Г.А. Григорьева, Н.Ю. Мешалкина, И.Б. Репина
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Цель исследования - выявление осложненных форм неспецифического язвенного колита (НЯК) и болезни Крона (БК) и определение алгоритма лечения.

Наблюдали 313 больных с воспалительными заболеваниями кишечника (НЯК-180, БК-133) в период с 1978 по 2001 г. У всех пациентов диагноз был подтвержден результатами эндоскопического, рентгенологического и морфологического исследований. Распределение больных по полу, возрасту и диагнозу приведено в таблице.

Таблица. Распределение пациентов по полу, возрасту и диагнозу к окончанию периода наблюдения

Диагноз	Возраст, пол																Всего
	0-10 лет		11-20 лет		21-30 лет		31-40 лет		41-50 лет		51-60 лет		61-70 лет		71-80 лет
	м	ж	м	ж	м	ж	м	ж	м	ж	м	ж	м	ж	м	ж
НЯК	1	0	3	0	8	7	17	25	28	22	16	19	8	19	4	3	180
БК	0	0	0	2	25	6	17	23	16	14	9	7	6	4	1	3	133
Итого	1	0	3	2	33	13	34	48	44	36	25	26	14	23	5	6	313

Из общего числа больных НЯК у 82 (45,6%) диагностировано тотальное поражение толстой кишки, у 51 (28,3%) - левостороннее; у 47 (26,1%) пациентов в процесс были вовлечены дистальные отделы толстой кишки. По характеру течения НЯК определялся как хронический непрерывный у 39 (21,7%) больных и хронический рецидивирующий - у 133 (73,9%). Острое течение болезни отмечено у 8 (4,4%) пациентов.

При БК в 47% случаев процесс локализовался в тонкой кишке, в 13% - в толстой кишке, в 40% случаев отмечено сочетанное поражение толстой и тонкой кишок. У 9 (6,9%) больных диагностировано сочетанное поражение кишечника и верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Для определения активности НЯК использовали индекс клинической активности (CAI) Рашмиевича. Величина CAI при легкой степени НЯК составляла от 4 до 8 баллов, при средней степени тяжести - от 8 до 15 баллов и при тяжелом течении - более 15 .

Активность БК оценивали по индексу Беста: САI менее 150 баллов подтверждал малую активность процесса, более 150 - ее умеренную выраженность. Значение индекса Беста выше 450 свидетельствовало об очень высокой активности процесса.

На основании полученных данных более чем у трети больных НЯК и БК (34,8%) установлены осложненные формы этих заболеваний. Были выявлены формы, характеризующиеся выраженными внекишечными проявлениями, собственно кишечными осложнениями, сочетанием внекишечных проявлений и кишечных осложнений.

Внекишечные проявления при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК) отмечены в 25,2% случаев. Они наблюдались у 26,7% больных НЯК в возрастной группе от 31 года до 50 лет (средний возраст 48,9±10,7 года) и у 23,3% больных с БК в возрасте от 11 до 30 лет (средний возраст 21,2±5,7 года). Наибольшая доля системных проявлений приходилась на тотальные формы НЯК (87,5%) и БК с вовлечением в процесс толстой кишки (29%) или толстой и тонкой (58,1%). Характер течения НЯК при наличии системных проявлений определялся как хронический рецидивирующий (31,2%) и хронический непрерывный (68,8%).

По результатам исследований выявленные внекишечные проявления были разделены на зависимые и независимые от активности воспалительного процесса в кишечнике. Для первых было характерно появление в момент высокой активности воспалительного процесса в кишке и их выраженности при снижении активности заболевания. Вторые не зависели от активности процесса в кишечнике и могли проявиться даже при ремиссии заболевания.

К внекишечным проявлениям, зависимым от активности процесса в кишечнике, отнесены периферические артриты, узловатая эритема, гангренозная пиодермия, эписклерит, увеит, иридоциклит.

Поражения суставов чаще наблюдались при БК: они составили 30,8% от всех внекишечных проявлений. При НЯК поражения суставов выявлены у 19,6% больных. В процессе обследования среди больных ВЗК с поражением суставов у 20 диагностированы периферические артриты. Результаты динамического наблюдения позволили выявить следующие особенности периферических артритов при ВЗК: асимметричность поражения; вовлечение крупных и мелких суставов как нижних, так и верхних конечностей; ограниченное число вовлеченных суставов; мигрирующий характер болевого синдрома; отсутствие деструктивных изменений и деформации суставов; нормальный уровень мочевой кислоты в крови, отсутствие антинуклеарного и ревматоидного факторов.

Кожные проявления ВЗК (узловатая эритема - 6 и гангренозная пиодермия - 2) как при НЯК, так и при БК, как правило, наблюдались в периоды наиболее высокой активности процесса в кишечнике и являлись свидетельством генерализации процесса. Кожные проявления при НЯК составили 5,9%, при БК - 12,8 %.

Увеит (1), эписклерит (2) и иридоциклит (1) также отмечались при высокой активности процесса в кишке и нередко сочетались с поражениями суставов и кожи. Их доля среди всех внекишечных проявлений составила 3,9% при НЯК и 5,1% - при БК. Механизм развития внекишечных проявлений при НЯК и БК не ясен. Предпринимаются попытки объяснить развитие внекишечных проявлений васкулитами, развивающимися при миграции из кишечника иммунных комплексов АГ-АТ. Недавно выдвинута концепция клеточной миграции, позволяющая объяснить многие системные проявления НЯК и БК.

Внекишечными проявлениями, которые не зависят от активности процесса в кишечнике, являются спондилоартрит и первичный склерозирующий холангит (ПСХ).

Согласно данным литературы и результатам собственных наблюдений, ремиссия ВЗК и даже проктоколэктомия не оказывают влияния на течение ПСХ [Williams S.M. et al., 1987; Weisner R.H. 1992; Schrumpf E. et al., 1998].

До недавнего времени ПСХ считался редким заболеванием. С внедрением в клиническую практику эндоскопической ретроградной панкреатохолангиографии (ЭРХПГ) частота выявления этой патологии значительно возросла, и сразу внимание исследователей было привлечено к частому сочетанию ПСХ с ВЗК. Установлено, что у 70-80% пациентов с ПСХ обнаруживают также ВЗК, а у 12-15% больных, наблюдающихся по поводу ВЗК, развивается ПСХ. По мнению Ш. Шерлок, ПСХ можно расценивать как патологию, специфичную для ВЗК. Согласно современной гипотезе развития ПСХ при ВЗК, повышение проницаемости кишечного эпителия облегчает проникновение эндотоксинов и токсических бактериальных продуктов через собственную пластинку слизистой оболочки в v. рortae и печень с дальнейшим развитием перихолангита, нарушением экскреции желчи и поражением желчных протоков. Значит, ПСХ следует рассматривать как одно из системных проявлений НЯК и БК.

В нашем исследовании эта патология составила 58,9% от всех внекишечных проявлений. Отдаленные результаты показали, что у 37,8% пациентов ПСХ прогрессировал, а 11 больных умерли. Причинами летального исхода были печеночно-клеточная недостаточность (7), холангиокарцинома (2) и неблагоприятный исход трансплантации печени (2). Cтабильное течение отмечено у 52,8 %, а у 9,4% пациентов отдаленные результаты проследить не удалось.

Для диагностики ПСХ использовали биохимический, эндоскопический (ЭРХПГ) и морфологический методы. Определена их роль в выявлении ПСХ. Биохимический метод позволяет выявлять обнаружить холестаз и заподозрить заболевание до появления клинической симптоматики. ЭРХПГ способствовала диагностике ПСХ в 92,9 % случаев, морфологический метод (биопсия печени) - в 36,8%. Следовательно, основным методом диагностики является ЭРХПГ. Необходимо подчеркнуть, что ПСХ может развиться на любом этапе течения ВЗК, но у большинства больных (НЯК-80,6%, БК-76,5%) появляется в течение 5 лет от начала заболевания кишечника, при этом печень поражается в первый год и чаще при БК, чем при НЯК (29,4 и 19,4%, соответственно). Тотальное поражение толстой кишки при ПСХ отмечено в 86% случаев НЯК, при БК толстая кишка вовлекается в процесс в 100% случаев. Течение ПСХ не зависит от степени активности процесса в кишечнике. Выявление ПСХ по лабораторным данным на асимптомной стадии не всегда является ранней диагностикой данного заболевания, поскольку к этому времени ЭРХПГ может выявить поражение значительного числа вне- и внутрипеченочных протоков.

Кроме ПСХ, к внекишечным проявлениям, не зависящим от активности процесса в кишечнике, относятся спондилоартрит и сакроилеит. Считается, что они осложняют течение ВЗК в 30% случаев. В наших исследованиях спондилоартрит был у 2 пациентов и только у больных с БК. Из-за ограниченного количества наблюдений выявить особенности клинического течения спондилоартрита у больных с ВЗК не представлялось возможным. Требуется накопление клинических наблюдений, что позволит составить базу данных для дальнейшего изучения этого системного проявления ВЗК.

Собственно кишечные осложнения чаще наблюдались в группе больных с БК (28,6%), чем у больных НЯК (3,9%). Осложнения, выявленные в группе больных НЯК, отличались от тех, что наблюдались при БК. Они включали малигнизацию процесса в желудочно-кишечном тракте (5), парапроктит (1), образование стриктуры (1). У больных с БК спектр осложнений был шире: стриктуры (13), парапроктит (7), свищи (8), перфорация (7), кровотечение (5), кишечная непроходимость (4), интраабдоминальный абсцесс (2), перитонит (2), малигнизация процесса в желудочно-кишечном тракте (1).

Из числа наблюдаемых больных с БК (133) в связи с развитием осложнений оперированы 23 (17,3%) человека, трое из них дважды, один - трижды. В группе больных НЯК (180) хирургическое лечение в процессе наблюдения потребовалось в 5% случаев. Два пациента были оперированы дважды: первый раз в связи с острым течением заболевания и повторно вследствие развития рака в культе толстой кишки спустя 20 и 29 лет после первой операции. Это свидетельствует о сохраняющемся риске развития рака толстой кишки у больных, перенесших субтотальную резекцию кишечника.

Известно, что риск малигнизации при НЯК в 8 раз выше, чем в общей популяции. Крупных эпидемиологических исследований, подтверждающих повышение риска озлокачествления при БК, нет. Возможно, это объясняется небольшим сроком, прошедшим со времени первого описания БК (1932).

Таким образом, анализ результатов долгосрочного наблюдения свидетельствует, что острая форма НЯК в настоящее время встречается редко (4,4% в нашей серии наблюдений). Отмечается преобладание форм заболевания с хроническим непрерывным и хроническим рецидивирующим течением (21,7 и 73,9%, соответственно), при которых возрастает риск осложнений и прежде всего рака толстой кишки.

Наибольшее число осложнений в группе больных с БК можно объяснить трансмуральным поражением кишечника с образованием свищей и перфорации стенки. Пациенты с БК нуждаются в особом динамическом контроле, причем наблюдению подлежат как больные, находящиеся на медикаментозном лечении, так и перенесшие операции из-за возможности развития рецидива. Наблюдение за этой группой пациентов должно включать эндоскопические исследования, так как эндоскопические признаки рецидива выявляются значительно раньше развития клинических проявлений. Требуется совместное наблюдение гастроэнтеролога и хирурга для своевременного определения необходимости хирургического лечения.

Тактика медикаментозного лечения осложненных форм ВЗК в период обострения и ремиссии разработана на основании результатов двух международных, мультицентровых, двойных, слепых, рандомизированных, контролируемых исследований и опыта 22-летнего проспективного наблюдения в группе больных НЯК и БК.

Базисная терапия осложненных форм ВЗК включала аминосалицилаты, кортикостероиды и иммунносупрессанты, которые назначали в зависимости от степени выраженности процесса в кишечнике.

Аминосалицилаты использовались при легких и среднетяжелых формах заболевания. Особенности высвобождения активного вещества в желудочно-кишечном тракте определили выбор препарата в случае различной локализации воспалительного процесса в кишечнике.

При НЯК с восходящим илеитом и БК любой локализации предпочтение отдавали препарату пентаса из-за способности обеспечивать постоянную концентрацию лекарства на всем протяжении желудочно-кишечного тракта.

Больным с БК толстой кишки и НЯК назначали месалазин в гранулах и таблетках. Эти формы препарата изучали в международном контролируемом исследовании. Результаты исследования показали, что гранулы месалазина по эффективности не уступают таблетированной форме и даже имеют ряд преимуществ: обеспечивается непрерывный пассаж гранул по желудочно-кишечному тракту, отсутствует синдром отмены, так как обеспечивается постоянный профиль высвобождения месалазина.

При БК толстой кишки и НЯК в сочетании с периферическими артритами наряду с месалазином применяли сульфасалазин, состоящий из 5-AСК и сульфапиридина, которому принадлежит ведущая роль в реализации лечебного эффекта при артритах. В случае неэффективности 5-AСК при среднетяжелых и тяжелых формах ВЗК назначали кортикостероиды. Исследованы возможности нового синтетического глюкокортикоида будесонида, обладающего высокой аффинностью к глюкокортикоидным рецепторам, выраженной противовоспалительной активностью и низкой системной биодоступностью. Данные проведенного международного контролируемого исследования показали эффективность применения будесонида в суточной дозе не менее 9 мг. Препарат может быть использован при активной форме БК, рецидивах этого заболевания после хирургических вмешательств, а также при НЯК, требующем назначения стероидов.

Резистентные формы ВЗК требуют назначения иммуносупрессантов. В настоящем исследовании использовали новый иммуносупрессант циклоспорин А в микроэмульсионной форме (сандимун-неорал). Препарат оказывает мощное иммуносупрессивное действие и не вызывает цитотоксических эффектов. Неорал применяли длительно в начальной дозе 4 - 5 мг/кг, что позволило добиться клинической и эндоскопической ремиссии у 7 из 8 пациентов. Неэффективность лечения в одном случае была связана с недостаточной концентрацией препарата в крови у больного, ранее перенесшего обширную резекцию кишечника, что оставляет открытым вопрос о целесообразности назначения неорала в капсулах оперированным больным.

При внекишечных проявлениях, не связанных с активностью процесса в кишечнике, в комплексную терапию включали дополнительные препараты. Так, при наличии ПСХ назначали урсофальк в суточной дозе 10-12 мг/кг. Использование урсофалька позволило стабилизировать процесс в печени и увеличить число пациентов со стабильным течением этого заболевания (36,8% в 1995 г. и 52,8% в 2001 г.). В нашей серии наблюдений трансплантация печени произведена 5 больным, из них двое умерли. Трое больных в удовлетворительном состоянии: один наблюдается 10 лет, двое других - в течение последних 2 лет.

При спондилоартрите наряду с базисной терапией применяли нестероидные противовоспалительные препараты.

Программа мероприятий в период ремиссии включала поддерживающие дозы базисных препаратов и профилактические курсы гипербарической оксигенации: 1 курс из 12 сеансов в год. Метод разработан сотрудниками межклинического отделения ГБО ММА им. И. М. Сеченова (д-р мед. наук В.А. Лукич, канд. мед. наук Л.В. Полякова, д-р. мед. наук Г.А. Григорьева), используется в клиниках для профилактики рецидивов ВЗК с 1988 г. Отдаленные результаты свидетельствуют об эффективности применения метода, проявляющейся в уменьшении гипоксии тканей, постепенном снижении активности воспалительного процесса в кишечнике и восстановлении кишечной микрофлоры.

Выводы

Осложненные формы НЯК и БК наблюдаются более чем у трети больных с этими заболеваниями. Выделяют формы, характеризующиеся выраженными внекишечными проявлениями, кишечными осложнениями, сочетанием внекишечных проявлений и осложнений.

Внекишечные проявления делятся на зависящие и не зависящие от активности воспалительного процесса в кишечнике. Первые (периферические артриты, узловатая эритема, гангренозная пиодермия, эписклерит, увеит, иридоциклит) обратимы и исчезают или уменьшаются по мере снижения активности НЯК и БК. Связь вторых (первичный склерозирующий холангит и спондилоартрит) с активностью процесса в кишечнике не подтверждается.

Первичный склерозирующий холангит составляет более половины (58,9%) всех внекишечных проявлений НЯК и БК и при прогрессировании определяет неблагоприятный прогноз. Использование урсофалька позволяет стабилизировать процесс в печени и увеличить число пациентов со стабильным течением болезни.

Осложнения, вызванные воспалительным процессом в кишечнике, чаще встречаются при БК (28,6%), чем при НЯК (3,9%). Малигнизация процесса при НЯК составляет 2,8%, при БК - 0,8%.

Основа лечения больных с осложненными формами воспалительных заболеваний кишечника - базисная терапия, назначаемая в зависимости от степени активности и локализации процесса в кишечнике. При внекишечных проявлениях наряду с базисной терапией дополнительно используют другие лекарственные средства: например, урсофальк при ПСХ, НПВС - при артритах и спондилоартритах. Программа мероприятий по поддержанию ремиссии включает назначение поддерживающих доз базисных препаратов и при сохранении ремиссии - проведение ежегодных курсов ГБО в течение 5 - 6 лет.