kub
Островок  здоровья

----
  
записная книжка врача акушера-гинеколога Маркун Татьяны Андреевны
----
 
 
 

Влияние гемостаза беременных на костный метаболизм

Щербавская Э.А.
Владивостокский государственный
медицинский университет

При осложнении беременности гестозом в силу функциональной напряженности эндокринной и других систем возникают выраженные нарушения минерального обмена, которые отражаются на состоянии костной ткани [4,17]. Так, снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у беременных с гестозами встречается в 47% случаев [11]. Рост частоты гестоза обусловливает актуальность изучения его влияния на костный метаболизм.

Гестоз - одно из наиболее частых осложнений беременности, связанных с нарушением обмена кальция и его метаболизма на уровне клетки [14]. При гестозах изменяются структурно-функциональные свойства клеточных мембран [7], развиваются достаточно глубокие повреждения ионтранспортирующих систем и в особенности механизмов регуляции внутриклеточного гомеостаза кальция [12]. Клеточные мембраны при гестозе становятся ригидными, пористыми, что отражается на их проницаемости. Дисбаланс катионов и анионов неорганической природы приводит к изменению электрического потенциала множества клеток, тканей и органов, что оказывает генерализованное влияние на рецепцию тканей по отношению к гормонам, биогенным аминам, вазопептидам, цитокинам и т.д. (отмечается повышение чувствительности кости к резорбтивному действию паратиреоидного гормона (ПТГ), провоспалительным цитокинам, способствующим развитию остеопении) [9].

Несмотря на разнообразную трактовку изменений, лежащих в основе развития гестоза, общим для них является расстройство микроциркулянии в результате генерализованного артериолоспазма, которое приводит к гипоксическим, ишемическим и некротическим повреждениям в жизненно важных органах [8]. В областях с нарушенной микроциркуляцией постепенно нарастают кислородная задолженность, гипоксия, изменяется кислотно-щелочной баланс крови [22]. Ацидоз отражается на состоянии костной ткани. В условиях ацидоза кальциево-фосфорные соли не откладываются в остеоидной ткани, кислая среда способствует растворению минеральной фазы кости, и в результате вымываются соли кальция, нарушаются процессы минерализации [10]. Включение ацидотического компонента приводит к дальнейшему нарастанию свободнорадикальных реакций, изменению активности ферментов [7]. Снижается экспрессия щелочной фосфатазы (ЩФ) на остеобластах (ОБ), замедляется минерализация кости, так как только при нейтральном рН ЩФ способна катализировать гидролиз неорганического пирофосфата и тем самым регулировать процесс минерализации. При кислых рН часто появляются минералы типа дикальцийфосфодигидрата и октакальцийфосфата, которые служат предшественниками при формировании апатита. В биологическом апатите эти фазы встречаются только во время патологической кальцификации, что предполагает недостатки в структуре минерала [9].

Увеличение риска остеопенических осложнений связано с тяжестью гестоза, длительностью его течения, выраженностью метаболических нарушений, гипоксии. Тканевая гипоксия и ассоциированные с ней патобиохимические и иммунологические сдвиги могут иметь самостоятельное значение в патогенезе нарушений системных и локальных механизмов регуляции костного метаболизма [24].

Одной из первых реакций тканей и клеток на воздействие гипоксии является выработка эритропоэтина-цитокина, увеличивающего эритропоэз. Установлено, что с участком гена, инициирующим транскрипцию эритропоэтина в ответ на гипоксию, практически идентичную последовательность кодонов в цепи ДНК имеют участки генов некоторых цитокинов, таких, например, как факторы некроза опухоли-α (ФНО-α) и интерлейкина-1 (ИЛ-1), экспрессия генов которых регулируется парциальным давлением кислорода [6].

В ответ на гипоксию наблюдаются нарушения в синтезе медиаторов системы иммунитета (цитокинов и факторов роста), непосредственно связанных с ремоделированием кости [31]. Так, имеющая место в условиях гипоксии активация ИЛ-1, ФНО и интерлейкина-6 (ИЛ-6) может усиливать остеокластопосредованную резорбцию, индуцируя активность зрелых и дифференцировку предшественников остеокластов (ОК) [34]. С другой стороны, ИЛ-1 и ФНО способствуют апоптотической гибели ОБ. Одновременно с индукцией факторов резорбции тканевая гипоксия потенцирует выработку трансформирующего фактора роста-β (ТФР-β), который стимулирует образование костной и хрящевой ткани, увеличивает продукцию других факторов роста, способствует синтезу коллагена ОБ и совершенствованию матрикса, замедляет костную резорбцию [9, 30] и интерферона-γ (1F-γ), участвующего в синтезе коллагена I типа и пролиферации ОБ.

Состояние динамического равновесия между факторами резорбции и образования костной ткани зависит от интенсивности гипоксии. Замечено, что при среднетяжелом и тяжелом гестозе со стойкой гипоксией наблюдается инвертированное действие цитокинов, участвующих в созревании костной ткани, что, по мнению некоторых исследователей, усиливает апоптическую гибель ОБ [28].

Цитокины являются истинными медиаторами ремоделирования костной ткани [27]. В норме цитокины, образуемые при первичном иммунном ответе, практически не поступают в кровоток, т.е. имеет место локальный характер их действия. При гестозе определение в периферической крови высоких уровней цитокинов свидетельствует о нарушении принципа локальности их функционирования и генерализованной активации клеток иммунной системы. Запускается весь каскад провоспалительных цитокинов, способствующих развитию остеопении: ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 [29]. По современным представлениям потенциальная роль в развитии остеопенического синдрома у беременных с гестозами принадлежит цитокинам, и а в патогенезе гестоза большое значение имеет иммунный компонент. Нарушения в системе иммунитета в развитии гестоза и остеопороза (ОП) протекают параллельно, и в их основе лежат общие механизмы, связанные с дисбалансом между продукцией "провоспалительных" ("проостеопоротических") и "противовоспалительных" ("антиостеопоротических") цитокинов [32].

Таким образом, анализ основных звеньев патогенеза гестоза может дать ключ к пониманию механизмов нарушений локальных механизмов регуляции костного метаболизма при этом состоянии.

Все большее число исследователей рассматривают гестоз как модель полиорганной недостаточности (ПОН), в основе которой лежит генерализованная дисфункция эндотелиоцитов, тромбоцитов и трофобласта. При гестозе, согласно теории плацентарной ишемии, в результате локальной ишемии ворсинчатого хориона плаценты в этом участке вырабатываются медиаторы, вызывающие повреждение эндотелия сосудов плаценты [7,19,23]. Среди веществ, способных реализовать синдром генерализованной эндотелиальной дисфункции, в последнее время все больший интерес привлекают цитокины, например, такие, как ИЛ-1β и ФНО-α. Их выработка in vitro синцитиотрофобластом и другими клетками хориальных ворсин, взятых из плацент здоровых родильниц, усиливается в состоянии гипоксии [6]. Постоянный контакт ворсин хориона с кровью матери позволяет цитокинам легко попадать в системный кровоток и вызывать синдром генерализованной эндотелиальной дисфункции [21].

Изучение механизмов формирования синдрома ПОН привело к признанию концепции "системной воспалительной реакции" (СВР), одним из следствий которой является развитие у беременных ПОН. Известно, что СВР характеризуется активацией фагоцитов - макрофагов/моноцитов, гранулоцитов, а также эндотелиоцитов, мастоцитов и тромбоцитов. В результате усиливается продукция цитокинов, что может способствовать генерализации патологического процесса. Одним из ранних пусковых механизмов при развитии СВР является престимуляция фагоцитов. Известно, что активация полиморфноядерных лейкоцитов (ПМЯЛ) характерна и для нормально протекающей беременности, но при развитии гестоза она приобретает гиперергический характер. Скопления макрофагов в децидуальной оболочке и фетальной хориальной ворсинчатой ткани синтезируют ФНО-α [3,25].

Эндотелиальные клетки способны синтезировать и экспрессировать на своей поверхности различные биологически активные вещества, в том числе молекулы адгезии и цитокины. Кроме того, мембраны эндотелиоцитов несут на себе рецепторы, которые при определенных условиях связывают их с молекулярными лигандами и клетками, свободно циркулирующими в кровотоке. Многочисленными исследованиями показано, что наиболее вероятным механизмом тотального повреждения эндотелия является развитие СВР. Одним из условий запуска СВР является чрезмерная активация лейкоцитов. Доказательством активации ПМЯЛ при гестозе является повышение уровня молекул адгезии, в частности CD18/CD11b (МАС-1), по сравнению со здоровыми беременными. MAC-1 являются лигандами для эндотелиальных молекул адгезии ICAM-1, VCAM-1, уровень которых возрастает при активации эндотелия. У женщин с гестозом более чем в 1,5 раза повышается содержание в плазме sICAM-1 и sVCAM-1.

Эндотелиальные клетки являются одновременно продуцентами и эффекторами ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α. Цитокины являются ведущими сигнальными молекулами, обеспечивающими специфический и неспецифический ответ эндотелиоцитов. Так, стимуляция эндотелиальных клеток in vitro ИЛ-1 и ФНО-α повышает поверхностную экспрессию молекул лейкоцитарной адгезии, усиливает продукцию цитокинов [32]. ИЛ-1 - потенциальный стимулятор костной резорбции, активирует продукцию ИЛ-6, который является аутокринно-паракринным фактором роста ОК, усиливает остеокластогенез и увеличивает костную резорбцию [34].

Одновременно эндотелиальные клетки высвобождают ИЛ-8, который индуцирует высвобождение коллагеназ из полинуклеарных лейкоцитов, что вызывает деградацию коллагена I типа. ИЛ-8 синтезируется фагоцитами и клетками мезенхимы в ответ на повышение концентрации ИЛ-1 или ФНО, повышение уровня ИЛ-8 считается главной причиной локального накопления нейтрофилов в местах повреждения, ишемии. Нейтрофилы продуцируют ИЛ-1,-6,-8, ФНО-α, ГМ-КСФ. Значительное изменение в крови содержания ИЛ-8 выявлено при генерализованных патологических процессах, в частности и при гестозе.

Чрезвычайно важным явлением, отражающим развитие СВР, считается активация моноцитов/макрофагов. Так, увеличенный уровень ФНО-α - цитокина, продуцируемого главным образом макрофагами, стимулирующего костную резорбцию и дифференцировку ОК из их предшественников [29], был обнаружен только при одной из 22 нормальных беременностей, а при гестозе, по данным различных авторов, его уровень значительно повышается [3].

Также увеличиваются в плазме крови при гестозе концентрации ИЛ-6 и неоптерина. Связь между повышением уровней цитокинов и развитием гестоза считается некоторыми авторами настолько очевидной, что регистрация уровня цитокинов в плазме предлагается в качестве критериев ранней диагностики гестоза. Усиление тяжести гестоза сопровождается значительным увеличением концентрации провоспалительных цитокинов - ИЛ-1 a, ИЛ-1 b, ИЛ-8, ФНО-α [21]. Повышение продукции указанных цитокинов сопровождается усилением активности ОК. В свою очередь, ОК, как известно, высвобождают агрессивные медиаторы - свободные радикалы кислорода, эластазу, лизосомальные катионные белки, которые разрушают костную ткань [27,31].

Таким образом, подход к гестозу как к СВР, приводящей к активации нейтрофилов, эндотелия и макрофагов, объясняет повышение уровня у беременных с гестозами провоспалительных цитокинов, способствующих развитию ОП [3].

Развитие синдрома ПОН приводит к значительным изменениям белкового, минерального обменов, симпатической иннервации, микроциркуляции в различных региональных сосудистых бассейнах, приводящих к выраженным метаболическим расстройствам [1, 20]. Наблюдаются существенные отклонения в функциональном состоянии почек и печени, которые являются органами обмена витамина D и образования его активных метаболитов. В условиях глубокого расстройства микроциркуляции, хронической тканевой гипоксии, пaтологической гиперкоагуляции нарушается функция печени, замедляются и извращаются процессы окисления и восстановления, снижается активность 25-гидроксилазы печени [25]. Ферментативная функция печени при гестозах нарушена у 32% пациенток с легким гестозом, у 52% с гестозом средней тяжести и у 76% беременных с тяжелым гестозом [8].

Вследствие снижения концентрации плацентарного лактогена и инсулинподобного фактора роста-1 (ИПФР-I) в почках уменьшается выработка 1α-гидроксилазы, что способствует снижению синтеза кальцитриола и почти полной утрате способности кишечника к активному транспорту кальция против концентрационного градиента, таким образом, практически выключается механизм, поставляющий кальций из окружающей среды. При его отсутствии очевидно, что ПТГ постепенно будет использовать кальций скелета для поддержания стабильности его концентрации в плазме крови, что реализуется за счет усиления процесса резорбции, вследствие чего будет уменьшаться костная масса с развитием остеопении и возможным переходом в ОП [33].

Кроме того, дефицит кальцитриола ведет к ограничению синтеза белков матрикса кости из-за снижения образования, дифференцировки и активности остеобластов, синтеза этими клетками цитокинов, участвующих в сопряжении и интенсивности процессов ремоделирования, что оказывает неблагоприятное влияние на массу и качество кости [17].

Почки чаще других органов вовлекаются в патологический процесс. Основные изменения в почках при гестозе сводятся к расстройству перфузии крови в паренхиме и корковом слое почек, гипоксическим, ишемическим повреждениям, уменьшению скорости клубочковой фильтрации (пропорционально ей происходит снижение кальция в крови), увеличению проницаемости клубочкового фильтра для белка, нарушению концентрационной, реабсорбционной и выделительной и гормональной функций почек. У 12-13% беременных при тяжелой форме гестоза имеет место почечная недостаточность. Уменьшается реабсорбция кальция и фосфора в дистальных отделах почечных канальцев, что приводит к гиперкальциурии и фосфатурии, вследствие чего в организме возникает отрицательный кальциевый баланс [1]. Предотвратить снижение содержания кальция во внеклеточной жидкости в условиях хронического отрицательного кальциевого баланса способна усиленная резорбция костей, но только ценой прогрессирующей остеопении [10]. Конечными проявлениями этих нарушений может быть развитие ОП [2, 11, 15].

При гестозах в крови снижается содержание белка (гипопротеинемия), в большей степени - количество белков мелкодисперсных фракций (гипоальбуминемия). Причины уменьшения содержания белка различны: угнетение белоксинтезирующей функции печени с недостаточностью синтеза белков, связывающих витамин D и осуществляющих его транспорт (гипоальбуминемия служит индикатором нарушений синтеза белка) [22]; потеря белка во внеклеточное пространство за счет повышения проницаемости сосудистой стенки; повышенное потребление при формировании хронического ДВС-синдрома; выраженная протеинурия (снижение уровня витамина D и его активных метаболитов в крови может быть обусловлено потерей их с белком). При легких степенях гестоза в течение суток происходит потеря 2-3 г белка, при тяжелых - 4-5 г и более белка в суточном объеме мочи [20].

При нормальной беременности биохимическая адаптация в материнском сосудистом русле включает изменение соотношения простагландинов - повышается выработка простагландина Е (ПГЕ), обладающего вазодилятирующими свойствами, способностью ингибировать агрегацию форменных элементов крови. Вместе с тем снижается активность простагландина F (ПГF) - медиатора вазоконстрикции и агрегации тромбоцитов и эритроцитов [5]. При гестозе нарушается синтез одного из важных вазодилятаторов - ПГЕ [7,21]. Простагландины оказывают определенный эффект на ремоделирование кости, а также на костные клетки. ПГE1 и ПГE2 являются потенциальными стимуляторами костного формирования. У экспериментальных животных как костная резорбция, так и формирование возрастали, но баланс был четко положительным. ПГE2 увеличивает костную массу. In vitro первичный ПГE2 продуцируется клетками остеобластной линии и оказывает действие как на остеобласты, так и на остеокласты. Изолированные остеокласты в культуре ингибируются ПГE2 . ПГЕ также стимулирует продукцию коллагена, синтез и секрецию ИПФР-I, который оказывает анаболическое действие на костную ткань и стимулирует активность остеобластов, повышает костный обмен [9, 30].

Беременность при осложнении ее гестозом и без такового может быть стрессором, приводящим к активации симпатической нервной системы и увеличению образования катехоламинов, которые являются мощными вазоконстрикторами периферических сосудов [8]. Катехоламины, особенно в повышенных концентрациях, стимулируют синтез ПТГ, что усиливает резорбцию кости и способствует развитию гиперкальциемии. При увеличении их содержания в крови происходит уменьшение образования ПГЕ [26].

Особенности секреции кальциотропных гормонов позволяют предположить, что при гестозе беременных среди других патогенетических факторов нарушения минерального обмена определенное место занимают скрытые гипопаратиреоидные состояния. Снижение секреции ПТГ приводит к уменьшению выработки в почках активных метаболитов витамина D, контролирующих всасывание кальция в кишечнике, синтез которых стимулируется ПТГ [14]. У беременных с гестозами может наблюдаться сниженное образование кальцитонина (КТ) в организме, предохраняющего костную ткань от разрушения. КТ является очень мощным прямым ингибитором активности остеокластов, уменьшает активный выход кальция из костных клеток, переводя его в связанное состояние, то есть способствует его накоплению и протеканию на оптимальном уровне костного формирования процессов [16]. Недостаточность кальцитонина, вероятно, играет роль в развитии остеопении и других нарушений обмена кальция у беременных [15].

Принимая во внимание важную роль плаценты в регуляции обмена витамина D и кальция между организмом матери и плода, ее прямое участие в синтезе 1,25-дигидроксихолекальциферола (1,25(OH)2D3) [10], можно допустить, что гиповитаминоз у беременных связан с существенными морфофункциональными изменениями в плаценте, нередко наблюдаемыми при гестозах. Происходят нарушение маточно-плацентарного кровообращения, снижение кровотока, образование микротромбов, кровоизлияний; формируется хроническая плацентарная недостаточность. Нарушаются функции плаценты (дыхательная, питательная, выделительная, защитная, гормональная, ферментативная), что приводит к снижению интенсивности обменных процессов, уменьшаются активность 1α-гидроксилазы плаценты и образование 1,25(OH)2D3 [13]. Изменение проницаемости плацентарного барьера, нарушение всасывания и усвоения некоторых веществ, в частности, витаминов и минеральных солей, ведут к нарушению развития органов и систем плода, в том числе и костной системы. При длительном течении гестоза постепенно, а иногда и скачкообразно в плаценте усугубляются тяжелые изменения инволютивного, гиперпластического, дистрофического и некротического характера [18].

Таким образом, из приведенных данных литературы следует, что гестоз беременных сопровождается более выраженным дефицитом витамина D, нарушением кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма в организме будущей матери, чем физиологически протекающая беременность. В свете изложенного можно считать целесообразным выделение беременных с гестозом в группы повышенного риска по нарушению минерального обмена и костного метаболизма. Между тем ранняя диагностика начинающихся патологических изменений в костях, в свою очередь, позволяет более эффективно осуществлять профилактику снижения костной массы во время беременности [4, 14].

Список литературы

  1. Быстрицкая Т.С., Волкова Н.Н. Некоторые показатели фосфорно-кальциевого обмена при нормальной и осложненной гестозами беременности // Акуш. и гин. 1999. N 4. С. 20,21.
  2. Иванов И.И. Гомеостаз кальция при поздних токсикозах// Акуш. и гин. 1999. N3. С. 23-25.
  3. Киншт Д.Н., Верещагин Е.И., Пасман Н.М., Верещагин И.П. Поздний гестоз как системная воспалительная реакция // Вестник интенсивной терапии. 1999. N 2. С. 23-28.
  4. Коржова В.В., Ахмерова А.Д., Данкова Т.Г. Фосфорно-кальциевый обмен у родильниц при позднем токсикозе и корреляции его с состоянием зубочелюстной системы// Стоматология. 1992. Т.71, N3,4,5,6. С. 28-31.
  5. Корхов В.В., Мац М.Н. Простагландины в акушерстве//Акуш. и гин. 1994. N7. С. 6-8.
  6. Криворучко А.Ю., Аксененко В.А., Квочко А.Н., Павлов Р.В. Продукция цитокинов культурой ворсин хориона больных поздним гестозом в условиях гипоксии // Журнал акуш. и женских болезней. 2000. Вып. 4, т. XLIX. C.82-85.
  7. Кулаков В.И., Мурашко Л.Е., Бурлев В.А. Клиннко-биохимические аспекты патогенеза гестозов // Акуш. и гин. 1995. N 6. С. 3-5.
  8. Кустарков В.Н., Линде В.А. Гестоз: патогенез, симптоматика, лечение. СПб.: Гиппократ, 2000. 159 с.
  9. Лоренс Рига Б., Джозеф Мелтон Ш.Л. Остеопороз. Этиология, диагностика, лечение. М.: БИНОМ, 2000. 558с.
  10. Майкл Ф. Холик, Стефен М. Крейн, Джон Т. Поттс. Патология костной ткани и нарушения минерального обмена //Внутренние болезни. М.: Медицина, 1997. Т. 9, гл. 335. С. 348-371.
  11. Морэ Л. Изменение плотности костной ткани во время беременности //XIV Европейский конгресс гинекологов и акушеров (Испания, Гранада), 1999. С. 43.
  12. Расуль-Заде Ю.Г., Шехтман М.М. Некоторые особенности кальциевого гомеостаза у беременных с фоновой патологией и гестозом // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1998. N4. С. 24-29.
  13. Сидорова И.С., Макаров И.О. Фетоплацентарная недостаточность: Клинико-диагностические аспекты. М.: Знание-М., 2000. 127 с.
  14. Танаков А.Н., Айламазян Э.К. Обмен кальция во время беременности //Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1996. N 4. С. 32-37.
  15. Ширалиев О.К., Мамедов Т.Ф., Гагнева Ж.И. Гормоны и остеопороз//Проблемы эндокринологии. 1994. Т.40, N3. С.49-51.
  16. Allen J., Kent N., Price T. Calcium phosphate metabolism in human pregnancy and lactation//Bone Miner. 1990. V. 10. P. 317.
  17. Anai T., Tomiyasu T., Arima K., Miyakawa I. Pregnancy-associated osteoporosis with elevated levels of circulating parathyroid hormone-related protein: a report of two cases // J. Obsted. Gynaecol. Res. 1999. V. 25. P. 63-67.
  18. Benirschke K., Kaufimann P. Pathology of the human placenta. New York: Springer-Verlag, 1995. P. 250.
  19. Benyo D.F., Miles T.M., Conrad K.P. Hypoxia stimulates cytokine production by villous explants from the human placenta// J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. V. 82, N5. P. 1582-1588.
  20. Broun M.A. The physiology of preeclampsia (Review) // Clin. Exp. Pharm. Phys. 1995. V.22, N11. P. 781-791.
  21. Conrad K.P., Benyo D.F. Placental cytokines and the pathogenesis of preeclampsia//Am. J. Reprod. Immunol. 1997. V. 37, N 3. P. 240-249.
  22. Dekker G.A., Sibai B.M. Etiology and pathogenesis of preeclampsia: current concepts//Am J. Obstet. Gynecol. 1998. V. 179. P. 1379-1385.
  23. DiFederico E., Genbacev O., Fisher S.J. Preeclampsia is associated with widespread apoptosis of placental cytotrophoblasts within the uterine wall // Am. J. Pathol. 1999. V. 155, N l. P. 293-301.
  24. Ershler W.B., Harman S.M., Keller E.T. Immunologic aspects of osteoporosis//Dev.Comp.Immunol. 1997, V.21. P. 487-499.
  25. Haeger M., Unander M., Norder-Hansson B., Tybnan M., Bengtsson A. Complement, neutrophil, and macrophage activation in women with severe preeclampsia and the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count//Obstet. Gynecol. 1991 Jan. V. 79(1). P.19-26.
  26. Jee W.S.S., Ma Y.F. The in vivo anabolic actions of prostaglandins in bone//Bone. 1997. V.21.P.297-304.
  27. Jergensen N.R. Cytokines and osteoporosis // Ugeskr Laeger. 1997. V. 160. P. 24-28.
  28. Jilka R.L., Weinstein R.S., Bellido T. Osteoblast programmed cell death (apoptosis): modulation by growth factors and cytokines // J. Bone Miner Res. 1998. V.13. P.793-802.
  29. ManolagasS.C., Jilka R.L. Bone marrow, cytokines, and bone remodeling //New. Engl J. Med. 1995. V. 332. P. 305-311.
  30. Marie P. Growth factors and bone formation in osteoporosis: role for IGF-I and TGF beta // Rev. Rhum. Engl. Ed. 1997. V. 64. P. 44-53.
  31. Pindel B., Pluskiewicz W. The role of locally synthesized growth factors and cytokines in pathogenesis of osteoporosis//Chir. Narzadow. Ruchu. Ortop. Pol. 1996. V.61. P. 487-491.
  32. Redman C.W. Immunological aspects of pre-eclampsia//Baillieres. Clin. Obstet. Gynaecol. 1992 Sep. V. 6(3). P. 601-615.
  33. Ringe J.D. Vitamin D deficiency and osteopathies//Osteoporos Int. 1998. V.8. Suppl.2. P.35-39.
  34. Taguchi Y., Yamamoto M., Yamate T. Interleukin-6-type cytokines stimulate mesenchymal progenitor differentiation toward the osteoblastic lineage //Proc. Assoc. Am. Physician. 1998. V. 110.P. 559-574.



 
 

Куда пойти учиться



 

Виртуальные консультации

На нашем форуме вы можете задать вопросы о проблемах своего здоровья, получить поддержку и бесплатную профессиональную рекомендацию специалиста, найти новых знакомых и поговорить на волнующие вас темы. Это позволит вам сделать собственный выбор на основании полученных фактов.

Медицинский форум КОМПАС ЗДОРОВЬЯ

Обратите внимание! Диагностика и лечение виртуально не проводятся! Обсуждаются только возможные пути сохранения вашего здоровья.

Подробнее см. Правила форума  

Последние сообщения



Реальные консультации


Реальный консультативный прием ограничен.

Ранее обращавшиеся пациенты могут найти меня по известным им реквизитам.

Заметки на полях


навязывание услуг компании Билайн, воровство компании Билайн

Нажми на картинку -
узнай подробности!

Новости сайта

Ссылки на внешние страницы

20.05.12

Уважаемые пользователи!

Просьба сообщать о неработающих ссылках на внешние страницы, включая ссылки, не выводящие прямо на нужный материал, запрашивающие оплату, требующие личные данные и т.д. Для оперативности вы можете сделать это через форму отзыва, размещенную на каждой странице.
Ссылки будут заменены на рабочие или удалены.

Тема от 05.09.08 актуальна!

Остался неоцифрованным 3-й том МКБ. Желающие оказать помощь могут заявить об этом на нашем форуме

05.09.08
В настоящее время на сайте готовится полная HTML-версия МКБ-10 - Международной классификации болезней, 10-я редакция.

Желающие принять участие могут заявить об этом на нашем форуме

25.04.08
Уведомления об изменениях на сайте можно получить через раздел форума "Компас здоровья" - Библиотека сайта "Островок здоровья"

Островок здоровья

 
----
Чтобы сообщить об ошибке на данной странице, выделите текст мышью и нажмите Ctrl+Enter.
Выделенный текст будет отправлен редактору сайта.
----
 
Информация, представленная на данном сайте, предназначена исключительно для образовательных и научных целей,
не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения, и не может служить заменой очной консультации врача.
Администрация сайта не несёт ответственности за результаты, полученные в ходе самолечения с использованием справочного материала сайта
Перепечатка материалов сайта разрешается при условии размещения активной ссылки на оригинальный материал.
© 2008 blizzard. Все права защищены и охраняются законом.



 
----