Е.Б. Пшеничникова, Т.Б. Пшеничникова, А.Д. Макацария
ММА имени И.М. Сеченова

В настоящее время одной из сложнейших медико-социальных проблем является метаболический синдром.

Возросший интерес к метаболическому синдрому со стороны врачей различных специальностей обусловлен прежде всего широким распространением данного сим-птомокомплекса в популяции. Предполагается, что 25-35% населения в западных странах страдают от метаболического синдрома. В возрасте старше 60 лет доля лиц с метаболическим синдромом составляет приблизительно 43%.

Комплекс гормональных, метаболических и клинических нарушений, развивающийся в результате снижения чувствительности периферических тканей к инсулину, имеющих место при метаболическом синдроме, является одним из ведущих факторов развития сердечно-сосудистых заболеваний, нарушений углеводного обмена, патологии репродуктивной системы. Это приводит к тяжелым сопутствующим заболеваниям, снижению трудоспособности, ранней инвалидизации и сокращению продолжительности жизни больных.

Г.Ф. Ланг еще в 1922 году обратил внимание на частое сочетание гипертонической болезни (ГБ), сахарного диабета (СД), ишемической болезни сердца (ИБС), ожирения, нарушения липидного и пуринового обмена. Тареев Е.М. в 1948 году установил возможность развития артериальной гипертензии на фоне избыточной массы тела и гиперурикемии.

Разнообразные сочетания метаболических нарушений и заболеваний при ожирении описывались многими авторами различными терминами:

• Синдром "благополучного состояния" [Mehnert Н., 1964];
• Полиметаболический синдром [Grepaldi G., 1965];
• Синдром X [Reaven G., 1989];
• "Смертельный квартет" [Kaplan N., 1989];
• Гормонально-метаболический синдром [Bjorntorp, 1991];
• Синдром инсулинорезистентности [DeFronzo R., 1991];
• Генерализованная сердечно-сосудистая метаболическая болезнь [L.M. Resnick, 1993];
• "Смертельный секстет" [Enzi G., 1994];
• Метаболический сосудистый синдром [Hanefeld М., 1997];
• Метаболическая петля [Волкова ЭХ, 1998]

Приоритет в описании метаболического синдрома принадлежит G.M. Reaven; который в 1988 году описал так называемый "синдром X", объединяющий по механизмам возникновения артериальную гипертензию (АГ), инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД), дислипидемию и атеросклероз. Как полагают, именно инсулинорезистентность и компенсирующий ее гиперинсулинизм являются основным патогенетическим звеном развития метаболического синдрома.

Рабочая группа ВОЗ составляющими компонентами метаболического синдрома признала следующий симптомокомплекс (1998):

• висцеральное (абдоминальное) ожирение
• инсулинорезистентность
• гиперинсулинемия
• нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) или СД 2 типа
• артериальная гипертензия
• дислипидемия
• нарушения гемостаза
• гиперурикемия
• микроальбуминурия

Но в настоящее время понятие метаболического синдрома расширяется. В него стали включать гиперандрогению у женщин, гиперлептинемию, лептинорезистентность, гипертрофию миокардa, повышение уровня свободных жирных кислот в крови, синдром апноэ во сне, активизацию симпатической нервной системы, наличие оксидативного стресса, провоспалительный статус, протромботический статус: повышение содержания фибриногена в крови, увеличение адгезивной и агрегационной способности тромбоцитов, повышение активности ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1). В начале 80-х годов XX века появились данные о метаболических нарушениях у женщин, страдающих синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Речь идет о развитии гипергликемии, дислипидемии, гипертензии и связанных с ними таких заболеваний, как инсулиннезависимый сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания. Причем эти заболевания у женщин с СПКЯ манифестируют в относительно молодом возрасте - 3-4 десятилетии жизни. В частности, было показано, что СПКЯ часто сопутствует инсулинорезистентность и, как следствие - компенсаторная гиперинсулинемия независимо от массы тела.

Согласно рекомендациям Национального института здоровья США для постановки диагноза "метаболический синдром" достаточно наличия любых трех из перечисленных ниже признаков: окружность талии >102 см (для мужчин), >88 см (для женщин); уровень триглицеридов >150 мг/дл; липопротеиды высокой плотности < 40 мг/дл (для мужчин), < 50 мг/дл (для женщин); уровень артериального давления 130/85 мм рт.ст.; уровень глюкозы плазмы натощак >110 мг/дл.

Следует отметить, что до настоящего времени нет единого взгляда на патогенез метаболических нарушений, имеющих место при метаболическом синдроме.

Основанием для выделения метаболического синдрома послужили исследования, показавшие наличие патогенетической связи и частого сочетания абдоминального ожирения, нарушения липидного обмена, инсулинорезистентности, артериальной гипертензии.

Как полагают, именно инсулинорезистентность и компенсирующий ее гиперинсулинизм являются основным патогенетическим звеном развития метаболического синдрома.

Инсулинорезистентность - это нарушенная чувствительность периферических тканей (печень, мышцы, жировая ткань и др.) к инсулину. Инсулинорезистентность - наследуемое состояние. Генетическая предрасположенность к инсулинорезистентности связана с мутацией генов: инсулинрецепторного субстрата I (инсулинрецепторная тирозинкиназа), гликогенсинтетазы, глюкозных транспортеров II или IV, гексокиназы II, белка, связывающего свободные жирные кислоты (FABP-II).

Наследственная предрасположенность к инсулинорезистентности и ожирению в сочетании с низкой физической активностью и избыточным питанием определяет развитие ожирения и тканевой инсулинорезистентности и как следствие этого - компенсаторной гиперинсулинемии [1-5,8].

Висцеральная жировая ткань является одним из ведущих факторов, инициирующих развитие и прогрессирование инсулинорезистентности и основных проявлений метаболического синдрома.

Как показали исследования последних лет, жировая ткань - это диффузная эндокринная железа, которая обладает ауто-, пара- и эндокринной функцией и секретирует целый спектр гормонов и биологически активных веществ (лептин, ангиотензин II, цитокины, ФНО-а PAI-1), которые могут вызвать развитие сопутствующих ожирению осложнений, в том числе и инсулинорезистентности.

В настоящее время особое внимание уделяется изучению тромбофилических осложнений при метаболическом синдроме.

По данным ряда авторов, у больных с метаболическим синдромом имеет место гиперкоагуляция (повышение концентрации фибриногена и активности VII фактора свертывания крови), снижение фибринолитической активности крови, что сопряжено с повышением тромбогенного потенциала.

J.D. Brunzell к компонентам МС относит предрасположенность к тромбозам и повышенный уровень PAI-1 [9].

При метаболическом синдроме нарушается фибринолитическая активность крови, поскольку ГИ, способствуя отложению жира, обуславливает усиление синтеза в жировой ткани ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1), тем самым снижая фибринолиз и способствуя клеточной агрегации. PAI-1 обеспечивает до 60% общей ингибиторной активности в отношении активатора плазминогена в плазме, тем самым играет важную роль в регуляции фибринолиза. Он циркулирует в плазме крови, а также присутствует в гранулах тромбоцитов. PAI-1 синтезируется эндотелиальными клетками, моноцитами, макрофагами, гладкомышечными клетками, адипоцитами. Повышение уровня PAI-1 связано с риском тромбозов. Тот факт, что PAI-1 экспрессируется в адипоцитах висцеральной жировой ткани, может объяснить повышение PAI-1 при метаболическом синдроме. Механизмы, влияющие на секрецию PAI-1, остаются недостаточно изученными.

Причинами приобретенного увеличения уровня PAI-1 могут быть инсулин, липополисахарид, IL-1, ЛПОНП и глюкокортйкоиды и др. Помимо приобретенных факторов, генетические факторы также влияют на уровень PAI-1 в плазме.

Наиболее частый полиморфизм 4-гуанодина (4G/5G) в промоторе гена PAI-1 ассоциируется с повышенной PAI-1 активностью. При гомозиготном носительстве 4С-аллеля отмечается более высокая активность PAI-1, чем у гетерозигот или гомозигот по 5С-аллелю. В настоящее время варианты полиморфизма гена PAI-1 связывают с повышением его концентрации [6].

В последнее время выявление связи между метаболическим синдромом и основными формами акушерской патологии стало предметом глубокого изучения как в нашей стране, так и за рубежом.

На фоне ожирения и при наличии метаболического синдрома у женщин довольно часто наблюдаются нарушения менструально-овариальной функции и бесплодие. Имеется прямая зависимость между нарастанием массы тела и тяжестью овариальных нарушений, сопровождающихся ановуляцией, неполноценностью лютеиновой фазы и снижающейся кратностью беременностей при алиментарном ожирении. В случае наступления беременности врачи сталкиваются с рядом осложнений: угроза прерывания беременности, нередко гипотрофия плода, переношенная беременность, развитие гестозов, вплоть до тяжелой формы эклампсии и гибели плода. Это осложнения в родах и послеродовом периоде: нарушения родовой деятельности, дистоция плечиков при фетальной макросомии, кровотечения в родах и послеродовом периоде, преждевременное или запоздалое излитие околоплодных вод, высокая частота оперативных вмешательств и индукции родов. Нередко приходится осуществлять родоразрешение путем операции кесарево сечение, при этом высока частота репродуктивных потерь. По данным ряда авторов, соответствующее увеличение АД, ИМТ и липидов вне беременности является характерной чертой метаболического синдрома и может быть важным сенсибилизирующим фактором в патогенезе преэклампсии. Обычная предрасположенность к преэклампсии может действовать частично через эти механизмы [1,7].

Поскольку установлено, что компонентами метаболического синдрома являются предрасположенность к тромбозам и повышенный уровень PAI-1, то возникают определенные трудности при ведении беременных женщин с метаболическим синдромом и высоким уровнем PAI-1, так как уровень PAI-1 играет важную роль в процессе имплантации плодного яйца, а, кроме того, является независимым фактором тромбофилии (рис. 1).

В 90-е годы в связи с прогрессом в понимании молекулярных механизмов тромбофилии стала выясняться роль различных форм тромбофилии не только в структуре тромбозов и тромботических осложнений, но и в структуре репродуктивных потерь, обусловленных невынашиванием беременности, гестозами, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты (ПОНРП). Абсолютное большинство генетических и приобретенных форм тромбофилии клинически манифестируют именно в течение гестационного процесса, как оказалось, не только в форме тромбозов, но и в форме типичных акушерских осложнений. Целый ряд осложнений беременности - синдром потери плода, гестоз, ПОНРП, синдром задержки развития плода - могут быть связаны с генетическими и комбинированными формами тромбофилии. Патогенез большинства осложнений связан с нарушением процессов имплантации, инвазии трофобласта в децидуальную оболочку, плацентации. Процесс имплантации, инвазии трофобласта и дальнейшее функционирование плаценты представляются многоступенчатым процессом эндотелиально-гемостазиологических взаимодействий, который нарушается при тромботической тенденции и в случае генетических дефектов свертывания. С точки зрения влияния тромбофилии наиболее ярким примером являются полиморфизм PAI-1 и другие генетически обусловленные дефекты фибринолиза с повышением уровня РА1-1 и гиперфибриногенемией и АФА. Тромбофилия, в том числе и генетически обусловленная, усиливает протромботические механизмы. И в условиях гипофибринолиза (как в результате полиморфизма PAI-1, так и других причин) происходит десинхронизация процессов фибринолиза и фибринообразования, что может вести к дефектам имплантацции и снижению глубины децидуальной инвазии трофобласта. Если при этом имеет место и циркуляция антифосфолипидных антител, то это усугубляет ситуацию. Неполноценные инвазия трофобласта и ремоделирование спиральных артерий ведут к нарушению плацентарной перфузии. При этом недостаточная инвазия трофобласта в дальнейшем определяет "эндотелиальный" феномен гестоза, что подразумевает эндотелиальный генез развивающихся при этом нарушений.

В акушерской практике ожирение и генетически обусловленная тромбофилия входят в ряд основных факторов риска развития тромбоэмболических осложнений [6].

Принимая во внимание тот факт, что метаболический синдром часто сочетается с тромбофилическими осложнениями, а также роль тромбофилии в акушерской патологии, следует сказать, что женщины с метаболическим синдромом входят в группу высокого риска по развитию разнообразной акушерской патологии.

Таким образом, разработка основных принципов ведения беременности и безопасного родоразрешения у женщин с метаболическим синдромом является актуальной проблемой современных исследований в этой области.

Исследование, проводившееся нами в 2003-2005 годах на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии МПФ ММА имени И.М. Сеченова - в специализированном родильном доме для беременных с заболеваниями сердечно-сосудистои системы при городской клинической больнице № 67 г. Москвы, у 77 пациенток с метаболическим синдромом в возрасте от 25 до 42 лет, показало следующую особенность акушерско-гинекологического анамнеза. В анамнезе в 100% случаев имела место акушерская патология в предшествующие беременности:

• синдром потери плода (СПП) - преэмбриониче-ские потери, ранние выкидыши в анамнезе (1 и более выкидыш, неразвивающаяся беременность до 12 недель), поздние выкидыши в анамнезе (антенатальная гибель плода, 1 и более выкидыш после 12 недель, неонатальная смерть, как осложнение преждевременных родов, тяжелого гестоза или фето-плацентарной недостаточности) в 84,4% случаев;
• фето-плацентарная недостаточность (ФПН) в предшествующие беременности в 71,4% случаев;
• среднетяжелая и тяжелая степень гестоза в предшествующие беременности в 75,3% случаев.

Все обследуемые женщины имели отягощенный наследственный анамнез. Отягощенный семейный анамнез по ожирению был у 52 (67,5%) женщин; по сердечно-сосудистым заболеваниям (ИБС, инфаркт миокарда, АГ, инсульт) - у 62 (80,5%) обследуемых; по ИНСД - у 25 (32,5%), по злокачественным новообразованиям различной локализации - у 11 (14,3%), по варикозному расширению вен нижних конечностей - у 53 (68,8%) обследуемых.

Все женщины были разделены на две группы: I группа (n=32) - женщины получали терапию, начиная с фертильного цикла, II группа (n=45) - беременные женщины, обследованные и получавшие терапию со II или III триместра беременности.

Контрольная группа 30 человек - соматически здоровые женщины с физиологическим течением беременности.

Диагноз метаболический синдром был поставлен согласно рекомендациям Национального института здоровья США.

В процессе ведения женщин с метаболическим синдромом использовали следующий алгоритм обследования. При первом обращении женщины подробно выяснялся ее соматический и акушерско-гинекологический анамнез. Далее проводилось полное клинико-лабораторное обследование: объективное обследование (измерение уровня АД), антропометрические измерения (индекс массы тела, окружность талии, окружность бедер).

Инструментальные методы исследования включали УЗИ, допплерометрическое исследование, кардиотокографию в динамике, ЭКГ, ЭхоКГ.

Мы также полагаем необходимым проведение гормональных исследований, включающих определение в крови лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина (ПРЛ), эстрадиола (Э2), прогестерона (П), тестостерона (Т), ДГЭА-С, кортизола на 5-7-й день самостоятельного или индуцированного менструального цикла и Э2, прогестерона, тестостерона на 21-23-й день цикла, а также соотношение Р/Э2, Т/Э2.

Лабораторные исследования включали клинический анализ крови, биохимический анализ крови (глюкоза, ТГ, холестерин), общий анализ мочи, а также исследование системы гемостаза (АЧТВ, ПИ, степень агрегации тромбоцитов с различными агонистами, РКМФ, Д-димер, определение ВА, парус-тест, тромбоэластограмма, комплексы TAT, F1+2); выявление генетических форм тромбофилий методом ПЦР (мутации MTHFR С677Т, протромбина G20210A, полиморфизм гена "675 4G/5G" PAI-1, полиморфизм "807С/Т" в гене гликопротеина Gp-Ia тромбоцитов, полиморфизм "I/D" в гене тканевого активатора плазминогена, полиморфизм "I/D" в гене АПФ, полиморфизм "455G/A" в гене фибриногена, полиморфизм "1565 Т/С" в гене гликопротеина Gp-IIIa тромбоцитов, полиморфизм "1166 А/С" в гене рецептора ангиотензина II 1 типа, мутация FVLeiden; антифосфолипидные антитела -АФА).

Определение циркуляции молекулярных маркеров тромбинемии и фибринообразования (TAT, F1+2, Д-ди-мер, PF4) позволяло не только диагностировать реально существующую тромбофилию, но также контролировать эффективность противотромботической профилактики. В нашем исследовании в 100% случаев наблюдалось повышение уровня маркеров тромбофилии и агрегационной активности тромбоцитов.

При диагностировании наследственной, мультиген-ной формы тромбофилии или комбинированной тромбофилии назначали терапию в зависимости от причины и степени ее выраженности, наличия гомо- или гетерозиготной формы мутации, маркеров тромбофилии.

В качестве антитромботической терапии применяли низкомолекулярный гепарин - НМГ. Доза препарата корректировалась в зависимости от уровней маркеров тромбофилии, агрегационной активности тромбоцитов, веса беременной женщины. В случае положительных тестов на молекулярные маркеры тромбинемии и фибринообразования (TAT, F1+2, Д-димер, PF4), отражающих реальную тромбофилию, антитромботическая терапия назначалась немедленно. НМГ применяли на протяжении всей беременности, отменяя за сутки до родоразрешения. Через 8 часов после родоразрешения его прием возобновлялся и продолжался в течение 10 дней. Контролем эффективности противотромботической терапии являлись маркеры тромбинемии и фибринообразования (TAT, F1+2, Д-димер, PF4). В результате терапии с использованием НМГ как базового препарата по лабораторным данным отмечалось снижение уровня маркеров тромбофилии (ТАТ, Д-димер, F1+2), нормализация функции тромбоцитов.

Как установлено, в условиях метаболического синдрома имеет место повреждение эндотелия сосудов с участием продуктов перикисного окисления липидов (ПОЛ), в частности, активных форм кислорода. Имеющиеся метаболические нарушения, высокое гидростатическое давление внутри сосудов при артериальной гипертонии, реакции системного воспалительного ответа, оксидативный стресс вызывают повреждение эндотелия и прогрессирование эндотелиопатии. Это дополнительно активирует систему гемостаза. Помимо вышесказанного, при метаболическом синдроме всегда наблюдается витаминно-минеральный дисбаланс: дефицит в организме витаминов А, Е и С, дефицит магния. Мы считаем патогенетически оправданным дополнительное назначение антиоксидантов, витаминов, полиненасыщенных жирных кислот, Магне В6, гипотензивной терапии при условии повышенного АД, фолиевой кислоты, особенно при наличии гипергомоцистеинемии и/илн мутации MTHFR С677Т. Помимо этого, при мутации MTHFR С677Т и гипергомоцистеинемии - обязательно витамины В₆, В₁₂ (рис. 2).

В случае выявления у женщин с МС дефицита прогестерона, а также неполноценности лютеиновой фазы (НЛФ) по тестам функциональной диагностики мы рекомендуем назначать Утрожестан у женщин с МС. Утрожестан - препарат, полностью идентичный натуральному прогестерону. Микронизированная форма обеспечивает максимальную биодоступность, как при пероральном, так и интравагинальном применении. При беременности наиболее широко применяется вагинальная форма (по 1 капсуле 2-3 раза в день) вследствие достаточно высокой абсорбции, первичного прохождения через эндометрий, высокой эффективности и удобства применения. Утрожестан обладает эффектом контроля за уровнем андрогенов. Утрожестан обладает способностью снижать активность андрогенов при гиперандрогении, способствует сохранению беременности и, что имеет принципиальное значение не влияет отрицательно на половую дифференцировку мозга плода. Это исключительно важно для дальнейшего правильного развития половой системы ребенка и его репродуктивного и психического здоровья во взрослом периоде жизни.

Утрожестан обладает регулирующей антигонадотропной активностью, не влияет на липидный профиль, артериальное давление (обладает легким гипотензивным действием за счет антиальдестеронового действия), метаболизм углеводов; не оказывает отрицательного влияния на систему гемостаза. Благодаря умеренному антиальдестероновому эффекту не вызывает задержку жидкости в организме, не вызывает увеличение массы тела. Основные метаболиты Утрожестана неотличимы от метаболитов эндогенного прогестерона, поэтому они не имеют непредсказуемых побочных эффектов. Все эти свойства Утрожестана важны в случае применения его у женщин с ожирением и метаболическим синдромом (рис. 3).

Утрожестан применяют в дозе 2-3 капсулы с 17 по 26 день цикла зачатия, при наступившей беременности - до 12-20 недели беременности в зависимости от показателей гормонов и клинической картины. При наличии диагностированной гиперандрогении - до 24 недели. Пациенткам с гиперандрогенией рекомендуется обязательное назначение Утрожестана с момента установления беременности или в циклах зачатия с целью купирования относительной гиперэстрогенемии, обусловленной периферической конверсией андрогенов в эстрогены.

Проведенное нами исследование женщин с метаболическим синдромом показало наличие мультигенной тромбофилии в 100% случаев, особенностью которой явилось превалирование в общей структуре генетических форм тромбофилии полиморфизма "675 4G/5G" гена PAI-1 (92,2%) - 71 человек. В 84,5% случаев выявлялась гомозиготная форма 4G/4G мутации гена PAI-1, гетерозиготная форма - в 15,5% случаев.

В контрольной группе у 7 (23,3%) беременных женщин выявлен полиморфизм гена PAI-1, в 100% случаев выявлялась только гетерозиготная форма полиморфизма гена PAI-1.

Второе место в структуре генетических форм тромбофилий занимает полиморфизм "807С/Т" в гене гликопротеина Gp-Ia тромбоцитов (80,5%), третье место -полиморфизм в гене тканевого активатора плазминогена - 77,9 %, далее - полиморфизм "I/D" в гене АПФ -64,9%, полиморфизм "455 G/А" в гене фибриногена -62,3%, мутация MTHFR С677Т - 61%, полиморфизм "1565 Т/С" в гене гликопротеина Gp-IIIa тромбоцитов - 51,9%, полиморфизм "1166 А/С" в гене рецептора ангиотензина II1 типа - 38,9%, мутация FV Leiden- 28,6%, мутация протромбина G20210A в 0% случаев.

У 10 (14,3%) женщин с метаболическим синдромом нами было выявлено сочетание АФС с генетическими формами тромбофилии. В контрольной группе не было выявлено приобретенной и комбинированной форм тромбофилии.

У женщин во II группе уровень маркеров реальной тромбофилии (ТАТ, Д-димер) значительно превышали таковые по сравнению с пациентами I группы, получавшими антитромботическую профилактику, начиная с фертильного цикла. Лучшие исходы беременности были у пациенток I группы. Раннее применение НМГ и витаминов наряду с антиоксидантами препятствовало усугублению гестоза и позволяло пролонгировать беременность и улучшить перинатальные показатели.

Следует отметить, что гестоз у женщин в I группе развивался на более поздних сроках беременности по сравнению с беременными II группы. У 15 (46,9%) женщин I группы развился гестоз легкой степени, у 4 (12,5%) - средней степени тяжести. Тяжелых форм гестоза у женщин I группы не было.

В то же время во II группе позднее начало терапии с использованием антикоагулянтов в условиях состоявшегося тяжелого гестоза и ФПН было малоэффективно.

Позднее начало патогенетически обоснованной терапии на фоне начавшегося гестоза у 11 (24,4%) пациенток II группы привело к развитию гестоза легкой степени, у 24 (53,3%) - средней степени тяжести, 10 (22,2%) - тяжелых форм гестоза.

Патогенетически обоснованная профилактика с использованием НМГ, витаминов и антиоксидантов позволила пролонгировать беременность у всех женщин I группы.

У 5 пациенток II группы в тех случаях, когда терапия была начата поздно, избежать потерь плода не удалось. В одном случае была антенатальная гибель одного плода из двойни.

У 73 женщин беременность завершилась рождением живого ребенка. 60 беременных (77,9%) были родоразрешены путем операции кесарево сечение. Показанием к операции кесарево сечение явилась разнообразная акушерская патология. Причем в I группе показанием к операции были: отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (бесплодие в анамнезе, синдром потери плода в анамнезе), усугубление гестоза. Показания для оперативного родоразрешения во II группе - усугубление гестоза, нарастание тяжести ФПН, не поддающиеся медикаментозной коррекции. В 22,1% (17) случаев роды были преждевременными (34-36 недель беременности).

На фоне проводимой антитромботической профилактики НМГ ни в одном из случаев не наблюдалось послеоперационных тромбоэмболических осложнений.

Согласно нашим данным, назначение антикоагулянтной и/или антиагрегантной терапии у женщин с метаболическим синдромом при наличии генетической формы тромбофилии и/или с АФС уже в фертильном цикле улучшает прогноз во время беременности. Патогенетически обоснованная профилактика с использованием низкомолекулярного гепарина, витаминов и антиоксидантов у пациенток с метаболическим синдромом и мультигенной тромбофилией с ранних сроков беременности позволила улучшить течение гестационного процесса и перинатальные исходы у беременных с метаболическим синдромом, имеющих в анамнезе СПП, гестоз в предшествующие беременности.

Чем раньше начата противотромботическая терапия, тем лучше исходы беременности.

Основные принципы профилактики акушерских осложнений у женщин с метаболическим синдромом и комбинированной тромбофилией:

1. Снижение массы тела.
2. Начало терапии с фертильного цикла

Фертильный цикл

• Витамин Е или другие антиоксиданты
• Полиненасыщенные жирные кислоты
• Фолиевая кислота не менее 1 мг (при мутации MTHFR С677Т не менее 4 мг)
• При мутации MTHFR С677Т и гипергомоцистеинемии - обязательно витамины В₆, В₁₂
• Ацетилсалициловая кислота 50-75 мг в сутки
• Магне В₆
• НМГ в профилактических дозах (2850 анти-Ха Ед) 1 раз в сутки п/к (при условии высокого уровня ТАТ и/или Д-димера)
• Утрожестан +/ -
• Гирудотерапия (?)
• Витаминно-минеральные комплексы

I триместр

• То же + НМГ. Отмена гирудотерапии с наступлением беременности. Отмена Утрожестана с 12-20 нед. в зависимости от гормонального фона и клинической картины. При гиперандрогении - до 24 недель

II, III триместр беременности

• То же + препараты железа, кальция (по необходимости), коррекция дозы НМГ с учетом данных результатов ТАТ и/или Д-димера, УЗИ, допплерометрии

Послеродовый период

• НМГ не менее 10 дней в профилактических дозах, поливитамины

Заключение

Проведенное нами исследование женщин с метаболическим синдромом выявило следующую особенность тромбофилии - это наличие мультигенной тромбофилии в 100% случаев, особенностью которой явилось превалирование в общей структуре генетических форм тромбофилии полиморфизма гена PAI-1 и высокий процент встречаемости у лиц с синдромом инсулинорези-стентности гомозиготной формы полиморфизма в гене PAI-1. Генетическое исследование демонстрирует у женщин с метаболическим синдромом генетическую форму гипофибринолиза, которая, с нашей точки зрения, может играть важную роль в нарушении процессов имплантации, инвазии трофобласта и плацентации. Именно этим, а также отсутствием патогенетической терапии можно объяснить наличие синдрома потери плода, ФПН, гестоза в предшествующие беременности у женщин с метаболическим синдромом. В пользу этого говорит факт благополучного вынашивания беременности при применении патогенетической профилактики НМГ в прегравидарном периоде и в течение всей беременности.

На рисунке 1 мы представляем нашу точку зрения на патогенез основных форм осложнений беременности у женщин с метаболическим синдромом.

Наличие основных проявлений метаболического синдрома (инсулинорезистентность, гиперинсулине-мия, артериальная гипертензия, дислипидемия, ожирение), а также наличие оксидативного стресса и провоспалительного статуса, приводит к развитию и прогрессированию эндотелиопатии у лиц с метаболическим синдромом. Усугубляет эндотелиопатию протромботический статус - повышенный уровень фибриногена, повышенный уровень PAI-1, наличие генетической и/или приобретенной (АФС) форм тромбофилии. Помимо этого, протромботический статус является независимым фактором тромбоза у данной категории больных. Поскольку имплантация, инвазия трофобласта и дальнейшее функционирование плаценты представляются многоступенчатыми процессами эндотелиально-гемостазиологичеких взаимодействий со сложной аутокринно-паракринной регуляцией, то при тромботической тенденции, в случае генетических дефектов свертывания, дисфункции эндотелия эти процессы объективно нарушаются. В условиях гипофибринолиза (как в результате полиморфизма PAI-1, так и других причин) происходит десинхронизация локальных процессов фибринолиза и фибринообразования при имплантации. В такой ситуации протеаз, синтезируемых бластоцистой, становится относительно недостаточно, чтобы разрушить экстрацеллюлярный матрикс в эндометрии и внедриться на достаточную глубину.

Если при этом еще имеет место и циркуляция АФА, то это усугубляет ситуацию, поскольку:

1. АФА не только усиливают протромботические механизмы и потому десинхронизируют процессы фибринолиза и фибринообразования, но и
2. АФА могут изменять поверхностные предимплантационные характеристики плодного яйца: как заряд, так и конфигурацию

Нарушением процессов имплантации, инвазии трофобласта можно объяснить неудачи ЭКО у женщин с метаболическим синдромом.

В ряде случаев у пациенток с диагнозом бесплодие могут иметь ранние преэмбрионические потери, которые клинически маскируются нерегулярным менструальным циклом.

Недостаточная инвазия трофобласта в дальнейшем определяет "эндотелиальный" феномен гестоза, что подразумевает эндотелиальный генез развивающихся при этом нарушений. Таким образом, эндотелиопатия, микротромбозы и состояние гипофибринолиза у женщин с метаболическим синдромом приводят к нарушению процессов имплантации, инвазии трофобласта и плацентации, в дальнейшем это может привести к развитию гестоза, ФПН, синдрома задержки развития плода, синдрома потери плода, ПОНРП в течение беременности. Помимо этого, микротромбозы сосудов печени, головного мозга, почек могут приводить к развитию тяжелых форм гестоза (HELLP- синдром, преэклампсия, эклампсия). Также эти пациенты входят в группу высокого риска по развитию тромбозов и тромбоэмболий в течение беременности, родов и послеродового периода.

Следует подчеркнуть, что ранняя (дородовая) диагностика, патогенетическая профилактика и дифференцированная терапия позволяют не только предупредить развитие акушерских осложнений, но и, следовательно, снизить материнскую смертность и заболеваемость, а также улучшить перинатальные показатели у женщин с метаболическим синдромом.

Литература [показать]

Источник: РМЖ, 2006, специальный выпуск "Тромбофилии в акушерской и гинекологической практике"