• гистосовместимость родителей (наличие 3 и более общих антигенов системы главного комплекса гистосовместимости - HLA II класса)

  Главный комплекс гистосовместимости (MHC - major histocompatibility complex) - это группа генов и кодируемых им антигенов клеточной поверхности, которые играют важнейшую роль в распознавании чужеродного и развитии иммунного ответа. Главный комплекс гистосовместимости человека получил название HLA - human leucocyte antigens - лейкоцитарные антигены человека (антигены тканевой совместимости) в связи с тем, что эти антигены, представляющие собой гликопротеины, наиболее полно представлены на поверхности лейкоцитов.

  В пределах главного комплекса различают три крупных кодирующих области, продуктами экспрессии которых являются, соответственно, HLA-антигены I, II и III-го класса.

  Гены HLA обозначаются также, как антигены HLA, но название гена пишется курсивом, а антигена - обычным шрифтом. Названия генов и антигенов HLA состоят из одной или нескольких букв и цифр, например А3, В45, DR15, DQ4. Буква обозначает ген, а цифра аллель этого гена, при этом цифровые обозначения присваиваются по мере открытия новых аллелей.

  Комплекс	HLA
  Класс МНС	II			III				I
  Гены	DPα DPβ	(DQα DQβ)	(DRα DRβ)	C2	FB	C4A	C4B	B	C	A
  Продукты генов	HLA-DP	HLA-DQ	HLA-DR	C2	FB	C4A	C4B	HLA-B	HLA-C	HLA-A

  Для биологической идентификации, подбора донора для пересадки органов и определения предрасположенности к различным заболеваниям анализируют полиморфные белки, продукты генов 2-х основных классов главного комплекса гистосовместимости:

  • I класса, включающего гены локусов А, В, С;
  • II класса - D-область (сублокусы DR, DP, DQ).

  HLA антигены I класса представлены на поверхности всех ядросодержащих клеток и тромбоцитов, в то время, как белки тканевой совместимости II класса выражены преимущественно на лейкоцитах, моноцитах, макрофагах, эпителиальных клетках.

  

  Наследование генов HLA: схема расхождения
  родительских гаплотипов при образовании
  гамет во время мейоза и включения гаплотипов
  в зиготу. Отцовский генотип-ab, материнский-cd

  

  Схема наследования отцовских (a и b) и материнских (c и d)
  гаплотипов HLA. Гены HLA наследуются сцепленно
  кодоминантно. Если реципиент имеет генотип ac, то сибсы
  ad и bc совместимы с ним по одному из гаплотипов, а сибс
  bd полностью несовместим.
  А. Наследование отцовских (a и b) и материнских (c и d)
  гаплотипов
  Б. Пример наследования генов HLA, входящих в
  родительские гаплотипы.

  Каждый человек обладает индивидуальным набором HLA - генов, которые передаются ему по наследству двумя блоками: по одному от каждого родителя. Такой блок носит название гаплотипа HLA. Ребенок наследует по два аллеля каждого гена HLA: один из материнского гаплотипа, другой - из отцовского.

  Если отцовские гаплотипы обозначить буквами a и b, а материнские - c и d, у потомства возможны 4 комбинации гаплотипов. При этом вероятность совпадения и вероятность полного несовпадения генотипов HLA детей и родителей составляет 25%, а вероятнсть совпадения одного из гаплотипов - 50%.

  Типирование антигенов HLA у родственников реципиента проводят для подбора донора, совместимого с реципиентом по одному или обоим гаплотипам. Если гаплотипы HLA двух родственников совпадают хотя бы по нескольким антигенам HLA классов I и II, с высокой вероятностью можно предположить, что остальные гены, входящие в гаплотипы HLA этих родственников, также идентичны.

  При совместимости донора и реципиента по антигена HLA отторжение трансплантата можно предотвратить с помощью минимальной иммуносупрессивной терапии, необходимой для подавления иммунного ответа на слабые антигены гистосовместимости. Но найти донора, полностью совместимого с реципиентом по антигенам HLA, среди людей, не являющихся его родственниками, почти невозможно.

  Отсутствие сходства между донором и реципиентом вызывает иммунный ответ на трансплантат, обусловленный в первую очередь распознаванием антигенов HLA донора лимфоцитами реципиента. В крови реципиента появляются антитела к антигенам HLA донора. Образующиеся комплексы "антиген-антитело" активируют свертывающую систему крови, что приводят к тромбозу сосудов трансплантата и его сверхострому отторжению. Физиологического защитного механизма для трансплантата здесь не предусмотрено.

  Совсем по иному происходит защита плода, который наполовину является для организма матери чужеродным за счет наследования половины генов от каждого родителя. Если аллель, унаследованная от отца, отличается от аллели матери, то у плода HLA-антигены отличаются от HLA-антигенов матери, из-за присутствия отцовской компоненты. В результате чего на ранних стадиях развития беременности HLA-антигены плода вызывают антигенную стимуляцию иммунной системы матери, которая вырабатывают "защитные" антитела против отцовской компоненты HLA-антигенов плода. Эти защитные (блокирующие) антитела, связываясь с HLA-антигенами плода защищают его от натуральных киллеров матери, способствующих отторжению эмбриона.

  В случае совместимости родителей по HLA, что наблюдается в родственных браках, аллель, унаследованная от отца не отличается от аллели матери, а значит у плода HLA-антигены не отличаются от HLA-антигенов матери, что приводит к "похожести" зародыша на организм матери. В результате этого на ранних стадиях развития беременности не происходит антигенной стимуляции иммунной системы матери, или происходит слабая стимуляция, зародыш не распознается организмом матери как плод, а воспринимается как измененные (опухолевые) клетки собственного организма. На такие клетки реагируют натуральные киллеры и происходит самопроизвольное прерывание беременности.

  Таким образом, для нормального протекания беременности необходимо, чтобы супруги отличались HLA-антигенами.

• наличие аллелей, генотипов, гаплотипов "повышенного риска"

  К генотипам "повышенного риска" у пациентов с привычным выкидышем относятся: 0501/0501, 0102/0301 по локусу DQA1 и 0301/0301 по локусу DQB1.
  Предрасполагающими к потерям беременности в парах с привычным выкидышем у мужчин являются антиген B35, аллели 0501 и 0201 по локусу DQA1, аллели 0301 и 0201 по локусу DQB1, у женщин - гомозиготность 0301/0301 по локусу DQB1.

• носительство локусов DR4, DR7, DRw53, DRB1 системы HLA

  которое связывают со склонностью к развитию антифосфолипидного синдрома. В некоторых исследованиях показано, что у родственников пациента с АФС отмечается повышенный титр антител к фосфолипидам и они более склонны к заболеваниям, связанным с АФС, который может носить наследственный характер с аутосомно-доминантным типом наследования.

• повышение в периферической крови матери вне беременности количества клеток с цитотоксической активностью CD16+, CD56+, CD3-CD56,16+, CD3+CD56,16+

  Многие авторы сходятся во мнении, что основными клетками, вовлеченными в процесс отторжения клеток плодового происхождения, являются клетки с киллерной активностью, в частности CD3-CD56,16+, CD56+, CD16+ [King A, 2000, Kwak J.Y., 1999, Beer A.E., 2001]. В связи с тем, что изучение децидуальных киллерных клеток во время беременности у человека является малодоступной и инвазивной процедурой, некоторыми исследователями предпринимались попытки оценить состояние локального иммунного ответа по изменению субпопуляций лимфоцитов периферической крови. Согласно данным, представленным на 14-м Международном Симпозиуме по HLA и иммуногенетике (2007), недостаток ингибиторных рецепторных влияний приводит к активации киллерных клеток у женщин с аллоиммунным механизмом прерывания беременностей, что превосходит аналогичные показатели у фертильных женщин [Varla-Leftherioti M., 2007].

• высокий уровень сывороточного интерферона по данным интерферонового статуса

Диагностика

С целью диагностики аллоиммунных причин привычного невынашивания беременности у супругов проводится HLA-типирование, у женщины оценивается субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови и интерфероновый статус, наличие инфекционно- воспалительных процессов половой сферы (существует мнение о воздействии длительно персистирующей вирусной и бактериальной инфекции на систему интерфероногенеза).

Лечение

Прегравидарная подготовка

• Лечения инфекционно-воспалительных процессов у пар с привычным ранним выкидышем.

  Установлено, что проведение терапии позволяет нормализовать или стабилизировать параметры иммунного и интерферонового статусов, что создает предпосылки для успешной имплантации.

• Лимфоцитоиммунотерапия (ЛИТ) у супружеских пар с гистосовместимостью и высоким уровнем клеток с цитотоксической активностью в первой фазе (на 5-8 день) менструального цикла в сочетании с терапией дидрогестероном во второй фазе (с 16 по 25 день) предполагаемого фертильного цикла. Иммунизацию женщины рекомендуется проводить лимфоцитами мужа. Однако при значительной степени совпадения генотипа супругов по HLA-антигенам может быть рекомендовано проведение иммунизации пациентки донорскими лимфоцитами.

  ЛИТ позволяет резко снизить (уже после первой процедуры) процентное содержание лимфоцитов с цитотоксической активностью, тем самым способствуя нормализации механизмов распознавания клеток трофобласта отцовского происхождения. Дидрогестерон, используемый с целью иммуномодуляции, повышает эффективность ЛИТ.

Ведение беременности
На ранних этапах беременности предпочтительным является сочетание методов активной и пассивной иммунизации у пар с аллоиммунными нарушениями. Использование ЛИТ с 3-4 недельным интервалом до 12-14 недель беременности в сочетании с внутривенным капельным введением средних доз иммуноглобулина (15 г в первом триместре) с момента диагностики беременности способствует успешному исходу I триместра и снижению частоты формирования плацентарной недостаточности.

Пациентки с привычными ранними выкидышами составляют группу риска по реализации поздних гестационных осложнений, в связи с чем необходим тщательный гемостазиологический контроль на протяжении всей беременности, мониторинг состояния плода (ультразвуковая фетометрия, допплерометрия, кардиотокография) для своевременной диагностики, лечения плацентарной недостаточности и выбора оптимальных сроков и способов родоразрешения.

Иммунологические критерии оценки эффективности проводимой терапии.

• Нормализация показателей иммунограммы, гемостазиограммы и интерферонового статуса
• Определение растворимой изоформы HLA-G (Человеческий лейкоцитарный антиген - HLA-G)

  Низкий уровень (менее 80 Ед/мл) растворимой изоформы HLA-G в первом триместре беременности свидетельствует о недостаточном распознавании антигенов плода отцовского происхождения и является прогностическим маркером ранних гестационных потерь. Пониженный уровень требует проведения дополнительной иммунокоррегирующей терапии с учетом характера иммунологических нарушений.

  Диапазон сывороточных уровней растворимой молекулы HLA-G от 80 Ед/мл до 200 Ед/мл считается благоприятным при прогнозировании дальнейшего развития беременности. При подобных значениях не отмечается ни одного случая прерывания беременности в первом триместре.