Опухоль (tumor, бластома, новообразование) - избыточное, некоординированное с организмом патологическое разрастание тканей, продолжающееся после прекращения действия вызвавших причин; состоит из качественно изменившихся клеток, ставших атипичными в отношении дифференцировки и характера роста, передающих эти свойства своим потомкам (БМЭ, т. 17).

Злокачественные опухоли эпителиального происхождения получили название рак, а соединительно-тканного - саркома. 93-95% всех опухолей приходится на раковые и только 5-7% составляют саркомы.

Изучением опухолей занимается такая медицинская наука, как ойкология (onkos - опухоль, logos - слово, наука). Ее задачей является выяснение причин, механизмов возникновения и развития, профилактики и лечения опухолей.

Этиология опухолей

По современным представлениям в учении о причинах опухолей наибольшее распространение получила полиэтиологическая теория. Вещества или факторы внешней или внутренней среды, способные вызвать опухоли, получили название канцерогенов. Они классифицируются на:

1. Экзоканцерогены; могут быть
   • химическими [показать]

     Химические канцерогены. В настоящее время доказана способность 1000 химических соединений вызывать опухоли у животных, однако только для 34 из них установлена возможность индуцировать опухоли у человека. Выраженным канцерогенным действием обладают полициклические ароматические углеводороды: 3,4-бензпирен, 7,12-диметилбензантрацен, 20-метилхолантрен и др. Вследствие широкого распространения в окружающей среде и действия на организм человека 3,4-бензпирен назван канцерогеном № 1. Он обнаруживается в выхлопных газах машин, в дыме промышленных предприятии, при курении.

     Канцерогенный эффект характерен и для ароматических аминов, широко используемых в промышленности, - ортоаминоазотолуола, 2-нафтиламина, 2-аминофлюорена, бензидина и др.

     Канцерогенная активность установлена у инсектицидов, фунгицидов, гербицидов, ДДТ, 2-ацетиламинофлюорена.

     Некоторые азосоединения, например 2-диметиламиноазобензол, применявшиеся ранее за рубежом в качестве красителя сливочного масла, способны вызывать опухоли печени.

     Продукты жизнедеятельности растений и грибков (афлатоксин, циказин, сафрол) могут формировать развитие опухолей.

     Канцерогенным действием обладают и некоторые лекарственные средства (уретан, хлорэтиламины, тиреостатики, соединения мышьяка), химические соединения (пластмассы, металлы, эпоксиды).

     По действию химических канцерогенов на организм их разделяют (А. И. Гнатышак, 1975) на две группы.

     1. Канцерогены универсального действия: 3,4-бензпирен, 2-ацетил аминофлюорен, 20-метилхолантрен, 9,10-диметил, 1,2-бензантрацен и др. Они вызывают опухоли в месте действия канцерогена.
     2. Органотропные канцерогены способны вызывать формирование опухоли в определенных органах вне зависимости от путей попадания канцерогена в организм. Обычно это связано с путями депонирования, метаболизма или выделения канцерогенов. Органотропное действие характерно для ортоаминотолуола (рак печени), уретана (рак легких), нитрозаминов (опухоли мозга, печени, почек) и др.

        Многие канцерогены химически инертны и приобретают канцерогенные свойства только после метаболических превращений в организме. На этом основании было сформулировано учение о про- или ко-канцерогенах, согласно которому химические вещества, обладающие проканцерогенным действием, приобретают бластомогенную активность после активации в организме и метаболических превращений. Полагают, что злокачественные опухоли у человека возникают в результате синергентного действия не одного, а нескольких канцерогенов. В возникновении опухоли выделяют две фазы. Первая обусловлена активирующим влиянием на клетки и ткани, вторая - дополнительным воздействием на тот же участок других канцерогенов и даже неканцерогенных факторов, которые получили название ко-канцерогенов. К ним относятся кротоновое, абрикосовое масло, тмины, ароматические вещества. Вероятно, в окружающей среде очень много ко-канцерогенов, но анализ их эффектов достаточно сложен. Классическим примером двухфазного механизма возникновения опухоли является следующий опыт. Если нанести ДМБА (диметилбензантрацен) на кожу уха кролика, то в течение длительного времени опухоль не развивается. Смазывание того же участка кожи таким ко-канцерогеном, как кротоновое масло, через год способствует быстрому возникновению рака.

        Доказана возможность прохождения бластомогенных веществ через плаценту и канцерогенного действия на эмбрион у лабораторных животных (Л. М. Шабад, 1979). Это явление получило название трансплацентарного блатстомогенеза. Особенно опасна в этом отношении последняя треть беременности. Трансплацентарный бластомогенез установлен и у человека. Так, у молодых женщин и девушек обнаруживается рак влагалища, если их матери во время беременности принимали большие дозы эстрогенов. По мнению Л. М. Шабада (1979), необходимо проводить широкую разъяснительную работу среди беременных женщин, чтобы исключить возможность трансплацентарного бластомогенеза путем предотвращения таких влиянии, как профессиональные вредности, курение, фармакологические воздействия.

   • физическими [показать]

     Физические канцерогены.

     Ионизирующие излучения (рентгеновские лучи, γ-излучения, радиоактивные вещества) способны вызывать формирование опухолей. При облучении кожи рентгеновскими лучами наблюдалось развитие рака кожи. Описаны случаи рака легких и печени у шахтеров урановых рудников. При взрыве американских атомных бомб в японских городах Хиросима и Нагасаки резко возросла заболеваемость лейкозом. В опытах на животных при рентгеновском облучении установлена возможность развития рака кожи и внутренних органов. Развитие рака кожи наблюдается в клинике и эксперименте при длительном ультрафиолетовом облучении.

   • биологическими [показать]

     Биологические канцерогены.

     В 1908 году В. Эллерман и О. Берг представили материалы о роли вирусов в формировании опухолей. В 1911 году П. Раус доказал вирусную природу саркомы кур. Большая роль в обосновании и доказательстве вирусной этиологии опухолей принадлежит советскому ученому Л. А. Зильберу.

     В зависимости от характера нуклеиновых кислот все онкогенные вирусы подразделяются на ДНК- и РНК-содержашие вирусы. 1/3 онкогенных вирусов содержит РНК, 2/3-ДНК (Б. Е. Петерсон, 1980). К ДНК-вирусам относятся вирус полиомы SV-40, аденовирусы и вирусы герпеса. РНК-содержащие вирусы называются онкорновирусами.

     Вирусная природа опухолей доказана в эксперименте на многих видах животных. У человека же вирусная этиология опухолей доказана в основном для лимфомы Беркитта.

     Вирусолог Хюбнер ввел понятие "вирогена", т. е. "немого", вирусного генома, который напоминает гены клетки. Считают, что внедрение таких вирогенов в геном клетки происходит по вертикали. т. е. от материнскои клетки к дочерним. Темин выдвинул гипотезу о протовирусах, согласно которой РНК-вирусы являются производными нормального генома клеток. Образование же опухоли рассматривается как результат информационных нарушений, которые возникают при действии канцерогенов.

   По данным ВОЗ, рак у человека в 80% вызывается химическими канцерогенами.
2. Эндоканцерогены; представлены продуктами обмена триптофана, тирозина, гормонов при нарушении их баланса в организме.

Роль нарушений реактивности организма в возникновении опухолей

Развитие опухоли и любого другого процесса определяется не только характером канцерогена, но и реактивностью организма. Рассмотрим значение наследственности и нарушений некоторых механизмов реактивности в возникновении опухолей.

Роль наследственности в возникновении опухолей. Наследственность, являясь важным фактором, определяющим первичную реактивность организма, должна оказывать определенное влияние на возникновение опухолей. Например, у морских свинок чрезвычайно редко обнаруживается рак, у птиц регистрируются преимущественно саркомы, а у крыс и мышей наблюдаются и рак и саркомы. Метод инбридинга (постоянное скрещивание потомков одной пары) и получение чистых линий представили важное доказательство роли наследственности в онкогенезе. Именно так были получены чистые линии мышей, дающие спонтанно в 80-90% случаев рак молочной железы, лимфолейкоз и другие опухоли.

У человека роль наследственности четко прослеживается при анализе таких опухолевых заболеваний, как ретинобластома, нейробластома, рак кишечника в результате множественного полипоза, однако в целом большинство исследователей склонны считать наследственность только фактором, определяющим повышение или, наоборот, понижение устойчивости организма к опухолевому росту.

Нервная система и канцерогенез. Как известно нервная система интегрирует деятельность всех систем организма. Поскольку относительная автономность является характерным признаком опухолевого роста, то в его возникновении, надо думать, важная роль принадлежит нарушению функции нервной системы и ее интегрирующего влияния.

Еще в исследованиях ученицы И. П. Павлова М. К. Петровой было показано, что воспроизведение невроза у собак путем "сшибки" или "срыва" высшей нервной деятельности увеличивает возникновение опухолей различной локализации.

В целом, как показали работы А. Д. Сперанского, И. П. Терещенко, А. М. Чернуха и др., влияя на функцию нервной системы и изменяя метаболические процессы, можно создать благоприятные условия в эксперименте для возникновения и развития опухоли. Например, денервация путем перерезки проводников и последующее действие 3-метилхолантрена ускоряло возникновение опухолей конечности. Клинические наблюдения показывают увеличение раковых опухолей у людей, переживших сильные потрясения, особенно в связи с невосполнимой утратой близкого человека, способствующей значительному и длительному состоянию депрессии. Кроме того, отмечено нарастание частоты раковых опухолей у лиц с быстро развивающейся депрессией в результате стресса (Ф.З.Меерсон, 1981). Таким образом, в клинике и эксперименте тяжелые и длительные стрессорные ситуации и нарушение функции нервной системы предшествуют и способствуют раковому процессу.

Механизмы этих влияний точно не выяснены, хотя полагают, что комплекс нейродистроФических расстройств может вести к своеобразной дедифференцировке клеток, а с другой стороны, обменные расстройства нарушают механизмы регуляции генома клетки и, как следствие, могут вызывать дерепрессию гена-онкогогена. Именно эти изменения при нарушении функции нервной системы являются ведущими в канцерогенезе. Кроме того, полагают, что нарушения нервных влияний, опосредованные через расстройства обмена, могут способствовать появлению эндогенных канцерогенов и повышать чувствительность к экзогенным влияниям.

Роль нарушений эндокринной системы в возникновении опухолей

Учитывая, что основу малигнизирующего действия составляют нарушения клеточного деления и дифференцировки, а гормоны регулируют эти процессы, надо думать, эндокриннрой системе принадлежит важная роль в канцерогенезе. Действительно, клиническая и экспериментальная онкология подтверждает исключительно важную роль гормонов как в этиологии, так и в патогенезе опухолей. Гормоны в зависимости от биологических свойств могут обладать канцерогенным и антиканцерогенным действием. Канцерогенный эффект вызывают преимущественно гормоны, стимулирующие пролиферацию - гонадотропные и половые, тогда как тироксин, инсулин, небольшие дозы кортикостероидов тормозят образование и развитие опухолей.

Для развития гормонально зависимых опухолей имеет значение® избыток и недостаточность гормонов эндокринных желез. По данным И. П. Терещенко, А. П. Кашулиной (1983), нарушения различных звеньев нейроэндокринной системы определяют локализацию, гистологическую структуру и даже клинические проявлениям опухолей. На примере молочной железы по изменению гормонального баланса удалось выделить два типа гиперпластических процессов.

Первый наблюдается на фоне дефицита эстрогенов, избытка глюкокортикоидов, нарушения секреции прегнандиола и характеризуется преобладанием фиброзных процессов в опухоли молочной железы.

Второй обусловлен избыточной секрецией гонадотропинов, эстрогенов, изменением соотношения между эстрогенами и андрогенами, эстрогенами и прогестероном, следствием чего является относительное уменьшение андростерона и прегнандиола. Для этого типа гормональных изменений характерны кистозные аденомы молочной железы.

Кроме гормонов в канцерогенезе важное значение принадлежит таким гуморальным фактором, как простагландины и кейлоны.

Согласно современным представлениям, основу реакции клеток на гуморальные стимулы составляют рецепторы клеток, внутриклеточные посредники ЦАМФ и ЦГМФ, а также ферментные системы. В опухолях синтезируется большое количество простагландинов, которые реализуют свои эффекты через циклазную снстему.

Кейлоны, являясь высокомолекулярными полипептидами или, низкомолекулярными белками, рассматриваются как тканевые гормоны, постоянно продуцируемые клеткой и оказывающие антимитотический эффект. Это обусловлено тем, что кейлоны стимулируют образование ЦАМФ, который и ингибирует деление клеток. Активация симпатоадреналовой системы и выделение адреналина усиливают эффекты кейлонов. Как только клетка начинает терять кейлоны путем прохождения их через мембраны, начинается опухолевый рост. Показано также, что ослабление кейлонного механизма можно добиться адреналэктомией.

Роль нарушений иммунитета в возникновении опухолей

Согласно концепции Ф. Бернета об иммунологическом надзоре, все генетически чужеродные вещества и измененные клеточные элементы разрушаются и удаляются из органнзма с участием системы иммунитета. Поэтому состояние иммунологической реактитюсти определяет как противоопухолевую устойчивость, так и формирование опухолевого процесса в организме.

Клинические наблюдения показывают, что у лиц с наследственно обусловленными расстройствами иммунитета злокачественные опухоли возникают в 10 000 раз чаще. В сотни раз возрастает частота опухолей при иммунодепрессивной терапии в условиях трансплантации органов. Ослабление иммунологической реактивности в старости, вероятно, является одной из причин увеличения частоты опухолей по мере старения организма.

По данным Н. Н. Блохина с соавт. (1981), одной из ведущих причин иммунодепрессии является накопление холестерина в Т-лимфоцитах, следствием чего является снижение их количества и митотической активности. При нормализации обмена в Т-лимфоцитах повышается и противораковый иммунитет.

Кроме того, иммунодопрессивное действие установлено для химических и физических канцерогенов.

Патогенез злокачественных опухолей

Начальные механизмы превращения нормальной клетки в опухолевую до сих пор неизвестны. Химический и физический, а также вирусный канцерогенез имеют существенное отличие.

Известны две основные теории, объясняющие начальные механизмы канцерогенеза - генетическая и эпигенетическая (эпигеномная).

Согласно генетической теории, химические канцерогены способны необратимо связываться с нуклеиновыми кислотами клеток. Именно связь с ДНК, а не с РНК и белком считают начальным моментом превращения нормальной клетки в опухолевую. Как показывают наблюдения, канцероген максимально связывается с нуклеиновыми кислотами уже в первые сутки поступления его в организм и длительно там сохраняется.

Ионизирующие излучения способны повреждать нуклеиновые кислоты непосредственно, а также образующимися активными радикалами, перекисями и вторичными радиотоксинами.

В основе вирусного канцерогенеза лежит нарушение генома соматической клетки вследствие образования комплекса, состоящего из нуклеиновых кислот вируса и клетки. При контакте с клеткой ДНК-содержащих онкогенных вирусов ДНК вируса внедряется вначале в цитоплазму, а затем и в ядро соматической клетки. В результате интеграции с геномом клетки и изменения генетической информации начинается процесс опухолевой трансформаци клетки.

РНК-содержащие вирусы, попадая в соматическую клетку, с помощью фермента обратной транскриптазы или РНК-зависимой-ДНК-полимеразы образуют ДНК-провирус, который также в ядре интегрируется с клеточной ДНК через 9 часов после инфицирования.

Опухолевым превращениям подвергаются только те клетки, которые сохраняют жизнеспособность после действия химических физических и биологических канцерогенов.

Согласно эпигеномной теории, под действием канцерогенных факторов нарушается структура белков-репрессоров, что обеспечивает разрепрессирование генов, и соматическая клетка приобретав способность нерегулируемого размножения.

Таким образом, основу патогенеза опухолевого роста составляет появление вначале одной, а в последующем и клона генетически измененных клеток, способных размножаться и передавать свои свойства дочерним особям.

Свойства популяции опухолевых клеток могут менятся в процессе ее роста, развития, но особенно в ходе прививки или лечения. При этом могут накапливаться клетки, обладающие большей анаплазией, способностью к росту, метастазированию, изменению чувствительности к гормонам и т. п. Это касается изменения одного или нескольких свойств опухолевых клеток (скорость роста, инвазивность, метастазирование, цитологическая и гистологическая структура) и получило название прогрессии опухоли. При этом, по данным Фулдса, каждый из вышеперечисленных признаков может изменяться независимо от других. Известны опухоли с быстрым инвазивным ростом, но не метастазирующие и, наоборот, медленно растущие, слабо инвазивные, но бурно метастазирующие (Н. Н. Швембергер, 1976). В клинике возможны любые сочетания признаков прогрессии опухолей.

Считается, что многие признаки, характерные для опухолевых клеток, появляются не в начале злокачественной трансформации, а при опухолевой прогрессии. Как правило, в ходе прогрессии опухоли злокачественность опухолевых клеток возрастает.

Биологические особенности злокачественных опухолей

Опухоль является следствием реакции организма на внешние и внутренние воздействия. Ее возникновение определяется, с одной стороны, реактивностью организма, а с другой - особенностями этиологических факторов. Злокачественные опухоли имеют такие биологические особенности, как

• автономность роста [показать]

  Автономность характеризуется независимым от регулирующих влияний ростом опухоли. В результате автономности появившаяся злокачественная опухоль безудержно растет и приводит (без лечения) к смертельному исходу. Рост опухоли продолжается даже в условиях голодания. Автономность не является абсолютной. Разные опухоли обладают различной чувствительностью к регулирующим влияниям. Например, у многих гормонально зависимых опухолей сохраняется способность чувствительности к гормональным влияниям. Вот почему нельзя понимать автономность как полную утрату связи между опухолью и организмом. По современным представлениям, между ними складываются сложные взаимоотношения. Из организма опухоль получает питательные вещества, сохраняются нервные, эндокринные, иммунологические влияния. В опухолевых клетках обнаружены сложные рецепторные системы, способные воспринимать регулирующие влияния. Поэтому, по мнению И. П. Терещенко и А. П. Кашулиной, различия в течении опухолей, казалось бы растущих независимо, могут быть связаны с особенностями рецепции клеток и функционирования регуляторных систем. Во многом явления автономности можно объяснить нарушениями контактного ингибирования опухолевых клеток, образованием простагландинов и кейлонов, а также изменениями рецепторного аппарата и содержания кальция, что изменяет нервные и гуморальные влияния.

• анаплазия [показать]
  Анаплазия или дедифференцировка, опухолевых клеток представляет собой утрату признаков дифференцнровки. Раньше предполагали, что клетки в ходе опухолевой трансформации подвергаются обратному развитию, приближаясь по своим свойствам к малодифференцированным эмбриональным клеткам. Однако, по современным воззрениям, опухолевые элементы в ходе канцерогенеза претерпевают иное развитие, не характерное ни для эмбриональных, ни для регенерирующих клеток (Б. Е. Петерсон, 1981).

  Утрата свойств дифференцированных соматических клеток может проявляться на

  1. морфологическом,
  2. биохимическом,
  3. иммунологическом и
  4. функциональном уровнях.

  Морфологическая анаплазия проявляется в большей или меньшей" степени выраженными нарушениями гистологического строения опухолевых клеток в виде изменения Формы, величины клеток, их органелл, числа хромосом. При резко выраженной анаплазии дедифференцированные клетки совершенно не похожи на исходные - родительские, из которых они произошли. Между степенью анаплазии и злокачественностью выявляется прямая зависимость." т. е. чём выраженнее атипия, тем выше злокачественность.

  Биохимическая анаплазия характеризуется изменением биохимических процессов в опухоли. Это проявляется прежде всего в утрате или активации ряда ферментов, необходимых для синтеза или превращения продуктов жизнедеятельности клетки, и в изменении обмена веществ в целом.

  1. Энергетический обмен. Его особенностью в нормальных тканях является преобладание процесса дыхания над гликолизом, что получило название эффекта Пастера. Именно путем' сопряжения^ дыхания и окислительного фосфорилирования образуются макро-эргид необходимые для осуществления биологических процессов в клетке. В опухолевых клетках в связи с нарушениями кровообра-' щения и развитием гипоксии преобладающим процессом является гликолиз. Явлени_е, когдалроцесс гликолиза преобладает над дыханием, получило названиеэффекта Крэбтри, который является характерной особенностью энергетического оёмёна опухолей. Учи-тывая малую эффективность гликолиза для получения макроэргов и интенсивную пролиферацию в опухолях, можно предположить наличие интенсивных гликолитических процессов, что на самом деле и имеет место в опухолях. Как показали исследования В. С. Шапота (1975), гликолиз в опухолях обусловлен гипоксией. После добавления кислорода снова восстанавливается эффект Пастера, т. е. превалирование дыхания над гликолизом. Подтверждением наличия гипоксии в опухолях служат следующие наблюдения В. С. Шапота (1975). При раке кожи содержание кислорода уменьшено в 4 раза по сравнению с нормой, при опухолях матки у женщин содержание кислорода также уменьшено в несколько раз. Если женщинам давать вдыхать кислород и измерять содержание его в нормальной матке и опухоли, то в нормальной матке содержание кислорода повышается на 170%, а в опухоли только лишь на 70%, что лишний раз свидетельствует о функциональной неполноценности сосудистого русла опухоли. Таким образом, преобладание гликолиза в опухолях связано с гипоксией и обусловлено нарушениями микроциркуляции.
  2. Углеводный обмен. Учитывая, что гликолиз происходит интенсивно, следует ожидать повышения активности его ключевых ферментов. Действительно осуществление гликолиза в опухолях со-провождается повышением активности ферментов типа гексокина-зы, глюкозо-6-фосфатазы, дегидрогеназ в десятки раз. Это приво-дит к образованию и накоплению в опухолях молочной, янтарнойГ пировиноградной кислот и снижению pH. В некоторых опухолях обнаружено увеличение гликолиза"в 80 раз, а молочной кислоты в 8 раз. Содержание глюкозы в опухоли резко снижено, что свидетельствует о том, что опухоль ооладает способностью быстро и интенсивно потреблять глюкозу. Это обусловлено большой разницей со-" держания глюкозы в притекающей крови и в самой опухоли, а также повышением активности ферментов гликолиза. Явление интенсивного потребления опухолью глюкозы позволило В. С. Шапоту назвать опухоль "ловушкой глюкозы". Полагают, что повышенное потребление глюкозы связано с образованием опухолевыми клетками белка-фермента, названного протеинкиназой. Последний способствует фосфорилированию белков за счет присоединения фосфорных групп, а самое главное - повышает чувствительность мембраны клетки к действию инсулина и инсулиноподобных веществ. Кроме того, протеинкиназа активирует гексо- и фосфокиназу, обеспечивая утилизацию глюкозы в цикле брожения и дыхания (Н. Н. Блохин с соавт., 1981). Полагают также, что усилению кле-точного деления в опухолях способствует снижение циклического АМФ в клетке в условиях усиленного потребления глюкозы. Экспериментальными исследованиями показана возможность утраты злокачественности клеток при нормализации углеводного-о?меня„(Н. Н. Ьлохин с соавт., 1981).
  3. Белковый и нуклеиновый обмен. Процесс пролиферации клеток в опухоли требует большого количества аминокислот, нуклеиновых кислот, повышения активности ферментов, ответственных за синтез белков, РНК, ДНК. По данным 'Г. Т. Березова (1969), в опухолях обнаруживаются высокоактивные киназы, нуклеозидфос-форилазы, нуклеотидпирофосфорилазы, с помощью которых осуществляется синтез нуклеотидов из свободных пуриновых и пиримидиновых оснований. Опухолевые клетки имеют в десятки-сотни раз более активные полимеразы, чем клетки нормальных- тканей. Экспериментальные исследования В. С. ШапоГаТГоказали, что в течение 24-26 дней после воспроизведения саркомы у кр^т‘еЛь держивается положительный азотистый баланс. Это се" ствует об интенсивном использовании азотистых продуктов растущей опухолью. Поэтому опухоль рассматривается как "ловушка азота". Было также показано, что опухоль интенсивно захватывает глю-тамин. Это гвязянп с тем, что в опухолевых клетках поддерживается низкое содержание глютамина, в то время как в крови количество его повышено за счет мобилизации из других органов ? тканей. Поэтому опухоль успешно конкурирует с тканями за глю-тамин, потребляя его в повышенных количествах. Только на последних этапах развития опухйли начинается катаболизм белков, гибель клеточных элементов, что сопровождается распадом опухоли.
  4. Жировой обмен изучен недостаточно. Известно сннжение активности ферментов биосинтеза жирных кислот и фосфолипидов в печени. ~В опухолях обнаружено изменение распределения липидов в клетках и органелах и нарушение строения лецитина в их мембранах.
  5. Водно-электролитный обмен. В опухоли увеличивается количество калия и воды, уменьшается содержание кальция и магния. Наряду ^вышеперечисленными изменениями следует отметить способность опухолевых клеток синтезировать и секретировать вещества, совершенно не свойственные клеткам, из которых они произошли. В результате воздействия этих веществ на целостный организм развиваются так называемые паранеопластические синдромы. Они встречаются у 75% больных с далеко зашедшим раковым процессом. Отмечена возможность секреции опухолями гормонов - корти-котропина, соматотропина, липотропина. Опухоли желудочно-ки-шечного тракта секретируют вещества типа кальцитонина. В опухолях молочной железы в 50-70% секретирую'гся наряду с корти-котропином, липотропином пролактин и кальцитонин (И. П. Терещенко, А. П. Кашулина, 1983). В настоящее время доказана возможность продукции клетками мелкоклеточного рака 14 различных гормонов, в том числе стероидных, образование которых считалось невозможным. Установлена возможность продукции опухолевыми клетками эритропоэтинов, инсулина, ренина, биологически активных веществ - гистамина, серотонина, 5-окситриптамина, катехоламинов, кини-нов. Нередко синтезируется несколько медиаторов, образуя так называемый "карциноидный спектр" (И. П. Терещенко, А. П. Кашулина, 1983).

     Иммунологическая атипичность . Опухолевые клетки нелимфоидного типа способны осуществлять синтез и секрецию иммуноглобулинов IgG, IgA, lgM, а также растворимых антигенов. Полагают, что продукция, избытка опухолевых антигенов ведет к угнетению иммунных реакции и в то же время к активации аутоиммунных процессов в организме онкологических больных. Опухоли вырабатывают также вещества, обладающие лимфокиноподобным действием, вызывая угнетение синтеза ДНК в лимфоидных клетках, ингибирование миграции лейкоцитов. Некоторые опухоли (например, печени) синтезируют эмбриональный альфа-фетопротеин, что, по мнению Г. И. Абелева (1971), может быть диагностическим критерием. Способность к образованию опухолевых антигенов и синтезу эмбриональных белков и составляет так называемую иммунологическую атипичность.

     Морфологическая, биохимическая и иммунологическая атипичность определяют функциональную анаплазию. Она обычно сопровождается частичной или полной утратой опухолевыми клетками способности вырабатывать специфические для клеток-родоначальниц вещества - ферменты, секреты, гормоны, волокна или приобретением способности продуцировать вещества, совершенно не свойственные клеткам-предшественницам. Так, нерезко дифференцированные саркомы способны вырабатывать коллаген и ретикулин, в то время как при выраженной анаплазии эта способность теряется. При опухолях мышц нарушается их сократительная функция, при опухолях желудка - секреторная функция, при опухолях печени - многообразные функции печеночных клеток - синтетическая, дез-интоксикационная, обменная и т. д. Изменяются такие свойства поверхности опухолевых клеток, как заряд, электрофоретическая подвижность, проницаемость, агглютинабельность (Н. Н. Швембергер, 1976), следствием чего является выход опухолевых клеток из сферы межклеточных взаимоотношений, т. е. нарушение контактного ингибирования.

• инфильтративный рост [показать]

  Инфильтративный, или инвазивный, рост.

  Представляет собой способность опухоли прорастать, замещать и разрушать окружающие здоровые ткани. Инвазивный рост не ограничен во времени. Механизмы инвазивного роста полностью не выяснены. Важное значение принадлежит нарушению контактного ингибирования, и поэтому в отличие от нормальных тканей опухолевые клетки в результате постоянной пролиферации не образуют упорядоченные структуры. Этому способствует повышение проницаемости опухолевых клеток и выход лизосомальных ферментов, которые, расщепляя межклеточное вещество, приводят к разобщению клеток.

  Определенное значение принадлежит способности опухолевых интенсивно транспортировать через мембрану и утилизировать питательные вещества, даже при очень низкой концентрации их в окружающей опухоль среде. Поэтому находящиеся рядом здоровые клетки погибают от голода, облегчая таким образом инфильтрацию.

  На определенном этапе опухоли продуцируют ангиогенный фактор, который вызывает пролиферацию сосудов. Опухолевый ангиогенный фактор состоит из белково-углеводного компонента и РНК, которая стимулирует пролиферацию клеток сосудов (И. П. Терещенко, А. П. Кашулина, 1983).

  Инфильтративный рост связан также с продукцией ферментов типа протеаз и гиалуронидазы, обеспечивая расщепление коллагена и белковых веществ межклеточных соединений.

  Низкая антигенная активность опухолей и слабый иммунологический ответ - важные причины инвазивного роста и метастазирования. Вследствие недостаточной антигенности опухоли и иммунологического ответа, а также "экранирующей" роли антител уменьшаются или исключаются киллерные эффекты лимфоцитов. Поэтому опухоль не только увеличивается в объеме, но и интенсивно инфильтрирует окружающие ткани.

  Высказывается также мнение, что инфильтрации способствуют слабая связь опухолевых клеток, возможность отделения и активные движения их как по поверхности органа или ткани, так и по межклеточным пространствам.

  По степени инфильтрации опухоли подразделяются на инфильтративные, с минимальной инфильтрацией и со смешанным типом роста. Инфильтративные опухоли, проникая в орган, часто изъязвляются, не имеют четких границ и называются эндофитными. Если опухоль растет над поверхностью или в просвет органа, например желудка, имеет более или менее четкие границы, она называется экзофитной.

• метастазирование [показать]
  Метастазирование - это способность опухолевых клеток отделяться, распространяться по организму и вызывать новые очаги. Это сложный биологический процесс, определяемый как свойствами самих неопластических клеток, так и реактивностью организма, а также локализацией, крово- и лимфообращением.

  Метастязироиание состоит из нескольких этапов, включающих отрыв клеток, попадание их в лимфатический или кровеносный сосуд, задержку опухолевого эмбола, размножение опухолевых клеток с формированием метастатического очага.

  Распространение различных опухолевых клеток может идти лимфогенным, гематогенным, а чаще смешанным путем - лимфо- гематогенным. Иногда метастазирование начинается на ранних этапах опухолевого процесса, и метастатический очаг растет быстрее первичного, и поэтому достаточно трудно, даже на вскрытии, определить первичный очаг - источник метастазирования.

  Механизмы отрыва и поступления клеток по лимфогематогенным путям достаточно сложны и определяются многими факторами.

  Важным первичным моментом является ослабление межклеточных контактов и снижение адгезии опухолевых клеток. Большое значение в формировании этих процессов принадлежит уменьшению кальция, обеспечивающего стабилизацию интрацеллюлярных пространств и чувствительность мембран к регуляторным влияниям. Во многом этому способствуют явления гиперпаратиреоза, возникающего у 3-40% больных. Экспериментальные исследования И. П. Терещенко и А. П. Кашулиной (1983) показывают, что в условиях гиперпаратиреоза увеличивается частота метастазов, что объясняется также и иммунодепрессивными эффектами гормонов.

  Повышение проницаемости мембран неопластических клеток и выход лизосомальных ферментов, а также фибринолитических веществ увеличивают способность клеток отрываться от первичного очага и распространяться по организму.

  Поступление злокачественных клеток в лимфу и кровь обусловлено наличием отрицательного заряда и повышенной амебоидной подвижностью вследствие наличия сократительного белка типа миозина. Слабая антигенность опухоли и подавление иммунитета - важные факторы метастазирования. По данным И. П. Терещенко и А. П. Кашулиной (1983), чем выраженнее антигенное упрощение и дедифференцировка клеток, тем выше способность к метастази-рованию, о чем свидетельствует наиболее выраженное метастазирование при низкодифференцированных формах рака.

  Касаясь особенностей опухолевых клеток метастазов, многие исследователи отмечают лучшее развитие митохондрий, большую устойчивость к действию лимфоцитов-киллеров и лечебным воздействиям по сравнению с опухолевыми клетками первичного очага, что свидетельствует о селекции метастазирующих элементов в направлении большей независимости от регулирующих влияний.

  Наличие опухолевых клеток в крови или лимфе не означает развития метастазов, ибо многие из них погибают под влиянием факторов иммунитета или лечения, и только незначительная часть может найти благоприятные условия. Остановке, фиксации и размножению метастатических клеток способствуют нарушения гемостаза, обнаруживаемые у 95% больных. Наиболее частым процессом является повышение свертываемости. Важная роль в локализации метастазов принадлежит тромбоцитам, количество и адгезивность которых увеличивается при опухолях. Это увеличивает тромбообразование, а следовательно, локализацию и имплантацию опухоли. С одной стороны, это способствует фиксации опухолевых клеток, а с другой - фибриновая пленка уменьшает эффекты лимфоцитов-киллеров, а также поступление и действие лекарственных веществ.

  По мнению И. П. Терещенко и А. П. Кашулиной, основными механизмами избирательной локализации опухолевых метастазов являются

  1. Особенности строения сосудов и гемодинамики в органах, ибо диаметр капилляров, величина гидростатического давления, скорость кровотока могут влиять на задержку и локализацию опухолевых клеток в кровеносных и лимфатических сосудах.
  2. Особенности метаболизма и функционирования органа, поражаемого метастазами. Действительно, изменяя обмен веществ в органе, можно добиться увеличения или уменьшения метастазирования.
  3. Опухолевые клетки, как и эндотелий сосудов, имеют отрицательный заряд, благодаря чему они не прилипают к эндотелию. Этому способствует снижение или изменение заряда эндотелия сосудов в результате обменных расстройств или других воздействий.
  4. Повышенная адгезивность и комплементарность. Полагают, что факторами, повышающими адгезивность опухолевых клеток и эндотелия, являются, по-видимому, антитела типа преципитинов.

  Проникновение локализованных опухолевых клеток через стенку сосуда обусловлено сложным механизмом, в реализации которого принимают участие протеолитическая и фибринолитическая активность клеток метастатического очага, лейкоцитов, а также иммунологические реакции.

  Как уже говорилось, развитие метастазов происходит в качественно новых условиях, связанных не только с различной локализацией первичного и метастатического очага, но и с явлениями иммуноселекции, измененного обмена веществ и подавления контролирующих систем организма (нервной, эндокринной, иммунологической).

• опухолевая прогрессия
• влияние опухоли на организм

Изменения в организме при развитии опухолей

Развитие опухоли сопровождается нарушениями функций органов и систем целостного организма (А. Д. Сперанский, Р. Е. Кавецкий, И. П. Терещенко, В. В. Городилова и др.). В свою очередь, как уже говорилось, функциональное состояние нервной, эндокринной, иммунологической и других систем оказывает существенное влияние на прогрессию злокачественных опухолей и приобретение ими более выраженных инвазивных свойств.

• Нарушение нервной системы [показать]

  Морфологические исследования показывают дегенеративные изменения нервных окончаний в опухолях. Нарушается и функциональное состояние различных отделов нервной системы. Так, при перевивке опухоли наблюдается повышение импульсации в чревном нерве, что рассматривается как результат раздражения рецепторов. При последующем росте опухоли снижается биоэлектрическая активность нервных проводников.

  Такая же двухфазная реакция отмечена М. А. Уколовой и Г. А. Веревкиной в гипоталамусе - первоначальное повышение возбудимости и последующее снижение. Двухфазные изменения обнаружены также со стороны биоэлектрической активности коры головного мозга. Это проявляется повышением возбудимости в начале развития опухоли и последующим угнетением на поздних стадиях.

  О функциональных изменениях нервной системы у опухолевых больных свидетельствуют также признаки безразличия, потери интереса к окружающему миру и, наоборот, явления психоза на поздних стадиях опухолевого роста.

• Нарушения эндокринной системы [показать]

  Проявляются изменениями различных гуморальных регуляторных механизмов, но особенно страдает звено синтеза и секреции, транспорта и эффекта, последнее обусловлено нарушениями рецепции опухолевых клеток к гормональным влияниям.

  В эксперименте при индукции опухолей у крыс выявлены фазные изменения катехоламинов и кортикостероидов. Так, при действии канцерогенов первоначально наблюдается повышение интенсивности обмена катехоламинов с последующей их нормализацией. На третьем месяце с начала образования опухолевых очагов снова активируется симпатоадреналовая система. На поздних стадиях снижается функция симпатоадреналовой системы.

  При индукции опухолей отмечены фазные изменения в крови 11-оксикортикостероидов. В первые 3-10 дней в крови увеличивается количество 11-оксикортикостероидов с последующим снижением и нормализацией их в течение 2-3 месяцев. Повторное увеличение гормонов имеет место при уже сформировавшейся опухоли. Эти изменения являются важным механизмом иммунодепрессии при опухолевом процессе.

  Наряду с указанными изменениями отмечено увеличение гистамина в тканях, обеднение их катехоламинами, изменение соотношения адреналина и норадреналина, снижение сродства рецепторов клеток к серотонину (И. П. Терещенко, А. П. Кашулина, 1983).

• Изменения иммунитета при опухолях [показать]

  Развившаяся опухоль стимулирует кортикостероидную активность надпочечников с увеличением свободной фракции кортикостероидов (Ю. А. Уманский, 1979) и таким образом подавляет иммунологическую реактивность, следствием него является целый ряд осложнений у онкологических больных. По мнению И. П. Терещенко и А.П. Кашулиной (1983), иммунодепрессия обусловлена как действием метаболитов опухоли, так и изменениями нейроэндокриной регуляции (схема 20).

  

  По данным Института экспериментальной и клинической онкологии АМН СССР, у 50% больных со злокачественными опухолями наблюдаются гнойные процессы. В 55% случаев смерть больных вызывалась непатогенной флорой - кишечной палочкой, белым стафилококком (В. С. Шапот, 1975).

  Анализируя изменения гуморального и клеточного иммунитета, исследователи отмечают уменьшение у онкологических больных Т-лимфоцитов в крови и лимфатических узлах.

  В организме больных установлена возможность блокады противоопухолевого иммунитета. В роли блокирующих Факторов могут выступать противоопухолевые антитела, относящиеся к иммуноглобулинам класса G. Адсорбируясь на мембранах опухолевых клеток, они не повреждают, а предохраняют их от действия Т-лимфоцитов. С другой стороны, высказывается гипотеза о возможности блокады рецепторов самих Т-лимфоцитов.

  Кроме того, обращается внимание на способность опухолевых клеток продуцировать в окружающую среду растворимые антигены. В результате иммунологического ответа образуются противоопухолевые антитела, взаимодействие которых происходит в окружающей опухоль среде, создавая как бы "дымовую завесу", что предохраняет опухолевые клетки от повреждения и разрушения.

• Нарушение свертывающей системы крови [показать]

  Часто причиной смерти онкологических больных являются нарушения свертывания крови, что проявляется тромбозами, тромбоэмболиями, тромбофлебитами, геморрагиями. Эти изменения обусловлены увеличением тромбокиназной активности злокачественных клеток, повышением свертывающей и угнетением антикоагулянтной, в том числе гепаринной, активности крови. Данные расстройства гемостаза, с одной стороны, обеспечивают фиксацию и развитие метастатических очагов, а с другой - защищают опухолевые клетки от иммунологических механизмов за счет образования фибрина, препятствующего действию лимфоцитов-киллеров.

• Влияние опухоли на обмен веществ в организме. Механизмы раковой кахексии [показать]

  Растущая опухоль оказывает влияние не только на функции нервной, эндокринной, иммунологической систем, но и, в конечном итоге, на обмен веществ в целостном организме. Именно этими системными влияниями объясняется гибель онкологических больных со злокачественными опухолями даже небольших размеров. Системное действие опухоли получило название паранеоплазии. Важный вклад в изучение паранеопластических влияний внесли советские ученые В. С. Шапот, И. П. Терещенко, В.В. Городилова, А. П. Кашулина и др.

  Паранеоплазия связана с изменением программы генетического аппарата опухолевых клеток, в результате чего они начинают продуцировать вещества, не свойственные высокодифференцированным клеткам - родоначальницам опухоли (например, кортикотропнн, СТГ, липотропин, пролактин, кальцитонин, паратгормон, биологически активные вещества и др.). В результате этого возникают соответствующие нарушения обмена веществ и функций организма. Кроме того, паранеопластические влияния связаны с такими биологическими особенностями опухолей, как способность интенсивно поглощать пищевые вещества типа глюкозы и аминокислот.

  Считают, что усиленное потребление глюкозы и возникающий в результате этого перепад концентраций глюкозы в самой опухоли и крови вызывают гипогликемию и как следствие этого, активацию гипофизарно-гипоталамо-надпочечниковои и симпатоадреналовой систем, о чем свидетельствует увеличение в крови и моче больных глюкокортикоидов. Эти гормональные сдвиги поддерживают уровень глюкозы в крови за счет распада гликогена в печени н стимуляции глюконеогспеза из глюкогенных аминокислот. Кроме того, глюкокортикоиды стимулируют распад белков в тканях, тормозят их синтез и одновременно активируют глюконеогенез в печени.

  Усиление глюконеогенеза тормозит использование аминокислот для синтеза белков, следствием чего является иммунодепрессия и дистрофия внутренних органов (мышц, сердца, желудочно-кишечного тракта, лимфоидных узлов и т.д.).

  Глюкокортикоиды и катехоламины усиливают мобилизацию липидов из жировых депо и увеличивают их в крови (гиперлипидемия). Эти сдвиги рассматривают как компенсацию дефицита основного энергетического субстрата - глюкозы.

  Таким образом, в результате системного действия опухоли на организм возникают неспецифические изменения углеводного, белкового и жирового обмена.

  

  Установлено также, что опухоль потребляет очень большое количество не только глюкозы, азота, но и витамина Е (токоферола) с обеднением основного его депо - печени.

  У ряда онкологических больных наблюдается крайне резко выраженное исхудание - кахексия. В случае нарушения, проходимости желудочно-кишечного тракта (опухоль пищевода, желудка, кишечника) основное значение в формировании кахексии принадлежит голоданию. Однако явления кахексии имеют место и при злокачественных опухолях других локализаций. Механизмы ее более сложные. Этому способствует интенсивное избирательное поглощение опухолью питательных веществ. Остальные органы и ткани испытывают недостаток их, особенно незаменимых аминокислот. Кроме того, необходимо учесть интенсивную мобилизацию углеводов и жиров из депо. Возникающие дистрофические изменения затрагивают и желудочно-кишечный, тракт. Поэтому наряду с уменьшением аппетита нарушается процесс пищеварения, всасывания необходимых организму веществ. Все это в целом ведет к снижению веса тела до критических величин и развитию кахексии. Патогенез важнейших расстройств гомеостаза представлен на схеме 21.

Общие принципы лечения злокачественных опухолей

В онкологии широко распространены три метода лечения: хирургический, лучевой и химический, или лекарственный. Хирургический метод наиболее эффективен на ранних этапах опухолевого роста, ибо удаление опухоли в пределах здоровой ткани обеспечивает явления абластики (отсутствия опухолевых клеток в организме). Во многом этому способствует удаление регионарных лимфатических узлов, так как независимо от стадии процесса нельзя исключить возможность метастазирования лимфатическим путем. Успешность хирургического лечения находится в определенной зависимости от выраженности анаплазии опухолевых клеток. Чем выше дифференцировка, тем больше оснований для успешного хирургического лечения, и, наоборот, сочетание инфильтративного роста и выраженной анаплазии клеток неблагоприятно для хирургического вмешательства.

Лучевая терапия является ведущим методом лечения многих форм злокачественных опухолей. В основу лучевой терапии положена способность излучений вызывать торможение роста и даже гибель клеток, находящихся в состоянии размножения. Опухолевые клетки, интенсивно размножаясь, относятся к так называемым радиочувствительным клеткам. Известно, что радиочувствительность прямо пропорциональна интенсивности митотических процессов в тканях. Поэтому последовательность снижения радиочувствительности можно представить следующим образом: лимфоциты, клетки органов кроветворения, желудочно-кишечного тракта, соединительно-тканные, костные, хрящевые, мышечные, нервные.

Радиочувствительность зависит также от жизненного цикла клеток. В митотическом, или генерационном, цикле выделяют: пресинтетический период (G), фазу синтеза ДНК (S), постсинтетический или премитотический период (G2) и митоз (М). Наиболее чувствительна клетка, в том числе и опухолевая, в состоянии митоза. Чувствительность клеток к облучению прямо пропорциональна митотической активности и обратно пропорциональна дифференцированности клеток.

Имеется и ряд других закономерностей: чем моложе больной, тем выше чувствительность его тканей к облучению; чем лучше васкуляризирована опухоль, тем больше эффект лучевой терапии.

В основе механизма лечебного действия излучений на опухоле-вые клетки лежит образование свободных активных радикалов, перекисей, вторичных радиотоксинов, нарушающих клеточные мембраны ДНК, РНК, митохондрии и другие сложные механизмы внутриклеточного обмена, в результате которых клетка гибнет не сразу, а в течение нескольких дней.

Лекарственная терапия менее эффективна по сравнению с хирургическим и лучевым методами, особенно на ранних этапах опухолевого роста, хотя незаменима при распространенном процессе.

Химиотерапия включает гормоны и противоопухолевые препараты. Механизм действия многих противоопухолевых препаратов заключается в нарушении синтеза нуклеиновых кислот (ДНК, РНК), блокаде ферментов (алкилирующие препараты - эмбихин, новэмбихин, циклофосфан, тиофосфамид и др.). Вещества типа антиметаболитов (метатрексат, 5-фторурацил, 6-меркаптопурин и др.), принимая участие в обмене, вызывают блокаду биохимических процессов. Все это способствует задержке митозов опухолевых клеток (цитостатическое действие) или разрушению их (цитотоксическое действие).

Химические вещества, как и излучения, особенно действуют на интенсивно делящиеся клетки. Поэтому наряду с торможением и гибелью опухолевых клеток повреждаются ткани с интенсивным делением (костный мозг, лимфатические узлы, желудочно-кишечный тракт). В этом проявляется их токсическое действие, что ограничивает широкое применение химических веществ.

Действие гормонов как лечебных факторов при гормонально зависимых опухолях (рак молочной железы, матки, предстательной железы) основано на нормализации гормонального баланса организма, что подавляет или полностью исключает действие гормонов, усиливающих пролиферацию в гормонозависимых опухолях.

Как показывают наблюдения, химиотерапия действенна при лейкозах, лимфоме Беркита, но все же для широко распространенных опухолей (рак желудка, пищевода, кишечника) остается недостаточно эффективной по сравнению с лучевым и хирургическим методами (Б. Е. Петерсон, 1980).

Каждый из вышеперечисленных методов может использоваться как самостоятельный, но наибольший терапевтический эффект у онкологических больных наблюдается при комплексном их применении.

Источник: Овсянников В.Г. Патологическая физиология, типовые патологические процессы. Учебное пособие. Изд. Ростовского университета, 1987. - 192 с.