ШИЛИН Дмитрий Евгеньевич
Доцент кафедры эндокринологии детского и подросткового возраста
(Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗ РФ)

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АНТИТИРЕОИДНЫХ АНТИТЕЛ

Значительная доля тиреоидной патологии, затрагивающей население многих стран, вызвана самоуправляемыми иммунными реакциями. Эти заболевания именуются аутоиммунными болезнями ЩЖ. Хотя границы между состоянием здоровья, аутоиммунной реактивностью и аутоиммунным заболеванием расплывчаты, постараемся сформулировать определение понятия "аутоиммунная болезнь". Главными критериями при дефиниции "аутоиммунной болезни" являются:

• наличие антител среди иммуноглобулинов класса IgG и/или аутореактивных Т-клеток к антигенам пораженного органа или клеточных систем, что сопровождается функциональными и/или морфологическими нарушениями поврежденного органа или клеточных систем,
• возможность развития этих функциональных и/или морфологических нарушений в органах или клеточных системах при переносе IgG-антител и/или аутореактивных Т-клеток.

Согласно этим критериям только два заболевания ЩЖ могут считаться определенно аутоиммунными тиреопатиями, а именно: Диффузный Токсический Зоб (ДТЗ) и АутоИммунный Тиреоидит (АИТ). См. наиболее распространенную классификацию этих заболеваний и информацию об уровнях заболеваемости в различных возрастных группах [показать] .

Ткань ЩЖ представлена широким репертуаром органоспецифических антигенов, против которых под воздействием известных патогенных факторов со стороны иммунной системы развивается аутоагрессия. Этот процесс протекает по двум взаимосвязанным направлениям с участием гуморального (B-система) и клеточного (T-система) звеньев антитиреоидного аутоиммунитета. Роль B-лимфоцитов в формировании аутоиммунных заболеваний ЩЖ сводится к продукции различных по функции и избирательной тропности (направленности действия) антител к отдельным тиреоидным аутоантигенам.

Сравнительно недавно, в 1956 году, началась история изучения роли антител при аутоиммунных болезнях ЩЖ в клинике и эксперименте. К настоящему времени изучено около десятка органоспецифических аутоантител к разнообразным антигенам ЩЖ, появляющихся в системной циркуляции при АИТ и ДТЗ. Наиболее хорошо известными компонентами ЩЖ (антигенами), к которым развиваются подобные иммунные реакции и вырабатываются антитела, являются Тиреоглобулин (Тг), фермент Тиреоидная ПерОксидаза (ТПО; она же до недавнего времени именовалась микросомальным антигеном) и рецептор к ТиреоТропному Гормону (рц-ТТГ).

В клинической практике определение этих антител может оказать важную помощь при постановке диагноза. В таблицах 1 и 2 приведены сведения о частоте выявляемости основных антитиреоидных аутоантител при различных аутоиммунных тиреопатиях (у взрослых пациентов и детей соответственно) [показать] .

Из этих данных следует три практически важных вывода.

Во-первых, встречаемость основных иммунологических маркеров при ДТЗ и АИТ не достигает 100 %, особенно у детей и подростков. Клиницист нередко встречается с так называемыми серо-негативными случаями у пациентов, в сыворотке крови которых эти антитела не обнаруживаются, а при пункционной биопсии ЩЖ диагноз аутоиммунного заболевания подтверждается цитологически. В связи с отсутствием абсолютной диагностической роли раздельного определения антител эти маркеры в образцах крови всегда следует исследовать в комплексе "анти-Тг + анти-ТПО". Тогда надежность лабораторной верификации диагноза значимо возрастает – даже у детей (таблица 2).

Последние 10 лет множество исследовательских проектов посвящено изучению роли антител к рц-ТТГ при ДТЗ. Клиницисты пытаются оценить прогноз и предсказать возможность рецидива после отмены лечения. Практически все эти работы продемонстрировали, что у больных с высокими титрами антител к рц-ТТГ до и после лекарственной терапии имеется повышенный риск возврата заболевания. Поэтому вопрос об излечении ДТЗ, отмене терапии тиреостатиками, с современных позиций, наиболее грамотно решать не на этапе достижения клинико-гормональной ремиссии, а позднее – при лабораторном подтверждении надежной иммунологической ремиссии, а именно: при отсутствии в сыворотке крови антител к рц-ТТГ.

Транзиторный гипертиреоз у новорожденных (неонатальный тиреотоксикоз) возникает по причине циркуляции материнских антител – особенно к рц-ТТГ – в результате их трансплацентарного переноса ребенку. Для получения убедительных сведений об обратимом характере заболевания необходим лабораторный мониторинг, направленный на установление элиминации антител к рц-ТТГ из организма младенца. Исчезновение антител у ребенка после медикаментозного достижения эутиреоза и устранения зоба послужит основанием для решения вопроса о прекращении лекарственной терапии.

Во-вторых, аутоиммунные реакции в ЩЖ встречаются также и при некоторых других тиреопатиях, патогенез которых не связан с первичной патологией антитиреоидного аутоиммунитета. К ним относятся спорадический и эндемический зоб, болезнь Пламмера (солитарная токсическая аденома ЩЖ), карцинома ЩЖ и аутоиммунная орбитопатия Грейвса (эндокринная офтальмопатия). Стало быть, для постановки диагноза аутоиммунного заболевания у больного с зобом и назначения ему специфического лечения одного лишь обнаружения антител явно не достаточно – необходимо дообследование эндокринолога с применением УЗИ и пункционной биопсии (по показаниям). Комплексное обследование наиболее обширной группы больных зобом без тиреотоксикоза (нетоксическим зобом) предлагаем проводить согласно оригинальному алгоритму (см. рисунок), который прошел надежную проверку в клинической практике кафедры.

В-третьих, даже здоровые люди могут иметь сывороточные антитела к ТПО и/или Тг; их частота и титр зависят от возраста и пола этих лиц, а также лабораторной методики. До 5% молодых людей - доноров крови без видимых признаков тиреоидной патологии имеют антитела к ТПО и/или Тг. В детской и подростковой популяции Российской Федерации, по собственным наблюдениям 1992-1998 гг., как в условиях промышленного мегаполиса (Москва), так и в сельской местности (например, экологически чистый район Орловской области), частота антителоносительства одинаково высока и составляет 2%. Распространенность таких случаев с возрастом нарастает и у женщин после 60 лет достигает 15-30% [5, 11].

С одной стороны, прогностическое значение этого иммунологического феномена состоит в том, что среди "здоровых" лиц с высокими титрами антител частота манифестации явного гипотиреоза ежегодно увеличивается на 5%. По нашим данным, субклиническое антителоносительство даже у детей неправомочно признавать физиологическим состоянием, поскольку нередко оно сопровождается признаками морфологического (зоб) и функционального (субклинический гипотиреоз) напряжения ЩЖ [4]. Поэтому для своевременной диагностики развивающегося гипотиреоза желательно наблюдение этих людей с определением в крови ТТГ один раз в год. Особенно подвержены развитию клинически очерченного гипотиреоза женщины старшего возраста. В некоторых странах по этой причине предпринимаются попытки внедрения селективного скрининга на антитело-носительство у всех лиц 60 лет и старше.

С другой стороны, самостоятельную группу риска для выполнения селективного иммунологического скрининга, очевидно, должны составлять все беременные женщины [8]. Как стало известно в 70-х годах, серо-позитивные случаи, выявляемые на ранних сроках – во втором триместре гестации с частотой до 10 %, впоследствии угрожаемы по формированию послеродовой депрессии и послеродового тиреоидита. Более того, с развивающимся у таких беременных дефицитом тиреоидных гормонов (пусть даже и легким) связывают недавно установленный феномен снижения индекса интеллекта IQ у потомства: умственное развитие у девятилетних детей из их числа оказалось на 10 пунктов ниже, чем в контрольной группе малышей, матери которых во время беременности антител не имели.

И, наконец, динамический мониторинг антитиреоидных антител вполне оправдан у лиц с неблагополучным "радиационным анамнезом", к которым, в первую очередь, следует отнести всех пациентов, получивших медицинское облучение по поводу заболеваний головы и шеи, а также население территорий "Российского Чернобыля", подвергшихся воздействию ионизирующей радиации в детском и подростковом возрасте. Нами [1, 4, 7] наряду с другими исследователями установлено, что частота субклинического антителоносительства к микросомальному антигену (ТПО) и/или к Тг у детей в зоне радиационного загрязнения в результате аварии на ЧАЭС может превышать контрольные величины в 4-15 раз, особенно среди облученных пренатально (таблица 3) [показать] .

В заключение этого раздела следует очертить круг клинико-лабораторных показаний к назначению исследования крови на наличие комплекса антитиреоидных антител:

• эутиреоидный зоб;
• любые нарушения функции ЩЖ (гипотиреоз, тиреотоксикоз);
• облученные в возрасте до 20 лет; первая половина беременности;
• послеродовая депрессия;
• лица старше 60 лет, особенно женщины;
• любые аутоиммунные заболевания других органов (например, системная красная волчанка [2], сахарный диабет I типа, гипокортицизм, заболевания крови и т.п.).

В настоящее время на рутинной основе в лаборатории могут быть определены только антитела к ТПО, Тг и рц-ТТГ, поскольку наборы реактивов для анализа этих антител являются коммерчески доступными (например, швейцарской фирмы "F. Hoffmann-La Roche"). Возможности оценки активности других антитиреоидных аутоантител (ко второму компоненту коллоида, к ядерному антигену тиреоцитов, к поверхностному антигену тиреоидной мембраны, рост-стимулирующие и рост-ингибирующие антитела к неидентифицированному антигену) пока ограничиваются только рамками научно-исследовательских программ.

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СОДЕРЖАНИЯ ТИРЕОГЛОБУЛИНА

Тиреоглобулин (Тг) – уникальный йодированный белок, продуцируемый клетками ЩЖ в просвет фолликулов. На его поверхности происходит синтез тиреоидных гормонов. У 75 % здоровых людей примерно десятая часть Тг, нарабатываемого ЩЖ, поступает в циркуляцию, поэтому в норме содержание его в крови колеблется от 0 до 30-50 мкг/л.

Патологическая утечка Тг выявляется при многих заболеваниях ЩЖ. У многих жителей эндемичных по зобу территорий (а к таковым в РФ относится свыше половины) в ответ на йодную недостаточность включаются различные защитные компенсаторные механизмы, направленные на устранение вторичного гормонального дефицита. В том числе, часть из них реагирует гиперпродукцией ТГ. Эти новейшие данные позволили ВОЗ в 1994 г. включить сведения об уровнях ТГ у населения в шкалу индикаторов зобной эндемии [1, 6]. Наличие эндемии устанавливают при величине медианы Тг в слепой выборке детей и взрослых более 10 мкг/л (10-20 –легкая; 20-40 – умеренная; > 40 – тяжелая). Для индивидуальной диагностики эндемического зоба показатель неприменим.

Наиболее высока утечка Тг (> 300 мкг/л) только при раке ЩЖ, но его концентрация нарастает при онкопатологии ЩЖ только у трети больных. Поэтому и в связи с отсутствием дискриминационного порога в первичной дифференциальной диагностике анализ уровня Тг не используется. Тем не менее, информация о Тг служит опорным критерием ведения и пожизненного наблюдения больных, оперированных по поводу дифференцированных форм рака ЩЖ. Последние же в структуре тиреоидной карциномы составляют более 90 %. Поэтому лабораторная служба соответствующих диспансеров должна быть оснащена всеми возможностями для анализа данного онкомаркера [9]. Это становится особенно очевидным, если осознавать реальную распространенность рака ЩЖ (к середине 90-х г.г. заболеваемость у детского населения РФ – 0.1-2, у взрослых – 3-8 случаев на 100 000 в год), отчетливый ее рост в регионе "Российского Чернобыля", хорошую курабельность и благоприятный отдаленный прогноз. Приводим алгоритм послеоперационного ведения больных раком ЩЖ на основании ежегодного мониторинга уровня Тг (см.), обеспечивающий 30-летнюю выживаемость 75 % таких пациентов [10].

И, наконец, в педиатрической эндокринологии сведения об индивидуальных концентрациях Тг весьма полезны при ведении детей с врожденным гипотиреозом, заболеваемость которым составляет 250-300 случаев на 100 000 новорожденных в год. Для определения прогноза этого заболевания и подбора дозы заместительной гормональной терапии проводится дифференциальная диагностика причин патологии: при аплазии ЩЖ, когда Тг в крови не определяется, показана максимальная дозировка, тогда как при других вариантах обнаружение Тг позволяет предполагать транзиторное (обратимое) течение болезни, а доза гормона ниже, чем при атиреозе.

Таким образом, хотя круг состояний, при которых клиницист нуждается в лабораторной информации о содержании Тг у больных и невелик, без нее эффективная диагностика и лечение онкологической патологии ЩЖ и врожденного гипотиреоза на современном уровне невозможны.

ЛИТЕРАТУРА [показать] .

Источник