В любом организме имеется большое количество биологических ритмов, составляющих основу временной организации и отличающихся не только функциональной принадлежностью, но и своими параметрами, значением, определенной соподчиненностью.

Каждый биоритм задействован в построении периодической программы организма - повторяющейся во времени последовательности физиологических, биохимических или биофизических событий. Следовательно, для каждого биоритма должна существовать своя пространственно-временная организация центров, заведующих службой времени, т.е. свои биологические часы, т.к. работа каждого органа осуществляется в своем ритме.

В настоящее время, пока еще широко не признаным, но наиболее реальным, можно считать пространственно-временную организацию центров биологических часов каждого ритма на клеточном уровне, контролируемом геномом.

В этом отношении особенно детально были изучены гриб нейроспора и плодовая мушка дрозофила, в хромосомах которых удалось локализовать гены, ответственные за те или иные параметры биоритмов, главным образом за длину их периода. Было установлено также, что мутации, вызывающие исчезновение ритма двигательной активности у дрозофил, сопровождаются изменениями в нейросекреторных клетках их головного нервного ганглия. Эти данные приоткрывают конкретный путь влияния генома того или иного организма на его биоритмы, и, предположительно, позволяют признать регуляцию биоритмов геномом универсальной.

В настоящее время уже открыты "часовые" гены у человека (Per1, Per2, Per3, Cry-1, Cry-2, Clock, Bmal1/Mop3, Tim и др.). Показано, что свет напрямую влияет на работу тех из них, что обеспечивают циркадианный ритм. Эти гены регулируют активность генов ключевого клеточного цикла деления и генов апоптоза [Fu L., Pelicano H., Liu J. et al. // Cell. 2002. V.111. P.41-50.].

Для благополучной, слаженной работы организма все многообразие существующих в нем биоритмов должно быть согласовано. Это согласование по данным современных исследований достигается за счет основного водителя ритма и главного центра регуляции биоритмов - супрахиазмальных ядер гипоталамуса, которые при помощи механизмов обратных связей и кольцевых структур между регуляторными центрами обеспечивают слаженность работы всего организма в целом.

Например, установлено, что две области гипоталамуса - медиобазальная и преоптико-супрахиазматическая - связаны с функционированием репродуктивной системы.

Гипоталамус выполняет и другие функции в число которых входит регуляция полового поведения, контроль за температурой тела, течением вегетососудистых реакций и многое другое. Каждая из этих функций ассоциирована с какой-то зоной гипоталамуса. В каждой зоне имеются тела нейронов, которые образуют ядра гипоталамуса.

Водителем ритма репродуктивной системы (гипоталамо-гипофизарно-яичниковой) признано аркуатное ядро гипоталамуса, получившее название аркуатный осциллятор, который задает ритм секреции гонадолиберина - рилизинг гормона лютеинизирующего гормона (РГ ЛГ) - люлиберина - гипофизотропного гормона гипоталамуса.

У человека РГ ЛГ синтезируется в аркуатных ядрах медиобазального гипоталамуса. Секреция его, вероятнее всего осуществляется в области срединного возвышения в петле портальных сосудов. Она генетически запрограммирована и происходит в определенном пульсирующем режиме с частотой примерно один раз в час. Этот ритм получил название цирхорального (околочасового).

Люлиберин стимулирует выделение лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) передней долей гипофиза. Обнаружить фоллиберин до настоящего времени не удалось. Поэтому в настоящее время принят один термин для гипоталамических гонадотропных либеринов - РГ ЛГ.

Функционирование аркуатного осциллятора обеспечивается синхронизацией активности отдельных нейронов, входящих, согласно гипотетическому представлению, в кольцевую структуру, объединяющую много сотен нейронов разных типов, функционирующих как замкнутая цепь. Причем для импульсной секреции гонадолиберина необходимо участие нейромедиаторов, продуцируемых данными нейронами [показать].

Кольцевые структуры характерны и для других специфических регуляторных центров гипоталамуса. Эти структуры обеспечивают взаимодействие гипоталамических ядер. Активации одного из ядер этой структуры влечет за собой изменение функционального состояния соседних центров. Примером может служить реципрокная зависимость между аденокортикотропной и гонадотропной функциями, тиреотропной и гонадотропной, гонадотропной и соматотропной.

Итак, подводим итог изложению данных о структуре и механизме функционирования аркуатного осциллятора: стимуляция импульсов секреции гонадолиберина осуществляется специализированными структурами эти структуры образуют замкнутую цепь взаимодействие элементов этой цепи обеспечивает импульсную секрецию нейрогормона характер импульсной секреции может изменяться под воздействием сигналов, поступающих из других структур мозга, что обусловлено особенностями строения нейронов.

Аркуатный осциллятор согласует ритмы секреции гонадотропных (и других) гормонов за счет связи с эндокринными регулирующими центрами, которая осуществляется:

• через портальную систему, получившую название "гипоталамо-гипофизарной портальной системы", которая передает информацию от гипоталамуса к гипофизу и наоборот с током крови и обеспечивает прямую сосудистую связь аденогипофиза с гипоталамусом.
• при помощи нейронных путей через аксоны, проходящие через ножку гипофиза от срединного возвышения. Осуществляют связь супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса с нейрогипофизом

Нейросекрет (РГ ЛГ) по аксонам нервных клеток попадает в терминальные окончания и далее в портальную кровеностную систему, в которой ток крови направлен в обе стороны: как к гипоталамусу, так и к гипофизу, что позволяет осуществлять механизм обратной связи.

Импульс гонадолиберина стимулирует гонадотрофы эндокринного регулирующего центра (аденогипофиза) к импульсной секреции ЛГ и ФСГ, которые в свою очередь вызывают изменения в гонадах (яичниках). При этом секреция эстрадиола яичниками через систему обратных связей исключительно на уровне переднего гипофиза изменяет режим выброса гонадотропных гормонов, изменяя реакцию на режим выброса гонадолиберина. В механизмах обратной связи выделяют:

1. длинную петлю обратной связи между гормонами яичника и гипофизом, гипоталамусом (на рис.1 - внешняя обратная связь)
2. короткую петлю - между передней долей гипофиза и гипоталамусом (на рис.1 - внутренняя обратная связь)
3. ультракороткую петлю между РГ ЛГ и нервными клетками гипоталамуса (на рис.1 не показана)

Обратная связь у половозрелой женщины имеет как отрицательный, так и положительный характер.

Пример отрицательной обратной связи - усиление выделения ФСГ передней долей гипофиза в ответ на низкий уровень эстрадиола в раннюю фолликулиновую фазу. При снижении уровня ФСГ (ЛГ) увеличивается образование РГ ЛГ.

Пример положительной обратной связи - выброс ЛГ и ФСГ в ответ на овуляторный максимум содержания эстрадиола в крови.

Пример ультракороткой отрицательной связи - увеличение секреции РГ ЛГ при уменьшении концентрации его в нейросекреторных нейронах гипоталамуса.

Таким образом, репродуктивная система представляет собой суперсистему, функционирование которой определяется различными сигналами составляющих ее подсистем. Функционирование осуществляется по принципу обратной связи, что позволяет регулировать продукцию гипоталамических и гипофизарных гормонов при помощи половых стероидов.

Циркадианные ритмы, нарушающиеся при повреждениях супрахиазменного ядра у крыс и хомячков (по Меnaker et all., 1978, с изменениями Г. Шеперд, 1987)

Двигательная активность (бег в колесе) Потребление жидкости Цикл сон - бодрствование Уровень кортикостероидов Эстральный цикл и овуляция Цикл температуры тела Уровень N-ацетилтрансферазы в эпифизе

Однако функцию этой системы нельзя считать автономной, она модулируется импульсами из экстрагипоталамических и подкорковых структур мозга. Регуляция осуществляется посредством гормонов (мелатонин) и химических медиаторов: моноаминов (ацетилхолин, катехоламины, серотонин), аминокислот (ГАМК) и нейропептидов (динорфины, глюкагон, инсулин, энкефалины, нейротензин, пептид сна и пр.) под действием внешних и внутренних факторов.

Внешним фактором является естественный механизм, определяющий все ритмы живых организмов, - это смена дня и ночи, света и темноты, обусловленные вращением планеты вокруг своей оси. Устройствами, способными воспринимать световую информацию и преобразовывать ее в сигналы, управляющие ритмами организма были предопределены - органы зрения, супрахиазмальные ядра гипоталамуса, латеральные коленчатые тела таламуса, верхние бугры четверохолмия и эпифиз - шишковидная железа, названная так за сходство с сосновой шишкой.

Согласно современным (неокончательным) представлениям световая информация воспринимаемая особыми светочувствительными клетками (третий класс фоторецепторов сетчатки глаза, помимо палочек и колбочек), содержащими пигмент меланопсин (в отличие от родопсина палочек и йодопсина колбочек) передается в эпифиз по ретино-гипоталамическому тракту, - через супрахиазматическое ядро гипоталамуса, боковой рог спинного мозга и симпатические нейроны верхнего шейного ганглия, иннервирующие эпифиз.

Сигнал от супрахиазматического ядра вызывает высвобождение норадреналина из симпатических нейронов, который возбуждает мембранные рецепторы клеток эпифиза, синтезирующие мелатонин. Мелатонин является посредником, доносящим информацию о световом режиме окружающей среды внутренней среде организма и обеспечивающим таким образом адаптацию физиологических ритмов к условиям внешней среды.

Кроме эпифиза мелатонин в незначительных количествах может продуцироваться сетчаткой, цилиарным телом глаза, органами желудочно-кишечного тракта, почками, надпочечником, яичниками, эндометрием, плацентой, тимусом, клетками крови (лейкоциты, тромбоциты) и эндотелием. Биологическое действие этого мелатонина реализуется непосредственно там, где он образуется. Вопрос о том, является ли этот путь синтеза гормона фотонезависимым, до сих пор окончательно не решен.

Активность ферментов, участвующих в синтезе мелатонина носит циркадианный характер и подавляется светом, поэтому уровень мелатонина начинает повышаться в вечернее время, достигает максимума к середине ночи, а затем прогресивно снижается до минимума в утренние часы.

Подобная нейроэндокринная регуляция обеспечивает не только суточные и связанные со сном колебания различных физиологических переменных: температуры тела, артериального давления и пр. (рис.3), в которых мелатонин выступает как регулятор-синхронизатор биологических ритмов, но и запуск аркуатного осциллятора, и выделение гипофизарных гормонов.

Установлено, что у здоровых детей концентрация мелатонина в крови постепенно нарастает вплоть до года и сохраняется на достаточно высоком уровне до пубертатного периода. У ребят младшего возраста ночью количество мелатонина выше, чем днем, примерно в 40 раз. У маленьких детей этот гормон выполняет две функции: продлевает сон и подавляет секрецию половых гормонов.

В период полового созревания количество циркулирующего в крови гормона снижается, причем наиболее отчетливо именно в период наступления половой зрелости. Разница между его ночной и дневной концентрацией сокращается до 10 раз. Отмечено, что у детей с замедленным половым созреванием уровень мелатонина более высокий. Если содержание гормона продолжает оставаться высоким (в пять и более раз выше возрастной нормы), половое созревание затягивается надолго.

Таким образом, изменение продукции мелатонина, выходящее за рамки нормальных физиологических колебаний, способны привести к рассогласованию как собственно биологических ритмов организма между собой (внутренний десинхроноз), так и к рассогласованию ритмов организма с ритмами окружающей среды (внешний десинхроноз).

NB! Изложенное выше - это лишь малая часть схематического представления о различных уровнях биологических часов и едином центре их подстройки. Не исключено, что существуют промежуточные звенья, которые могут располагаться в других отделах нервной системы, не исключено, что согласование ритмов может достигаться другими путями или их совокупностью. Но пока общепризнана данная теория, хотя ей есть и альтернатива.