоторых случаях, как показывают клинические наблюдения, отдельные аллергические процессы невозможно отнести к замедленному или немедленному типу. Все это послужило причиной создания классификации гиперчувствительности, основанной на иммунологических изменениях (Е. С. Брусиловский, 1977).

Выделяют 7 групп аллергических реакций.

• 1 группу аллергических реакций, протекающих по немедленному типу, составляют атопии (atopos - странный, необычный, чуждый). Для них характерно наличие в крови циркулирующих иммуноглобулинов Е. К этой группе относят поллиноз, атопическую бронхиальную астму, крапивницу, экзему и др. При этих аллергических реакциях реагины, прочно фиксированные на мембранах клеток, взаимодействуют с аллергеном без участия комплемента.
• 2 группа представлена анафилактическим шоком, протекающим как немедленная аллергическая реакция, обусловленная взаимодействием аллергена с аллергическими антителами (IgG, IgE) с участием комплемента. Антитела при анафилаксии преципитирующие и непреципитирующие, фиксированы на мембранах клеток.
• 3 группу составляют аллергические реакции, для которых характерны цитотоксический и цитолитический эффекты. Антиген является либо составной частью клетки и расположен на ее поверхности, либо чужеродным веществом, фиксированным также на поверхности, например, клеток крови. Взаимодействие аллергена с антителами происходит при участии комплемента и сопровождается первоначально агглютинацией, а затем и лизисом клеток крови. Такой механизм характерен для сывороточной болезни, гемотрансфузионного шока, аллергических анемий, тромбоцитопении и лейкопении.
• 4 группа немедленных аллергических реакций представлена феноменом Артюса, лекарственным аллергическим васкулитом, сывороточной болезнью, в основе которых лежит взаимодействие иммуноглобулинов (IgG) с аллергеном и повреждение образовавшимся комплексом эндотелия сосудов, что может вести к тромбообразованию и некрозу.
• К 5 группе немедленных аллергических реакций относятся поражения щитовидной железы антитиреоидными антителами (IgG, IgD) с участием комплемента.
• 6 группу составляют замедленные аллергические реакции (туберкулинового типа), обусловленные взаимодействием аллергена с Т-лимфоцитами, например, при туберкулезе, контактном дерматите, отторжении трансплантанта. В крови обнаруживают иммуноглобулины М, но, являясь сопутствующими, они не принимают участия в формировании замедленной аллергии.
• 7 группа аллергических реакций - пищевая аллергия, контактный дерматит, аллергический гастрит, аутоиммунные реакции - протекает как по немедленному, так и по замедленному типу. Немедленный тип аллергии связан преимущественно с участием IgE.

Патохимическая стадия аллергии

Взаимодействие аллергенов с аллергическими антителами как в гуморальной среде, так и на мембранах клеток ведет к активации ферментных систем крови, плазменных факторов, свертыванию крови, образованию кининов. С другой стороны, при взаимодействии аллергенов с антителами на мембранах клеток отмечается возбуждение, повышение их проницаемости для кальция; последний, поступая в клетку, связывается с АТФ, что ведет к уменьшению биоэнергетики клетки, стимулирует процесс дегрануляции, особенно тучных клеток и базофилов, в результате чего в кровеносное русло поступают гистамин, серотонин, гепарин, медленно реагирующая субстанция анафилаксии и др. Образовавшиеся медиаторы немедленной аллергии в свою очередь вызывают ряд патофизиологических эффектов.

Медиаторы немедленной аллергии

• Гистамин [показать]

  Выделяется при дегрануляции тучных клеток, базофилов, в меньшей степени окончаниями чувствительных волокон нервными, мышечными и другими клетками. Образование гистамина обнаружено уже через 30 с после взаимодействия аллергена с антителами, и к 1,5 мин содержание его достигает максимума. Гистамин вызывает расширение сосудов, кроме легочных, повышение их проницаемости, особенно капилляров и венул. В желудке имеются рецепторы Г₂, при взаимодействии с которыми гистамин вызывает усиление секреции, а в гладкой мускулатуре кишечника и матки обнаружены рецепторы Г₁ при взаимодействии с которыми гистамин приводит к сокращению гладкой мускулатуры. Кроме того, гистамин обладает хемотоксическим действием и привлекает к участку аллергической реакции эозинофилы, что объясняется, вероятно, наличием в гранулах эозинофилов гистаминазы, вызывающей инактивацию гистамина. Вероятно, этим а также наличием специального медиатора - фактора хемотаксиса эозинофилов - можно объяснить эозинофилию при ряде аллергических реакций немедленного типа.

• Серотонин [показать]

  Образуется при дегрануляции тучных клеток и базофилов и оказывает преимущественно сосудистый эффект в виде повышения проницаемости. У человека серотонин как медиатор не принимает участия в формировании аллергических реакций немедленного типа, доказана его роль только у экспериментальных животных (морские свинки, крысы, кролики, собаки).

• Медленно реагирующая субстанция анафилаксии (МРСА) [показать]

  Образуется из фосфолипидов мембран тучных клеток и ПМЯ-лейкоцитов. Вызывает медленное и длительное сокращение гладкой мускулатуры, бронхов, кишечника, матки. Эффект от этого медиатора не снимается антигистаминными препаратами и протеолитическими ферментами. При взаимодействии с аллергическими антителами аллергена гистамин выделяется через 1-2 мин, а МРСА - через 16-32 мин.

• Брадикинин [показать]

  Является полипептидом, образующимся в результате сложных превращений белков крови. Он более резко повышает проницаемость сосудов, нежели гистамин, расширяет капилляры, артериолы, вызывает боль, снижение артериального давления, увеличивает эксудацию и эмиграцию лейкоцитов, усиливает сокращение гладкой мускулатуры. Последний эффект формируется более медленно, чем при действии гистамина и ацетил-холина.

• Ацетилхолин [показать]

  Образуется в синапсах холинэргических нервов, и в результате понижения активности холинэстеразы содержание его в крови при немедленном типе аллергии возрастает. Ацетилхолин вызывает расширение сосудов и повышение их проницаемости, сокращение гладкой мускулатуры. Полагают также, что аллерген, воздействуя на ткани сенсибилизированного организма, вызывает переход связанного ацетилхолина в свободный.

• Простагландины [показать]

  Впервые получены из мужских половых желез. Они являются производными органической кислоты, содержащей ядро циклопентана. Известно около 20 различных простагландинов. Простагландины E₁ и Е₂ тормозят освобождение МРСА, способствуя этим расслаблению гладкомышечных органов, и усиливают образование в тучных клетках ЦАМФ, что улучшает энергообеспечение клетки и тормозит дегрануляцию и, таким образом, освобождение медиаторов немедленной аллергии. Простагландин F₂ стимулирует освобождение из тучных клеток гистамина, МРСА и других медиаторов. Важным является влияние их на гладкую мускулатуру бронхов. Показаны констрикторные влияния простагландина F₂ и дилятаторный эффект Е₁. Такой же эффект они оказывают и на сосуды.

• Пептид Р [показать]

  Еще одним из возможных медиаторов аллергических реакций является пептид Р, или вещество Эйлера. Пептид Р расширяет периферические сосуды, оказывая гипотензивный эффект, вызывает сокращение гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта. Последний эффект не снимается антигистаминными препаратами, атропином и адренолитическими веществами.

Таким образом, анализируя биологическую активность медиаторов немедленной аллергии, необходимо отметить их выраженный сосудистый эффект (расширение сосудов, повышение их проницаемости), сокращение гладкой мускулатуры и хемотаксическое действие для эозинофилов.

Медиаторы замедленной аллергии

Взаимодействие аллергена с сенсибилизированными лимфоцитами сопровождается образованием медиаторов замедленной аллергии, которые получили название лимфокинов. Они обладают способностью вызывать выраженные биологические эффекты (цитотоксические), что приводит к формированию патофизиологической стадии замедленной аллергии. Выделено более 12 лимфокинов, но более или менее изучены лишь некоторые из них.

• Фактор переноса [показать]

  Он представляет собой термостабильный низкомолекулярный полипептид, который обнаруживается спустя 15-30 мин после контакта аллергена с сенсибилизированными лимфоцитами, иммунологически специфичен и обеспечивает пассивный перенос гиперчувствительности замедленного типа.

• Фактор хемотаксиса [показать]

  Способствует миграции фагоцитов, преимущественно макрофагов в участок гиперчувствительности замедленного типа.

• Фактор, угнетающий миграцию макрофагов [показать]

  Способствует накоплению макрофагов в участке повреждения, усиливая их активность и фагоцитоз. Макрофагин - это гликопротеид с массой 60 000 для лимфоцитов человека.

• Лимфотоксин [показать]

  У человека имеет молекулярную массу 80 000. Вероятно, этот полипептид обладает цитотоксическим действием, вызывая разрушение клеток-мишеней, содержащих антиген, и торможение регенерации этих клеток.

• Митогенный фактор [показать]

  Стимулирует поглощение тимидина в ДНК и уридина в РНК лимфоцитов, вызывая таким образом их бласттрансформацию.

• Фактор кожной реактивности [показать]

  Усиливает проницаемость сосудов, расширение их, что проявляется покраснением и уплотнением участка гиперчувствительности замедленного типа. Фактор кожной реактивности является альбумином, вероятно, в комплексе с жирными кислотами.

Все эти медиаторы обладают цитотоксическим действием, вызывают альтерацию клеток, а также стимулируют миграцию из крови лимфоцитов, макрофагов. Вот почему гиперчувствительность замедленного типа характеризуется мононуклеарной инфильтрацией.

Патофизиологическая стадия аллергии

Патофизиологическая стадия аллергических реакций представляет собой комплекс функциональных, биохимических и структурных изменений на клеточном, тканевом, органном и организменном уровнях, возникающих на основе иммунологических сдвигов и выделения медиаторов аллергии при взаимодействии аллергенов с материальным субстратом сенсибилизации.

В данной стадии для любых аллергических процессов немедленного типа, особенно анафилактического шока, наиболее характерны нарушения со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной, эндокринной, нервной систем, системы кровообращения, обмена веществ. Системные сдвиги являются следствием выделения медиаторов, вызывающих расстройства микроциркуляции (повышение проницаемости, расширение капилляров, нарушение реологических свойств крови), спазм гладкой мускулатуры бронхов и других гладкомышечных органов (кишечника, матки и др.), повышение секреции глюкокортикоидов и катехоламинов, изменения процессов возбуждения и торможения на различных уровнях нервной системы, приводящие к расстройствам центральной регуляции жизненно важных функций.

Местные проявления при аллергических реакциях характеризуются альтерацией клеток, развитием отека, воспалительными явлениями, цитотоксическим и цитолитическим эффектом.

В зависимости от преобладания общих или локальных проявлений аллергические реакции подразделяют на системные и местные. К системным реакциям немедленного типа относят анафилактический шок, сывороточную болезнь, крапивницу; к местным - отек Квинке, феномен Артюса - Сахарова, феномен Овери, поллинозы.

Для стадии патофизиологических изменений при аллергии замедленного типа характерно развитие воспалительной реакции в пораженных органах с наличием мононуклеарной инфильтрации, состоящей из лимфоцитов, моноцитов, макрофагов. Инфильтрирующие клетки имеют в основном гематогенное происхождение. Альтерация и лизис клеток и тканей в очаге воспаления во многом определяются эффектами медиаторов клеточного иммунитета, в частности, цитотоксическим действием сенсибилизированных лимфоцитов.

К числу местных аллергических реакций замедленного типа относят туберкулиновые, контактный дерматит, большинство органоспецифических аутоиммунных процессов, отторжение трансплантанта; к системным заболеваниям принадлежат коллагенозы.

Механизмы аутоаллергии

Механизмы аутоаллергических (аутоиммунных) процессов сложны и до настоящего времени полностью не изучены. Среди множества представлений патогенеза аутоаллергии можно выделить две основные группы гипотез, в основе которых лежат различные механизмы:

1. нормальная иммунная система закономерно реагирует на измененные (модифицированные) под влиянием различных воздействий (химических, физических, инфекционных и др.) антигены собственных тканей (вторичные эндоаллергены);
2. дефектная иммунная система реагирует против нормальных тканевых антигенов.

В случае реализации аутоаллергии в сответствии с первым механизмом причинно-следственная цепь выглядит следующим образом: возникновение модифицированного тканевого антигена-> нормальный иммунологический ответ в виде выработки антител или сенсибилизированных лимфоцитов -> их деструктивное действие на клетки и ткани. В последние годы это представление вызвало ряд возражений и критических замечаний (Р. В. Петров, 1982). Прежде всего, в соответствии с точкой зрения Р. В. Петрова (см. выше), модифицированные тканевые антигены следует относить не к эндоаллергенам, а к особой разновидности экзоаллергенов, следовательно, развивающийся на этой основе процесс не является аутоиммунным (аутоаллергическим). Более того, взаимодействие антител и сенсибилизированных лимфоцитов с модифицированным антигеном можно рассматривать как защитную реакцию, так как оно должно повлечь за собой разрушение такого антигена, его удаление из организма и быстрое самоизлечение, что не характерно для аутоиммунных заболеваний, которые носят самоподдерживающийся хронический характер. Помимо этого отсутствует интерпретация предполагаемого в соответствии с данной теорией факта повреждения антителами нормальных тканей, поскольку антитела вырабатываются против модифицированных антигенов и в силу своей специфичности не могут взаимодействовать с нормальными антигенами.

Все последующие концепции аутоаллергии исходят из основополагающих представлений о том, что любые аутоиммунные расстройства представляют собой болезни иммунной системы организма, откуда вытекает практически важный вывод о том, что для эффективной борьбы с ними необходима, в первую очередь, коррекция иммунологических механизмов, а не пораженных тканей.

В частности, Ф. Бернет предложил гипотезу, согласно которой в основе аутоиммунных реакций лежит первичное нарушение системы иммунитета и иммунологических механизмов, приводящее к появлению запрещенного клона клеток, который взаимодействует с нормальными антигенами тканей и органов, вызывая их повреждение. В этом случае патогенез аутоиммунных заболеваний представляется следующим образом: нарушение генома лимфоцитов -> накопление запрещенного клона клеток -> иммунная реакция клеток запрещенного клона с появлением аутоантител или сенсибилизированных лимфоцитов, которые взаимодействуют с нормальными антигенами тканей, вызывая их альтерацию.

Данная гипотеза привлекает внимание исследователей потому, что объясняет самоподдерживающийся характер аутоиммунных процессов и целесообразность использования иммунодепрессантов. Кроме того, она позволяет заключить, что инфекционные (бактериальные и вирусные) агенты при наличии наследственной предрасположенности к аутоиммунным процессам могут вызывать мутации в Т- и В-лимфоцитах, что ведет к появлению запрещенного клона клеток.

В основе аутоиммунных процессов может лежать отсутствие иммунологической толерантности к ряду антигенов "забарьерных органов". Поэтому при поражении гистогематических барьеров а нарушении физиологической изоляции антигены этих органов могут поступать в кровеносное русло, вызывая активацию В- или Т-системы иммунитета, образование антител или сенсибилизированных лимфоцитов, которые и повреждают нормальные органы и ткани. Доказательством жизненности такого представления является моделирование аутоиммунных поражений почек, мозга, семенников при введении в организм клеток и экстрактов органов (почек, мозга, сердца) вместе с наполнителем Фреунда.

В некоторых случаях развитие аутоиммунных процессов объясняют наличием перекрестно реагирующих антигенов (например, у стрептококка и сердечной мышцы). Стрептококк включает в иммунопоэз В-клетки, продуцирующие антитела, которые взаимодействуют со стрептококком и одновременно со сходными детерминантами тканевых антигенов.

Ряд гипотез рассматривает антигенные реакции как иммунодефицитные состояния. Так, X. Фьюденберг (1971) считает, что при наличии в организме генов слабого и сильного иммунологического ответа, некоторые инфекционные возбудители могут длительно находиться в тканях, приводя к их деструкции, а антигены поврежденных клеток, поступая в кровь, могут вызывать сильную иммунологическую реакцию, что в конечном итоге будет вести к аутоиммунному поражению нормальных тканей.

По мнению Р. В. Петрова (1982), эта гипотеза ставит под сомнение использование в ряде случаев иммунодепрессантов, в том числе гормональных, и обращает внимание на целесообразность разработки стимуляции генов слабого иммунологического ответа. Кроме того, эта гипотеза связывает развитие аутоиммунных процессов с хроническими инфекциями, например стрептококковой.

Некоторые исследователи объясняют развитие аутоиммунных реакций также иммунодефицитом - недостаточностью супрессорной функции Т-лимфоцитов, что ведет в конечном итоге к активации аутоагрессивного клона клеток, способного вызывать аутоиммунную реакцию с нормальными антигенами тканей. Дефицит супрессоров может быть объяснен врожденным недоразвитием тимуса или действием инфекции, особенно вирусной.

Клинические наблюдения показывают, что при таких классических аутоиммунных процессах, как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, имеет место дефицит Т-супрессоров. Наконец, в основе аутоиммунных процессов лежат нарушения нормальных процессов распознавания. Лимфоциты имеют рецепторы, которые обеспечивают распознавание "своих" антигенов. Блокада этих рецепторов с помощью антирецепторных антител ведет к отмене толерантности к собственным компонентам тела и появлению агрессивного клона иммунокомпетентных клеток; Например, инсулинрезистентная форма сахарного диабета объясняется накоплением аутоантител против клеточных рецепторов, в норме взаимодействующих с инсулином.

Общие принципы диагностики сенсибилизации

Диагностика наличия повышенной чувствительности необходима для предупреждения развития аллергических реакций. С этой целью проводится ряд проб с введением предполагаемого аллергена (внутрикожно, конъюнктивально, интраназально, в дыхательные пути). Однако отмечены случаи смертельных шоковых реакций в ответ на скарификацию или даже внутрикожную пробу. Кроме того, подобные пробы не всегда позволяют выяснить повышенную чувствительность, ибо даже отрицательные внутрикожные пробы перед применением, например, антибиотиков и других лекарственных веществ не исключают возможности развития анафилактического шока и гибели больного (В. А. Фрадкин, 1975).

Учитывая небезопасность диагностических проб, разработан ряд экспресс-методов диагностики сенсибилизации. Это показатель повреждения нейтрофилов по Фрадкину, реакция агломерации лейкоцитов и непрямой дегрануляции базофилов по Шелли, реакция бласт-трансформации лейкоцитов, дегрануляции тучных клеток и др. Однако совершенно справедливо замечание В. А. Фрадкина (1975), что вышеназванные методы диагностики сенсибилизации требуют достаточно много времени для получения результатов, в то время как назначение и введение лекарственных средств, по отношению к которым возможна гиперчувствительность, требуется проводить экстренно. Поэтому в настоящее время проводятся изыскания более простых и надежных методов диагностики сенсибилизации, позволяющие применять их в любом медицинском учреждении.

Общие принципы гипосенсибилизации

Все воздействия, которые направлены на уменьшение выраженности сенсибилизации, получили название гипосенсибилизации. Само собой разумеется, что мероприятия, которые будут направлены на уменьшение интенсивности сенсибилизации, приведут к ослаблению аллергических реакций.

При наличии сенсибилизации задача врача заключается в определении аллергена, который вызвал сенсибилизацию, а когда точно установлен аллерген, необходимо исключить контакт человека с этим аллергеном и внешней средой, способствующей развитию аллергической реакции. Так, например, если точно установлено, что аллергеном являются лекарственные, пищевые вещества, шерсть домашних животных и др., больному следует исключить поступление этих веществ в организм. Если сенсибилизацию вызвал аллерген, связанный с производством, для прекращения контакта с аллергеном больному рекомендуют сменить профессию. Однако поскольку не всегда возможно исключить контакт больного с аллергеном, следует провести специфическую, а также неспецифическую гипосенсибилизацию.

Специфическая гипосенсибилизация производится веществами, к которым обнаружена повышенная чувствительность. Таким образом, специфическая гипосенсибилизация представляет собой процесс снижения чувствительности больного при введении ему в возрастающих дозах аллергена.

Выделяют 2 принципа специфической гипосенсибилизации:

1. Гипосенсибилизация, основанная на истощении аллергических антител.
2. Гипосенсибилизация, основанная на выработке блокирующих антител.

Принцип первого метода заключается в повторном введении (5-6 раз) постепенно возрастающих доз специфического аллергена. Полагают, что вводимый аллерген постепенно насыщает имеющиеся антитела, а так как этот процесс осуществляется постепенно, дробными дозами аллергена, то аллергическая реакция не достигает значительной степени и не проявляется клинически. Этот метод получил название "микрошок" метода. Введение в последующем большой дозы аллергена (например, противостолбнячной сыворотки) вследствие истощения антител не дает развития аллергической реакции.

Специфическая гипосенсибилизация, вызванная подобным путем, длится в течение 2-3 суток, редко до 2-3 недель, затем сенсибилизация восстанавливается и становится даже более выраженной.

Специфическая гипосенсибилизация, основанная на втором методе, проводится длительно, обычно парентеральным или подкожным введением нарастающих доз аллергена, сенсибилизация к которому доказана. Аллерген сначала вводят в субпороговой дозе, которая не вызывает кожную аллергическую реакцию, а затем доза постепенно увеличивается. Гипосенсибилизация проводится на протяжении многих дней и месяцев. Считают, что при длительном введении аллергена вырабатываются блокирующие антитела (термолабильные, относящиеся к IgM и IgG), которые способны связывать проникший в организм специфический аллерген, не допуская его соединения с цитофильными антителами, фиксированными на клетках. Таким образом, блокирующие антитела являются своего рода "перехватчиками" аллергена и препятствуют соединению его с IgE, фиксированными на клетках.

Образно говоря, основная задача при этом заключается в том, чтобы добиться появления высокого титра циркулирующих в крови IgM и IgG антител, в результате чего цитофильные IgE, адсорбированные на клетках, не могут соединиться с антигеном, так как последний нейтрализуется избытком IgM и IgG антител крови. Эти циркулирующие иммуноглобулины поэтому называют блокирующими (Р. В. Петров, 1982).

По данным отечественных и зарубежных авторов, специфическая гипосенсибилизация эффективна у 80-90% больных с моносенсибилизацией (повышение чувствительности к одному аллергену), если она обусловлена активацией В-системы иммунитета. При полисенсибилизации несколькими аллергенами, вызывающими активацию В-системы иммунитета, эффективность специфической гипосенсибилизации равняется 55-65%. Если сенсибилизация обусловлена активацией Т-системы иммунитета, специфическая гипосенсибилизация менее эффективна.

Неспецифическая гипосенсибилизация достигается введением гормональных (кортикотропин, глюкокортикоиды) и противогистаминных препаратов. Последние блокируют рецепторы на клетках гладкой мускулатуры и кровеносных сосудов, а также образование гистамина (эпинефрин, изопротеринол, простагландины).

Источник: Овсянников В.Г. Патологическая физиология, типовые патологические процессы.
Учебное пособие. Изд. Ростовского университета, 1987. - 192 с.

Данная глава написана автором совместно с проф. С. А. Ереминой