Имитация – это процесс "выполнения" модели, проводящий её через (дискретные или непрерывные) изменения состояния во времени [6]. Цель имитационного моделирования состоит в воспроизведении поведения исследуемой системы на основе результатов анализа наиболее существенных взаимосвязей между ее элементами или другими словами – разработке симулятора (английский термин – simulation modeling) исследуемой предметной области для проведения различных экспериментов [6].

В фармакоэкономике к имитационному моделированию прибегают, когда:

• дорого или невозможно экспериментировать на реальном объекте;
• невозможно построить аналитическую модель: в системе есть время, причинные связи, последствие, нелинейности, стохастические (случайные) переменные;
• необходимо сымитировать поведение системы во времени.

Имитационную модель можно рассматривать как множество правил (дифференциальных уравнений, карт состояний, автоматов, сетей и т.п.), которые определяют, в какое состояние система перейдёт в будущем из заданного текущего состояния.

Существуют следующие виды имитационного моделирования:

• Агентное моделирование. Цель агентных моделей – получить представление о глобальных правилах поведения системы, исходя из предположений об индивидуальном, частном поведении ее отдельных активных объектов и взаимодействии этих объектов в системе. Агент – некая сущность, обладающая активностью, автономным поведением, может принимать решения в соответствии с некоторым набором правил, взаимодействовать с окружением, а также самостоятельно изменяться;
• Дискретно-событийное моделирование. Этот вид модлирования наиболее подходит для моделирования производственных процессов и имеет огромную сферу приложений – от логистики и систем массового обслуживания до транспортных и производственных систем;
• Системная динамика. Такой вид моделирования более всех других парадигм помогает понять суть происходящего выявления причинно следственных связей между объектами и явлениями. С помощью системной динамики строят модели бизнес-процессов, развития города, модели производства, динамики популяции, экологии и развития эпидемии;
• Монте-Карло симуляция – численный метод решения математических задач при помощи моделирования случайных величин.

В настоящее время не существует единой точки зрения по вопросу о том, что понимать под имитационным моделированием. Так, существуют различные трактовки:

• в первой – под имитационной моделью понимается математическая модель в классическом смысле;
• во второй – этот термин сохраняется лишь за теми моделями, в которых тем или иным способом разыгрываются (имитируются) случайные воздействия;
• в третьей – предполагают, что имитационная модель отличается от обычной математической более детальным описанием, но критерий, по которому можно сказать, когда кончается математическая модель и начинается имитационная, не вводится.

Попробуем проиллюстрировать процесс имитационного моделирования через сравнение с классической математической моделью.

Процесс построения математической модели сложной системы можно разделить на 3 этапа [5]. На первом этапе формулируются основные вопросы о поведении системы, ответы на которые мы хотим получить с помощью модели. Далее из множества законов, управляющих поведением системы, выбираются те, влияние которых существенно при поиске ответов на поставленные вопросы, и, в дополнение к этим законам, если необходимо, для системы в целом или отдельных ее частей формулируются определенные гипотезы о ее функционировании.

Критерием адекватности модели служит практика. Однако при построении математической модели сложной системы может возникнуть ряд трудностей. Так, хотя модель содержит большое число параметров, много связей между элементами и разнообразные нелинейные ограничения, реальные системы зачастую подвержены влиянию случайных различных факторов, учет которых аналитическим путем представляет весьма большие трудности, зачастую непреодолимые при большом их числе. Эти трудности и обуславливают применение имитационного моделирования, которое реализуется по следующим этапам:

Как и в математической модели, формулируются основные вопросы о поведении сложной системы, ответы на которые мы хотим получить:

• осуществляется декомпозиция системы на более простые части-блоки
• формулируются законы и "правдоподобные" гипотезы относительно поведения как системы в целом, так и отдельных ее частей
• в зависимости от поставленных перед исследователем вопросов вводится так называемое системное время, моделирующее ход времени в реальной системе
• формализованным образом задаются необходимые феноменологические свойства системы и отдельных ее частей
• случайным параметрам, фигурирующим в модели, сопоставляются некоторые их реализации, сохраняющиеся постоянными в течение одного или нескольких тактов системного времени.

Одним из наиболее часто используемых методов имитационного моделирования является Монте-Карло симуляция [1, 2].

Метод Монте-Карло — общее название группы численных методов, основанных на получении большого числа реализаций стохастического (случайного) процесса, который формируется таким образом, чтобы его вероятностные характеристики совпадали с аналогичными величинами решаемой задачи. Метод Монте-Карло относится к имитационному моделированию, в котором при расчете какой-либо системы воспроизводится и исследуется поведение всех ее компонентов [2]. При проведении ФЭК исследований этот метод обычно используется в составе анализа "затраты-эффективность"[4].

Проведение данного анализа разделяется на три этапа:

• построение математической зависимости искомых данных от переменных параметров, таких как стоимость медицинских и немедицинских ресурсов, вероятности клинических исходов и т.д.
• определение видов математических распределений, которые описывают распределение конкретных переменных параметров
• собственно Монте-Карло симуляция, т.е. многократно повторяющиеся расчеты (обычно 1000 или 10 000 раз) искомых данных с использованием сгенерированных случайным образом (с учетом вида математического распределения) переменных данных.

На первом этапе симуляции Монте-Карло при анализе "затраты-эффективность" для каждого из оцениваемых методов лечения строится математическая модель. С помощью модели рассчитываются коэффициенты "затраты-эффективность" для сравниваемых методов лечения. Для удобства расчетов обычно используется программное обеспечение MS Excel. В качестве входных данных в модели используются различные виды медицинских и немедицинских издержек (определяются исходя из задач исследования и особенностей ведения конкретных пациентов для каждой патологии отдельно), а также вероятности наступления тех или иных клинических исходов (таких как полная ремиссия, частичная ремиссия, смерть, отсутствие эффекта и т.д.). Далее делается предположение о том, что все переменные данные представлены в виде множества случайных чисел, распределенных строго определенным образом. Для описания вероятностей наступления исходов обычно используется бета-распределение, а для описания распределения издержек гамма-распределение [2]. Бета-распределение применяется для описания вероятностей, вследствие того, что оно является математическим распределением, допускающим только положительные числа и подходящим для описания биноминальных данных. Бета-распределение в теории вероятностей и статистике двухпараметрическое семейство абсолютно непрерывных распределений. Оно ограничено интервалом от 0 до 1 и характеризуется, двумя параметрами альфа и бета. При биноминальном распределении экспериментальных данных описание их с помощью бета-распределения является очень простой задачей. Если данные представлены количеством событий – r, произошедших с выборкой определенного размера – n, то параметры альфа и бета определяются как альфа = r, а бета= n-r . Таким образом, бета-распределение, в данной ситуации является наиболее подходящим для выполнения поставленных задач. Нормальное распределение не используется вследствие того, что допускает отрицательное значение распределенной величины, что является недопустимым при расчетах затрат и эффектов.

Как уже было отмечено выше, для описания затрат обычно применяется гамма-распределение. Гамма-распределение в теории вероятностей — это двухпараметрическое семейство абсолютно непрерывных распределений.

Данный выбор был обоснован, тем что гамма-распределение имеет интервал от 0 до бесконечности и подходит для описания затрат, которые представляют собой стоимость ресурсов умноженную на количество единиц.

Далее в модель подставляются полученные путем псевдослучайного генерирования переменные параметры. Параметры генерируются с использованием описанных выше математических распределений. Данная процедура повторяется 1000 раз. Полученное множество точек представляется на графике (рис. 1), а средние значения используются для дальнейших расчетов.

Рис. 1. Распределение точек "затраты-эффективность" имитационного моделирования на примере лечения волосатоклеточного лейкоза тремя различными курсами терапии.

Далее полученные данные по затратам и эффективности можно использовать для построения сравнительных кривых "готовности платить". Данные кривые отражают изменение фармакоэкономической привлекательности сравниваемых лечебных технологий при различных порогах готовности платить. Применительно к фармакоэкономике порог готовности платить отражает ту сумму, которую общество готово потратить на достижение определенного терапевтического эффекта или неких суррогатных точек для данной категории больных. Расчет кривых "готовности платить" (ГП) проходит в несколько этапов. Первый этап заключался в расчете "чистой денежной выгоды" (ЧДВ) для каждой из сравниваемых схем терапии в каждой точке полученной путем "Монте-Карло" симуляции. Для расчетов используется формула [2]: NMB = Ef x wpR – C, где NMB – "чистая денежная выгода" (Net monetary benefit), Ef – эффективность полученная в результате "Монте-Карло" симуляции, wpR – уровень порога готовности платить (Willingness to pay ratio), С – затраты полученные в результате "Монте-Карло" симуляции.



Рис. 2. Сравнительные кривые "готовности-платить"
на примере ФЭК оценки терапии лимфомы Беркита.



Рис. 3. Сравнительные кривые "готовности-платить"
для курса полихимиотерапии ЛБ-М-04
на примере ФЭК оценки терапии лимфомы Беркита.

На следующем этапе полученные численные значения ЧДВ для каждой схемы терапии при определенном пороге ГП сравниваются между собой с целью выявления наибольшего абсолютного значения. Затем рассчитывается в каком проценте случаев каждая методика даст наибольшую ЧДВ при данном пороге ГП. Полученные данные наносятся на график, по оси абсцисс откладываются значения порога ГП, а по оси ординат – вероятность наибольшей ЧДВ.

Подобный анализ можно провести и для каждой из схем терапии в отдельности и сравнить между собой различные ЛС в рамках одного МНН (рис. 3).

В результате анализа готовности платить можно сделать выводы о том, какая методика лечения является наиболее выгодной при данном пороге ГП.

Таким образом, при недостатке исходных данных использование имитационного моделирования в фармакоэкономическом анализе "затраты-эффективность" позволяет с большой долей вероятности сделать вывод о том, использование какой лечебной методики является наиболее оправданным.

Литература:

1. Barton P, Bryan S, Robinson S. Modelling in the economic evaluation of health care: selecting the appropriate approach. J Health Serv Res Policy 2004; 9(2): 110-118
2. Briggs A, Claxton K, Sculpher M. Decision Modelling for Health Economic Evaluation. Oxford University Press, 2007, - p. 237.
3. Барях Е.А. Диагностика и лечение лимфомы Беркитта: автореф… канд. мед. наук. / Барях Е.А. – М., 2007. –26 с.
4. Крысанов И.С. Введение в фармакоэкономическое моделирование // Фармакоэкономика. – 2008 .- №1. –С. 8-10
5. Соболь И.М. "Метод Монте-Карло", "Наука", - М., 1985 г.
6. Хемди А. Таха Глава 18. Имитационное моделирование // Введение в исследование операций — 7-е изд. — М.: "Вильямс", 2007. — С. 697-737.