Антифосфолипидный синдром (синдром аутоиммунизации) - термин, объединяющий патогенетические основы нарушения репродуктивной функции (в первую очередь невынашивание беременности) и наличие антифосфолипидных антител.

В настоящее время известно, что около 80% всех ранее необъяснимых случаев привычного невынашивания беременности связано с нераспознанными иммунологическими нарушениями: аллоиммунизации и/или аутоиммунизации. Синдром аутоиммунизации вне беременности диагностирован у 40,0% женщин с привычным выкидышем. Верифицировать диагноз АФС позволяет определение аутоантител к кофакторам: β-2-гликопротеину-I (51,8%), аннексину (12,9%) и протромбину (11,8%), что подтверждает истинный аутоиммунный характер привычных потерь беременности. О системной аутоиммунизации свидетельствует одновременная циркуляция различных аутоантител: к фосфолипидам, к пероксидазе щитовидной железы, к тиреоглобулину, к ХГЧ, к прогестерону. Во время беременности антифосфолипидные антитела выявляют у 2-4% женщин.

Патогенез.
При взаимодействии антифосфолипидных антител с фосфолипидами на мембранах эпителиальных клеток развивается системная эндотелиальная дисфункция и дисрегуляция в системе гемостаза. Проявлениями эндотелиальной дисфункции считают усиленную адгезию и агрегацию тромбоцитов, нарушение баланса между синтезом простациклина и тромбоксана и внутрисосудистый тромбоз в фетоплацентарном комплексе, который становится интегральным этиопатогенетическим фактором невынашивания беременности, тяжелого гестоза, задержки развития плода, антенатальной гибели плода и преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты.

Влияние антифосфолипидных антител на систему гемостаза может проявляться также снижением активности естественных антикоагулянтов (протеина С, S и АТ III) и развитием тромботической и иммунной тромбоцитопении. Из-за этих нарушений возникают вазоконстрикция, усиленная агрегация тромбоцитов и внутрисосудистый тромбоз. Возможны и другие коагуляционные нарушения, однако их конечным результатом при беременности бывает сосудистая недостаточность в плаценте.

Ранние преэмбрионические выкидыши при АФС обусловлены нарушением процесса имплантации. Под воздействием антифосфолипидных АТ изменяются предимплантационные характеристики морулы (заряд, конфигурация), нарушается слияние синцития, происходит подавление продукция ХГЧ, что приводит к снижению глубины инвазии трофобласта и прерыванию беременности.

Возможные клинические проявления антифосфолипидного синдрома у беременных

1. Привычное невынашивание беременности - спонтанные аборты (наличие 2 и более спонтанных абортов в анамнезе, при обязательном исключении акушерской патологии)
2. Внутриутробная гибель плода
3. Гестоз второй половины беременности, особенно тяжелые его проявления - преэклампсия и эклампсия
4. Плацентарная недостаточность
5. Задержка внутриутробного развития плода
6. Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты
7. HELLP-синдром

С клинической точки зрения для диагностики антифосфолипидного синдрома важной представляется комплексная оценка анамнестических, клинических и лабораторных данных, что позволяет правильно оценить риск развития осложнений и своевременно назначить необходимую терапию.

ДИАГНОСТИКА

В процессе выяснения An. vitae, кроме его акушерско-гинекологической части:

• Один или более самопроизвольных выкидышей на сроке 10 нед и более (включая замершую беременность).
• Три и более самопроизвольных выкидыша на преэмбрионической или ранней эмбрионической стадии (при исключении других причин невынашивания)
• Мертворождения
• Неонатальная гибель плода как осложнение преждевременных родов, тяжелого гестоза или плацентарной недостаточности

• Случаи артериального или венозного тромбоза в возрасте до 45 лет (преходящие нарушения мозгового кровообращения, тромбоз сосудов сетчатки, инфаркт, инсульт, тромбофлебит и др.)
• Патологию ЦНС, сердечно-сосудистой системы, ЖКТ, эндокринных органов (болезни клапанов сердца, кардиомиопатия, легочная гипертензия, почечная и надпочечниковая недостаточность, гипопитуитаризм и др.)
• Наследственность: наличие у родственников ревматических заболеваний, рецидивирующих инсультов и инфарктов (особенно в возрасте до 45 лет), рецидивирующего тромбофлебита.

При отягощенном анамнезе выяснить: определялись ли ранее антитела к кардиолипину, имеется ли связь выявления антител с обострением хронической инфекции, с развитием острой инфекции, приемом лекарственных препаратов (гормональных контрацептивов, новокаинамида, хинидина, гидралазина (входит в состав апрессина), психотропных препаратов), наличием онкопатологии.

Появление антител к фосфолипидам при инфекциях не сопровождается развитием тромбозов. Прием препаратов может вызвать волчаночноподобный синдром (дифференциальная диагностика с системной красной волчанкой) или способствовать повышенной выработке антител к фосфолипидам. При наличии онкопатологии может быть выявлено повышенное образование антител к фосфолипидам.

Лабораторные исследования.

• Определяют наличие волчаночного антикоагулянта в крови с помощью скрининговых тестов, коррекционной пробы, подтверждающих тестов
• Исследуют наличие антикардиолипиновых антител класса IgМ и их титры
• Исследуют наличие антител класса IgМ к подгруппе фосфолипидов (фосфадитилсерин, фосфадитилхолин, фосфадитилэтаноламин, фосфатидиловая кислота)
• Исследуют наличие антител к плазменным белкам-кофакторам (β-2-ГПI, протромбин, аннексии V)

Предварительным диагностическим критерием АФС считают обнаружение антикардиолипиновых антител и/или волчаночного антикоагулянта два и более раза при проведении исследований с интервалом 6 нед. При подозрении на АФС (в случае наличия тромботических нарушений, тромбоцитопении, акушерской патологии, а также при удлинении АЧТВ) лабораторные исследования следует проводить перед планируемой беременностью, во время беременности — на любом сроке и в послеродовом периоде.

Течение АФС, тяжесть и распространенность тромботических осложнений, как правило, не коррелируют с изменением титров антифосфолипидных АТ и активностью аутоиммунного процесса.

Показания к лабораторному и генетическому скринингу АФС:

• случаи тромбоза в семейном анамнезе или в раннем возрасте (необъясненный неонатальный тромбоз)
• случаи тромбоза в анамнезе пациента до 40 лет (инфаркты, инсульты)
• самопроизвольное прерывание беременности (два и более раз)
• замершая беременность
• осложненное течение беременности (гестоз, плацентарная недостаточность, преждевременная отслойка плаценты)
• кожный некроз на фоне приема непрямых антикоагулянтов
• длительный прием гормональных или цитостатических лекарственных средств
• необъяснимое удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ)
• идиопатическая тромбоцитопения (исключить болезнь Мошковича)

Дифференциальная диагностика
Дифференциальная диагностика АФС включает следующие нозологии:

• аутоиммунные заболевания соединительной ткани, прежде всего системные васкулиты
• наследственные тромбофилии (мутации фактора V Лейден, гена протромбина G20210А, метилентетрагидрофолат редуктазы С 6777 Т, полиморфизм гена активатора плазминогена, тромбоцитарных рецепторов)
• аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура.

Ведение беременности у женщин с АФС

• С ранних сроков гестации необходим контроль за активностью аутоиммунного процесса, включающий определение волчаночного антикоагулянта, титра антифосфолипидных, антикардиолипиновых АТ, гемостазиологический контроль с индивидуальным подбором антикоагулянтной и антиагрегантной терапии.
• При антикоагулянтной терапии в первые 3 нед еженедельно проводят мониторинг общего анализа крови с подсчeтом уровней тромбоцитов для своевременной диагностики тромбоцитопении. В дальнейшем необходим мониторинг уровня тромбоцитов не реже 2 раз в месяц.
• По данным ультразвуковой фетометрии можно следить за адекватностью роста и развития плода. С 16 нед беременности фетометрию проводят с интервалом 3-4 нед для контроля темпов роста плода, количества околоплодных вод.
• Во II и III триместрах показано исследование функций печени и почек: определение протеинурии, концентрации креатинина, мочевины, активности ферментов (АЛТ, АСТ) в крови.
• УЗИ в допплеровском режиме для своевременной диагностики и лечения плацентарной недостаточности, а также для оценки эффективности проводимой терапии.
• КТГ с 33-34 нед беременности для оценки состояния плода и выбора сроков и метода родоразрешения.
• В родах необходим тщательный кардиомониторный контроль в связи с наличием хронической гипоксии плода различной степени выраженности, а также повышенного риска преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, развития острой гипоксии плода на фоне хронической.
• Необходим контроль гемостазиограммы непосредственно перед родами и в родах.
• Показано наблюдение за состоянием родильниц, поскольку именно в послеродовом периоде возрастает риск тромбоэмболических осложнений.
• Контроль системы гемостаза показан через 3 и 5 сут после родов. При выраженной гиперкоагуляции необходимо назначение короткого курса низкомолекулярных гепаринов или нефракционированного гепарина в течение 10 сут по 10 000-15 000 ЕД/сут подкожно, ацетилсалициловой кислоты в дозе до 100 мг/ сут в течение 1 мес. У пациенток, получающих антиагреганты и антикоагулянты (для профилактики тромбоза при выраженной и длительной гиперкоагуляции), лактацию подавляют. При кратковременных изменениях в системе гемостаза после родов, поддающихся медикаментозной терапии, кормление грудью может быть отсрочено на время лечения при сохранении лактации.

Показания к консультации других специалистов
Наблюдать и вести беременных с АФС следует совместно с врачами других специальностей (кардиолог, гематолог, сосудистый хирург и терапевт).

ЛЕЧЕНИЕ.
Общие принципы терапии АФС:

• По возможности следует устранить предрасполагающие факторы/причину АФС.
• Лечение рекомендовано начинать до наступления беременности или в ранние сроки гестации
• Проводят индивидуально подобранную противотромботическую терапию (антиагреганты, антикоагулянты, иммуноглобулин)
• Лечение АФС должно быть длительным и его необходимо проводить под контролем показателей гемостазиограммы.

Показания к госпитализации
Выделяют следующие показания к госпитализации в специализированный родильный дом:

• обследование и подбор противотромботической терапии
• нарастание гемостазиологических нарушений на фоне проводимой терапии;
• осложнeнное течение беременности (гестоз средней и тяжeлой степени тяжести, субкомпенсированная форма плацентарной недостаточности);
• подозрение на катастрофическую форму АФС.

Сроки и методы родоразрешеиия
При нормальном течении беременности родоразрешение проводят на сроке 40 недель гестации. Роды ведут через естественные родовые пути, при наличии соответствующих показаний со стороны матери или плода — путeм кесарева сечения.

Примерные сроки нетрудоспособности
Выдачу листка нетрудоспособности по беременности и родам производится в 30 недель беременности единовременно продолжительностью 140 календарных дней (70 календарных дней до родов и 70 календарных дней после родов).

При многоплодной беременности листок нетрудоспособности по беременности и родам выдается в 28 недель беременности единовременно продолжительностью 194 календарных дня (84 календарных дня до родов и 110 календарных дней после родов).

В случае осложненных родов листок нетрудоспособности продлевают на 16 календарных дней. Перечень заболеваний и состояний, при которых роды считают осложненными, определен "Инструкцией о порядке предоставления послеродового отпуска при осложеннных родах", зарегистрированной Минюстом России 14 мая 1997 г. № 1305 и рекомендованной письмом Минздрава РФ от 14 мая 1997 г. № 2510/2926-97-32.

Дальнейшее ведение больной
При АФС, сопровождающемся сосудистыми тромбозами, после завершения беременности необходим гемостазиологический контроль и наблюдение у гематолога, сосудистого хирурга и ревматолога.

ПРОФИЛАКТИКА

• Необходимо назначать адекватную антибактериальную терапию при лечении любого инфекционного заболевания.
• Не следует длительно применять гормональные препараты (контрацептивы, заместительную гормональную терапию).

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТКИ

• Пациенткам с АФС рекомендовано проходить скрининг на волчаночный антикоагулянт и антикардиолипиновые антитела по крайней мере 2 раза перед каждой планируемой беременностью.
• На основании полученных результатов обследования следует обсудить с врачом прогноз беременности и возможное лечение с учeтом его влияния на плод, которые могут и не быть напрямую связаны с клинической стадией заболевания у матери. Пациентки должны быть осведомлены о риске, сопряженном с назначением иммуносупрессивной терапии, а также о высоком риске развития тромботических осложнений у матери.
• Если у пациентки диагностирован АФС, то она должна быть проинформирована о необходимости лечения во время беременности и мониторинга состояния плода, а также срочного обращения к врачу при появлении признаков венозного тромбоза сосудов ног (покраснения, отeк, болезненность по ходу вен).
• При наличии АФС показана длительная антиагрегантная и антикоагулянтная терапия на протяжении всей беременности и в послеродовом периоде.

ПРОГНОЗ
Прогноз АФС неблагоприятный. Без проведения лечения гибель эмбриона или плода при наличии АФС отмечают в 95-98% случаев. Частота рождения живого ребенка у матерей, имевших активность волчаночного антикоагулянта или высокую концентрацию антител класса IgG в крови к кардиолипину, не превышает 10%. Летальность пациенток при катастрофической форме АФС достигает 60%.

СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Антифосфолипидный синдром, генетические тромбофилии в патогенезе основных форм акушерской патологии / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе // Русский медицинский журнал. — 2006. — Специальный выпуск. — С. 2-10.
2. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе. — М.: Триада-Х, 2003. — 904 с.
3. Матвеева Т.Е. Вопросы патогенеза и профилактики синдрома потери плода у беременныx с тромбофилией / Т.Е. Матвеева // Автореферат диссертации на соискание ученой степени канд. мед. наук. — М., 2002. — 25 с.
4. Насонов Е.Л. Современные подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома / Е.Л. Насонов // Тер. Архив. - 2003. - № 5. - С. 83-87.
5. Руководство Дьюхерста по акушерству и гинекологии для постдипломного обучения/ Под ред. Ч.Р. Уитфилда. - М.: Медицина, 2003. - 795 с.
6. Brenner B. Inherited thrombophilia and pregnancy loss / B. Brenner // Thrombosis and Haemostasis J. - 1999. - Vol. 82, N 2. - P. 634-641.
7. Loscaho J. Oxidative stress in endothelial cell dysfunction and thrombosis / J. Loscalzo // Pathophysiologi of Haemostasis and Thrombosis J. - 2002. - Vol. 32, N 5-6. - P. 359-360.