Л. И. Буторова, А. В. Калинин
Государственный институт
усовершенствования врачей Министерства обороны РФ, Москва

Древнейшими обитателями Земли являются микроорганизмы. Считается, что они заселили земной шар 3-4 млрд лет назад, и составляют не только наиболее многочисленную и разнообразную, но и самую адаптированную группу живых существ.

Инфекционные болезни в прошлом неоднократно решали судьбы народов и государств. Опустошительные эпидемии не только снижали численность населения, но даже приводили к временной депопуляции значительных территорий.

Появление антибиотиков и вакцин породили надежду, неоправданный оптимизм и веру в то, что с инфекционными болезнями скоро будет покончено. Однако события последних десятилетий убедительно свидетельствуют, что сосуществование человека с миром микробов вступило в новую стадию. Активизация туберкулеза, широкое распространение шигеллезов, сальмонеллезов, кампилобактериоза, эшерихиозов, иерсиниозов, эпидемия СПИДа стали хорошим уроком, который преподнесли современной цивилизации представители более древних и адаптированных форм жизни.

По данным ВОЗ, из 51 млн человек, ежегодно умирающих в мире, у 1/3, или у около 17 млн, причиной смерти являются инфекционные болезни. В России в последние 10 лет ежегодно регистрируются 30-50 млн случаев инфекционных заболеваний. Каждый 3-й случай заболевания и каждый 5-й день временной утраты трудоспособности по болезни связаны с инфекционной патологией, а ежегодные прямые и косвенные потери от них составляют более 2 млрд рублей [5].

Особенности инфекционной патологии на современном этапе

1. Такие хорошо известные болезни, как холера и дизентерия, заявляют о себе все больше как в нашей стране, так и во многих других странах. Их угроза населению настолько высока, что даже введен термин "вновь возникающие старые болезни". Так, частота тяжелых форм дизентерии достигает 50%. Ее клиническое течение не только тяжелое, со значительными осложнениями, но и затяжное, с длительной дисфункцией кишечника и увеличением периода бактерионосительства более 3 нед [4].
2. К настоящему времени выявлено более 30 новых инфекционных болезней. В международном обиходе появилось такое понятие, как "новые инфекции". Существует три пути осознания возбудителя "как нового".
   1. выделение нового возбудителя или варианта известного, что позволяет выделить "новую" болезнь из группы клинически сходных заболеваний инфекционной природы, которые ранее рассматривали как одну нозологическую форму (гепатиты А, В, С и другие, диарейные инфекции).
   2. обнаружение возбудителей болезней, ранее считавшихся неинфекционными. Например, язвенная болезнь, в отношении которой установлена патогенетическая роль Helicobacter pylori, болезнь Уиппла, этиологическим агентом которой время признается Trophеryma whiррlii, цирроз печени, вызванный вирусом гепатита С.
   3. описание, новой, ранее неизвестной болезни, появившейся в результате контактов людей с природными очагами или с больными сельскохозяйственными и домашними животными, приведших к переходу возбудителя к паразитированию в организме человека (лихорадка Ку, геморрагические лихорадки Ласса, Марбург, Эбола, группа болезней, вызываемых хантавирусами, криптоспоридиоз) [4].
3. В связи с широким применением антибиотиков возникла проблема устойчивости микробов к антибактериальным агентам. В присутствии антибиотиков микрофлора вынуждена выживать, напрягая генетические резервы адаптации. Антибиотик начинает действовать как селекционирующий фактор отбора резистентной к нему микрофлоры.
4. Характерная черта современной инфекционной патологии в гастроэнтерологии - возрастание практической значимости условно-патогенных микробов, вызывающих так называемые оппортунистические инфекции (от англ. opportunity - подходящий, удобный случай). Именно такого, благоприятного для себя, стечения обстоятельств (ослабление резистентности) и "поджидают" условно-патогенные микробы, чтобы реализовать свою потенциальную агрессивность.

Оппортунистические инфекции становятся серьезной проблемой у иммунодефицитной популяции населения. Численность же людей с пониженной функциональной активностью основных компонентов иммунной системы неуклонно растет. Это связано не только с экологией, но в первую очередь с увеличением использования иммуносупрессивных агентов, что вызвано ростом числа пациентов, перенесших органные трансплантации, а также онкологических больных, увеличением продолжительности их жизни и старением населения. Инфекции у этой группы населения протекают остро, с тенденцией к множественным рецидивам и диссеминацией возбудителя. Они торпидны к специфической терапии.

Вместе с тем за миллионы лет сосуществования человека и микробов сложились устойчивые симбиотические связи. В них микроорганизмы, находя себе среду обитания, приносят огромную пользу макроорганизму. Это относится прежде всего к кишечной микрофлоре.

Кишечная микрофлора и нарушение микробиоценоза кишечника

Бактерии кишечника играют огромную роль в обеспечении нормальной жизнедеятельности организма. Продукты бактериальной ферментации углеводов, в частности короткоцепочечные жирные кислоты, служат основным источником энергии для эпителиальных клеток толстой кишки. Микроорганизмы подавляют образование токсичных продуктов белкового обмена (индола, фенола и др.), обладающих канцерогенными свойствами, снижают уровень холестерина в крови, участвуют в синтезе витаминов, метаболизме желчных кислот, эстрогенов и билирубина.

Нормальная микрофлора кишечника, прежде всего бифидо- и лактобактерии, подавляет рост патогенных бактерий. Продукты жизнедеятельности бактерий имеют большое значение в поддержании иммунной защиты организма на высоком уровне [4].

Нарушения количественного и качественного состава кишечной микрофлоры, инвазия патогенными микроорганизмами и активизация условно-патогенных бактерий могут обусловить возникновение физиологических расстройств, сопровождающихся теми или иными клиническими симптомами. К ним относятся изменения пищеварения и всасывания нутриентов, метаболические нарушения, влияние на секрецию, проницаемость, моторику кишечника и иммунитет.

Коррекцию нарушений кишечного микробиоциноза следует проводить тогда, когда его связь с клиническими проявлениями болезни установлена объективными методами исследования или она предполагается на основании косвенных признаков. Терапевтические мероприятия должны прежде всего быть направлены на восстановление нормальной микрофлоры.

Лекарственным препаратом, способным усиливать деятельность полезных микроорганизмов толстой кишки, является лактулоза (дюфалак, выпускаемый фирмой "Solvay Pharma") [2].

Важнейшие вехи применения и механизмы действия лактулозы при кишечных инфекциях

Лактулоза - синтетический дисахарид. Получен в 1929 г. Первое медицинское применение лактулозы (1957) относят к открытию австрийского педиатра F. Petuelly, установившего корригирующее ее действие на микробиоценоз кишечника новорожденных, находящихся на искусственном вскармливании. Удалось поднять популяционный уровень бифидобактерий от почти нулевого значения до 80-100% [2].

В 1975 г. F. Hoffman et al. сообщили об успешной деконтаминации при помощи лактулозы хронических носителей сальмонелл без клинических проявлений [9]. Затем появились сообщения N.O. Conn et al. об идентичности клинического эффекта лактулозы и неомицина у больных с портосистемной энцефалопатией [8]. В 1980 г. M. Kist сообщил об успешном применении лактулозы у больных сальмонеллезным энтеритом. С этого времени лактулоза стала стандартной терапией при носительстве сальмонелл [10].

В 1996 г. проходил международный симпозиум, посвященный 30-летию применения лактулозы для лечения терапевтических больных. Символично название симпозиума - "Лактулоза - 30 лет спустя: управление флорой толстой кишки как экосистемой и метаболическим органом: последствия для организма".

Как синтетический дисахарид лактулоза в природе не встречается. Человеческий организм не имеет ферментов, способных гидролизовать ее до соответствующих моносахаридов. В связи с этим лактулоза проходит через желудочно-кишечный тракт и достигает толстой кишки в неизмененном виде, существенно не всасываясь. В толстой кишке лактулоза является идеальным питательным субстратом для сахаролитических бактерий (бифидо- и лактобактерий), которые быстро растут и размножаются в ее присутствии.

Такие потенциально патогенные микроорганизмы, как кишечная палочка, клостридии и сальмонеллы, с трудом метаболизируют лактулозу. В такой ситуации соперничество в утилизации питательных веществ приводит к угнетению протеолитической, потенциально патогенной кишечной микрофлоры, продуцирующей токсины.

Дюфалак сначала гидролизируется до органических кислот (уксусная, молочная, пропионовая, масляная), известных как короткоцепочечные жирные кислоты. Бактериальное превращение лактулозы до короткоцепочечных жирных кислот вызывает ряд физиологических эффектов в толстой кишке. Антимикробное действие лактулозы многогранно. Его суть заключается в следующем.

1. Разложение до короткоцепочечных жирных кислот повышает осмотическое давление в просвете кишки. Поэтому дюфалак действует как осмотическое слабительное, стимулируя транзит по толстой кишке. Он снижает время контакта инфекционных агентов и их метаболитов со слизистой оболочкой толстой кишки, облегчает элиминацию микробов и их токсинов из организма.
2. При сбраживании лактулозы бактериями происходит "закисление" содержимого толстой кишки. Кислая среда препятствует размножению гнилостных бактерий, как при скисании молока.
3. Немаловажным в подавлении патогенных и условно-патогенных микроорганизмов является бифидогенное действие лактулозы. Бифидо- и лактобактерии сами способны продуцировать органические кислоты. Роль короткоцепочечных жирных кислот (пропионовой, масляной, уксусной) не ограничивается снижением рН и повышением осмотического давления в просвете кишки. Сами по себе короткоцепочечные жирные кислоты обладают антимикробным действием.

   Выявлена четкая корреляционная связь между концентрацией жирных кислот и численностью популяций клебсиелл, протея, шигелл. Жирные кислоты - один из важнейших механизмов устойчивости к колонизации клостридий.

4. Антагонизм бифидобактерий в отношении патогенных бактерий обусловлен продукцией бактериоцинов - низкомолекулярных пептидов, составляющих относительно новую группу "естественных" антибиотикоподобных веществ. В эксперименте и клинике показаны лечебный и профилактический эффекты бактериоцинов при сальмонеллезах, шигеллезах, листериозах, энтерокококкозах, криптоспоридиозах, амебиазе.

Итак, противоинфекционный эффект лактулозы обусловлен в значительной мере ее бифидогенным действием. Бифидобактерии составляют базис нормальной микрофлоры толстой кишки, обеспечивая в основном колонизационную резистентность организма.

Лечение сальмонеллезного энтерита и деконтаминация хронических носителей сальмонелл

Сальмонеллы относятся к повсеместно распространенным патогенным бактериям. По оценке ВОЗ, частота сальмонеллезных инфекций в Европе составляет свыше 1 млн заболевших в год, а число случаев смерти по их причине - несколько сотен. Именно в промышленно развитых странах Salmonella enteritidis относится к числу наиболее часто выделяемых патогенов, вызывающих диарею у человека, и обнаруживается в 5-10% случаев энтерита.

Главный источник инфекции - домашняя птица, крупный рогатый скот, продукты питания, особенно некоторые изделия из мяса домашней птицы, куриные яйца. Антисанитарное обращение с этими продуктами может обусловить их повышенную микробную контаминацию.

Обычно для заражения человека необходимо 10⁵-10⁶ бактериальных клеток. Однако определенная часть популяции (дети младшего возраста, гериатрические больные, лица с иммунодефицитом) более подвержены этой инфекции. Для их заражения достаточно даже 100 бактериальных клеток инфекта.

Тяжесть течения болезни зависит от инфицирующей дозы, серотипа, кислотности желудочного сока, индивидуальной предрасположенности макроорганизма. Сальмонеллы образуют колонии главным образом в терминальной части подвздошной кишки и в ободочной кишке. В результате гибели сальмонелл высвобождаются токсины и другие биологически активные субстанции, провоцирующие массивную экссудацию воды и электролитов. Соответственно развиваются водная диарея и электролитный дисбаланс.

Известны следующие клинические синдромы сальмонеллезной инфекции, которые иногда наслаиваются один на другой: кишечная лихорадка (брюшной тиф, паратифы) и острый гастроэнтерит. Кроме того, часто отмечаются такие состояния, как бессимптомные кишечные инфекции и транзиторное кишечное носительство у рековалесцентов.

Сальмонеллез является классическим примером инфекции человека, клиническое течение которой прямо зависит от микроэкологии толстой кишки. Все большее количество клинических и экспериментальных данных свидетельствует о том, что антибиотики увеличивают восприимчивость к заражению сальмонеллами, нарушая способность кишечного тракта освобождаться от приобретенной инфекции. Во время эпидемических вспышек сальмонеллеза клинически выраженные случаи инфекции часто бывают связаны именно с недавним употреблением антибиотиков.

Применение дюфалака при сальмонеллезе оценивалось в ходе клинических испытаний на 431 больном, получавшим лактулозу. Контролем служили плацебо, антибиотики или симптоматическое лечение. В группе пациентов, где в качестве контроля использовали антибиотики, при приеме лактулозы существенно сокращалось время экскреции патогена. Также было показано, что лактулоза значительно эффективнее симптоматических средств. При хроническом носительстве бактериальное выделение к концу лечения лактулозой переставало определяться у 83-100% больных [7, 9].

Применение лактулозы при инфекционных энтероколитах клостридиальной и шигеллезной этиологии

В опытах in vitro показаны бифидогенный эффект лактулозы и ингибирующее действие бифидобактерий на потенциально патогенные микроорганизмы - клостридии, протеи, клебсиеллы. Доказан противомикробный эффект дюфалака на шигеллы.

Большинство исследователей считает, что эффективность лактулозы при хроническом носительстве шигелл обусловлена действием ее дериватов - уксусной и муравьиной кислот.

Антагонизм по отношению к патогенным микроорганизмам меняется при различной кислотности. Большинство кишечных патогенов "предпочитает" слабощелочную или нейтральную среду. Ингибирующее действие лактулозы на рост сальмонелл, шигелл и протея больше проявляется в кислой среде.

Иммунокорригирующий эффект лактулозы

Воздействуя на микроэкологию толстой кишки, лактулоза способна вызывать иммунокорригирующий эффект.

Место действия лактулозы - толстая кишка. Однако толстая кишка - это не только резервуар бактерий. Ее слизистая оболочка обильно инфильтрирована лимфоцитами, плазматическими клетками, макрофагами, являющимися источником биологически активных веществ, в частности цитокинов, которые включаются в регуляцию местного и общего гомеостаза.

Кроме того, показано, что и сами бифидобактерии стимулируют продукцию интерферонов, интерлейкинов, в частности ИЛ-1 и ИЛ-6, активируют макрофаги.

Таким образом, лактулоза, воздействуя посредством бифидо- и лактобактерий, не только нормализует микроэкологию толстой кишки, но и через систему интерлейкинов стимулирует клеточное и гуморальное звено иммунитета.

Лактулоза в профилактике бактериальных инфекций

В последние годы все больше накапливается клинического материала о профилактическом применении препаратов лактулозы у пожилых и ослабленных больных, особенно длительно находящихся на стационарном лечении. У этой группы пациентов достоверно снижается риск развития оппортунистических инфекций.

McCutcheon et al. (1989) оценивали эффект действия лактулозы на 45 пациентах, длительно находившихся в стационаре, при профилактике инфекций мочевых путей. Так, при непрерывном госпитальном лечении более 6 мес эти больные были разделены на 2 группы: 17 получали ежедневно по 30 мл лактулозы, 28 составили контрольную группу. У 94% больных, принимавших лактулозу, не было инфекций мочевых путей. В контрольной группе инфекций не было только у 57% больных [1].

Значение дюфалака в профилактике инфекционных болезней определяется тем, что он дает толчок, стимулируя потенциальные силы и возможности самого организма. То есть лактулоза выступает как подмастерье самой природы человека.

Таким образом, несмотря на кажущуюся очевидность стратегии борьбы с инфекционными болезнями, возможности терапии больных чрезвычайно ограниченны. Неоднократно провозглашалось, что проблема борьбы с инфекционными агентами почти решена. Однако результат всегда был скромнее претензий.

Теперь понятно, что это не наша вина, а наша беда. Эволюционный ответ более древних форм жизни создает массу трудностей, постоянно угрожая девальвацией противоинфекционных лекарственных препаратов.

Но в огромном мире противомикробных лекарственных средств лактулоза, несомненно, найдет свое достойное место, особенно в лечении и профилактике сальмонеллеза и внутрибольничных инфекций.

Список литературы [показать] .