Содержание

• Иммунная система кишечника и ее взаимодействие с микрофлорой
• Особенности иммунитета новорожденных
• Становление микробиоценоза кишечника
• Нормальный биоценоз ЖКТ
• Взаимодействие микрофлоры и организма хозяина
• Методы коррекции кишечного биоценоза. Пробиотики
• Методы коррекции кишечного биоценоза. Пребиотики

Существует два основных пути коррекции кишечного биоценоза: применение пробиотиков, содержащих живых микробов свойственных кишечнику штаммов, и пребиотиков, способствующих их росту.

Пребиотики - это непереваримые углеводы, которые избирательно стимулируют рост и метаболическую активность одной или нескольких групп бактерий.

Поскольку ферменты желудка, поджелудочной железы и кишечника не переваривают эти вещества, пребиотики имеют следующие свойства:

• Не расщепляются в верхних отделах ЖКТ
• Не всасываются в тонкой кишке
• Метаболизируются индигенной микрофлорой толстой кишки
• Являются селективным субстратом для роста нормальной микрофлоры
• Безопасны

Большинство представителей нормальной кишечной флоры (бифидобактерии, лактобациллы, молочнокислые стрептококки) относятся к сахаролитическим микроорганизмам, то есть, их метаболическая активность направлена на потребление именно углеводов, прием пребиотиков способствует росту питающихся ими популяций микробов, увеличивая тем самым биомассу облигатных представителей биоценоза и усиливая их функциональную активность.

Коррекция биоценоза на фоне приема пребиотиков происходит постепенно, естественным путем. Развивающиеся колонии микроорганизмов представляют собственную, а не чужеродную для организма хозяина микрофлору, которая способна и дальше существовать и размножаться в естественной для нее среде обитания, взаимодействуя с макроорганизмом и благоприятно влияя на его функции. Именно поэтому пребиотики, как нельзя лучше, вписываются в концепцию "функционального питания".

Согласно определению рабочей группы по функциональному питанию ESPGHAN (2001), питание может рассматриваться как функциональное, если оно убедительно демонстрирует свою пользу в улучшении функций организма, поддерживая здоровье и предотвращая болезнь.

Пребиотики метаболизируются сахаролитической флорой в толстой кишке с образованием КЦЖК (масляной, усусной, пропионовой) и молочной кислоты, которые снижают рН химуса, тем самым, препятствуя росту патогенной флоры. Они стимулируют перистальтику, делают стул более влажным, что облегчает кишечный транзит и способствует освобождению кишечника от шлаков. КЦЖК, образующиеся в результате бактериального гидролиза, способны вступать в цикл Кребса и усиливать энергообеспечение слизистой оболочки толстой кишки и регенерацию ее эпителия. Особенности метаболизма бутирата, пропионата и ацетата подробно обсуждались нами выше.

Активация сахаролитической микрофлоры происходит параллельно с подавлением протеолитической, к которой относятся бактероиды, клостридий, пептострептококки, грибы. Поскольку в процессе гниения происходит образование токсических метаболитов (аммиака, скатола, индола), изокислот и ферментов (азоредуктазы, нитроредуктазы, γ-глюкуронидазы), прием пребиотиков подавляет их выработку. Тем самым снижается вероятность канцерогенеза и метаболических заболеваний.

Олигосахариды

Большинство пребиотиков относится к низкомолекулярным углеводам (олигосахаридам). Это фрукто- и галактоолигосахариды, изомальтоолигосахариды, 14-ацетилглюкозамин, раффиноза. Фруктоолигосахариды (ФОС) содержатся, в основном, в репчатом луке, чесноке, цикории, артишоке, кукурузе, хлебе, крупах, раффиноза - в фасоли и горохе.

Галактоолигосахариды (ГОС) являются основными олигосахаридами грудного молока, их содержание в нем достигает 1 г/100 мл. В коровьем молоке ГОС присутствуют лишь в незначительном количестве. ГОС грудного молока представляют собой изомеры лактозы, в основе которых соединение одной молекулы глюкозы с двумя молекулами галактозы. Эта структура делает невозможным расщепление ГОС лактазой. Поэтому они в неизменном виде достигают толстой кишки, где метаболизируются преимущественно бифидобактериями. Поступление ГОС с грудным молоком является важнейшим фактором формирования бифидодоминирующего состава микрофлоры кишечника здорового ребенка. Дети первого года жизни, находящиеся на искусственном вскармливании, нуждаются в дополнительном введении олигосахариов для формирования нормального кишечного биоценоза. С этой целью могут быть использованы адаптированные молочные смеси, содержащие ГОС и ФОС. Примером смесей, содержание олигосахаридов в которых приближается к таковым в грудном молоке, являются смеси "Нутрилон-1", "Нутрилон-2", "Нутрилон-3" и "Нутрилон-Комфорт" (Нутриция, Голландия), которые содержат ГОС и ФОС в оптимальном соотношении в количестве 0,8 г/100 мл.

В исследовании Моrо О. с соавт. (2002) был доказан дозазависимый бифидогенный эффект ГОС и ФОС, при этом доза 0,8 г/100 мл была достаточной для формирования биоценоза, сходного с детьми, находящимися на грудном вскармливании. Обогащение смеси олигосахаридами способствует более мягкой консистенции стула и снижению его рН, увеличению в кале ацетата и пропионата.

Полисахариды

Пребиотическими свойствами обладают и некоторые полисахариды: инулин, пектин, декстрины.

Инулин (фруктозан) - это полимер фруктозы, он содержится во многих овощах и фруктах, а особенно - в их корневищах. В России его получают из корня топинамбура, за рубежом - из артишока, корня одуванчика, георгина. Инулином богаты репчатый лук и лук-порей, спаржа, бананы.

Пектин является обязательным компонентом всех зеленых растений, входит в состав многих фруктов и овощей, им богаты яблоки, морковь, черника, абрикосы и т.д. В естественных условиях пектин трудно доступен из-за того, что часто покрыт оболочкой из клетчатки, соединен с белковыми компонентами, биодоступность его повышается при перетирании продукта в пюре. Наряду с пребиотическим, пектин обладает мощным адсорбирующим и детоксицирующим действием, способствует эндогенному образованию соляной кислоты, препятствующей росту патогенных бактерий.

Пребиотическими свойствами обладают и пищевые волокна - крупномолекулярные полимеры глюкозы, прежде всего - целлюлоза и гемицеллюлоза, которые входят в состав многих растений (таблица 9).

Пищевые волокна удерживают воду, увеличивая массу фекалий и ускоряя кишечный транзит. Они обладают выраженными адсорбтивными свойствами. В то же время, они частично метаболизируются микрофлорой, поэтому, подобно другим пребиотикам, способствуют увеличению биомассы индигенной кишечной микрофлоры. Суточная потребность в пищевых волокнах составляет примерно 3О г в сутки. Реальное же потребление их не превышает 10-12 г. Это создает необходимость их дополнительного введения в рацион любого человека, в особенности при заболеваниях органов пищеварения и метаболических расстройствах. Оптимальным выходом может быть назначение препаратов пищевых отрубей.

Дюфалак (Лактулоза)

Лактулоза представляет собой полусинтетический дисахарид, полученный из лактозы путем химической реакции, впервые описанной в 1930 г Montgomery Е. и Нudson С.S. Она представляет собой соединение галактозы и фруктозы и имеет ту же эмпирическую формулу (С₁₂Н₂₂О₁₁) и молекулярный вес (342,3), что и лактоза. С 1950-х годов лактулоза используется для лечения некоторых патологических состояний и с 1957 г - как пребиотик. Долгая история использования и полусинтетический характер объясняют прочный статус лактулозы в ряду медицинских препаратов в отличие от других пребиотиков, рассматриваемых как компоненты пищи или биоактивные добавки.

Поскольку в природе такого дисахарида, как лактулоза, не существует, она не расщепляется кишечными дисахаридазами. Поступая неизмененной в толстую кишку, она становится пищей для молочнокислых бактерий. В то время как количество бифидобактерий, лактобактерий и некоторых штаммов стрептококков возрастает, бактероиды, клостридии, колиформы и эубактерии подавляются. Это отражается на энзиматической активности, которая может снижаться на 50-70%. Продукты этих энзимов и их потенциальные эффекты отражены в таблице 10.

Ко-канцероген. В результате гидролиза лактулозы образуются летучие жирные кислоты. В таблице 11 показано их образование в сравнении с плацебо на фоне приема лактулозы. В работе В.Малкоч, С.В.Бельмера с соавт. (2006) было показано достоверное увеличение концентрации КЦЖК в кале детей после курса лечения Дюфалаком.

Результатом пребиотического действия лактулозы являются:

• ацидификация кишечного содержимого уменьшение образования аммония
• усиление перистальтики
• увеличение осмотического давления
• смягчение стула
• облегчение дефекации
• избирательный бактериальный рост
• стабилизация экосистемы
• снижение токсических энзимов
• профилактика холелитиаза
• снижение уровня липидов в плазме
• снижение эндотоксинов
• профилактика канцерогенеза
• профилактика кишечных инфекций
• профилактика урогенитальных инфекций
• профилактика радиационного энтерита
• улучшение всасывания минералов

В 1957г Реtuely F. опубликовал базовую работу по лактулозе, назвав ее впервые "бифидус-фактором", бифидогенное ее действие было подтверждено МсGillivray Р.С. с соавт.(1959). Они показали, что добавление лактулозы в молочную детскую смесь меняет состав кишечной флоры у детей и делает ее сходной с таковой у детей на грудном вскармливании.

Лактулоза в сравнении с другими пребиотиками дает лучшие результаты. Например, лактитол имеет такую же эмпирическую формулу и молекулярный вес, как лактулоза, но значительно менее эффективен в той же дозе в отношении некоторых параметров бактериального метаболизма, времени кишечного транзита и рН кала. Предполагается, что только циклическая часть молекулы лактитола работает как пребиотик, а другая часть имеет лишь осмотическое действие (Ваllonque J. еt аl., 1995, 1997). Конечные результаты применения разных пребиотиков могут отличаться по метаболическим, иммуногенным и другим показателям. Эффект зависит и от дозы. Так, послабляющее действие Дюфалака наступает при приеме дозы 10-40 мл/сут, а для лечения печеночной энцефалопатии необходима доза 50-90 мл/сут. Пребиотическое же действие проявляется уже при приеме 3 мл/сут. При этом существенного снижения рН кишечного содержимого и ускорения кишечного транзита не наблюдается.

Ноffmann К. в 1975 г показал эффективность лактулозы при лечении носителъства сальмонеллы.

В начале 1980-х годов показан антиэндотоксический эффект лактулозы (Liehr Н.,1981). Эндотоксины вызывают общую воспалительную реакцию в организме, если попадают из кишечника в кровь. Это особенно вероятно при повышенной проницаемости слизистой оболочки толстой кишки, например, при острых и хронических колитах, болезни Крона, после хирургических операций. В ряде работ было показано, что назначение лактулозы с профилактической целью в течение 2-3 дней до операции почти полностью устраняет индуцированные эндотоксином осложнения, например, почечную недостаточность (Рain J.А., Саhill С.А., 1991).

В ретроспективном исследовании лактулоза показала значительное снижение частоты инфекций мочевыводящих путей и пневмоний, кандидозного кольпита, снижалось количество Саndida в кале (Веrnhardt Н., Кnoke М., 1997). Лактулоза обладает слабым прямым эндотоксин-инактивирующим действием in vitro, индуцированная эндотоксином продукция ТNF-α моноцитами значительно снижается, могут меняться и другие цитокины. Это объясняется как прямым антитоксическим действием всосавшейся в незначительном количестве лактулозы, так и опосредованным - за счет стимуляции роста бифидобактерий.

Иммуномодулирующий эффект лактулозы, опосредованный ростом бифидобактерий, показан в отношении профилактики и лечения атопической болезни у детей раннего возраста (Rinne М., Кirjavainen Р., Salminen S., Isolauri E., 2002). Ранее был показан аналогичный эффект пробиотиков (Каllomaki М., Salminen S., Arvilommi H., 2001), но их использование у новорожденных может быть спорным по этическим соображениям. Равная эффективность и абсолютная безопасность делает более предпочтительным применение пребиотиков.

Рядом работ показаны метаболические эффекты лактулозы, в частности, гиполипидемическое действие. В открытом исследовании было показано, что уровень холестерина после 4-х- недельного приема лактулозы снижался на 17% и оставался на этом уровне в течение последующих после отмены 4 недель (Conte D., Bardella M.T., Bernardi M., 1977).

Лактулоза снижает литогенный индекс желчи (Thornton J.R., Heaton K.W.,1981), уменьшая тем самым вероятность образования холестериновых камней. Основой для метаболического действия лактулозы является ее способность изменять бактериальный состав микрофлоры кишечника, приводя к снижению активности 7-α-дегидроксилазы, которая деконъюгирует желчные кислоты с образованием вторичных желчных кислот. Они могут поступать в кровь и подвергаться энтерогепатической циркуляции, нарушать синтез желчных кислот в печени и относительно повышать концентрацию холестерина в желчи. При назначении лактулозы процессы синтеза желчных кислот и холестерина нормализуются. При назначении лактулозы повышается всасыванике кальция (Van den HauvelE.G.,MuijsT.,1999), железа, магния и цинка, увеличивается плотность костей и снижается их ломкость (Brommage R., Jullerat M.A.,1991).

Снижение активности 7-α-дегидроксилазы имеет и антиканцерогенное действие. Рост популяции бифидобактерий и снижение числа протеолитических микроорганизмов редуцирует синтез ферментов, вызывающих усиление пролиферации и способствующих мутациям (таблица 11).

Повышение концентрации бутирата и связанное с этим снижение пролиферации и повышение апоптоза без снижения дифференцировки клеток кишечного эпителия обусловливает профилактическое действие лактулозы в отношении рака толстой кишки. В экспериментах на животных показано превентивное действие лактулозы в отношении рака молочной железы и печени (ReddyB.S., Rivenson A.,1993).

На мышах был продемонстрирован ДНК-протективный эффект лактулозы после воздействия диметилгидразина (Rowland I.R., Bearne C.A., 1996).

Дюфалак является абсолютно безопасным препаратом, не имеет возрастных ограничений. С пребиотической целью его назначают в низких дозах по 1.5-2.5 мл 2 раза в день, во время еды или не зависимо от приема пищи, препарат можно запивать или разводить в воде. Возрастные пребиотические дозы Дюфалака представлены в таблице 12.

Пребиотические дозы Дюфалака не оказывают послабляющего действия, поэтому могут назначаться не только при нормальном (3-4 типы стула согласно Бристольской шкале), но и ускоренном кишечном транзите (5-6 типы стула). Согласно данным В.Малкоч, С.В.Бельмера и соавт. (2006), Дюфалак в пребиотической дозе способствовал нормализации стула у детей как при замедленном, так и при ускоренном кишечном транзите, причем эффект сохранялся даже после отмены препарата, в течение месяца. При замедленном кишечном транзите оправдано повышение и индивидуальный подбор дозы препарата до нормализации частоты и формы стула.

В заключение следует сказать, что пребиотики, как абсолютно безопасные и максимально физиологичные препараты, не имеют ограничений в продолжительности курса назначения, поэтому они особенно оправданы для лечения метаболических расстройств, профилактики болезней обмена веществ и злокачественных новообразований. Они способствуют росту собственных штаммов индигенной микрофлоры, содружественных с организмом хозяина, штаммов, которые будут сохранять свою жизнедеятельность и активность даже после отмены препарата, которые способны размножаться и выполнять все необходимые функции. Благодаря такому действию, назначение пребиотиков оправдано во всех ситуациях, которые обсуждались в качестве показаний к назначению пробиотиков. Возможно, их действие будет не столь быстрым, но зато более стабильным и безопасным.

С другой стороны, назначение пре- и пробиотиков ни в коем случае нельзя противопоставлять друг другу. Назначение пребиотиков может усиливать терапевтические эффекты пробиотиков, в частности, их конкурентное и иммуномодулирующее действие. Пребиотики способствуют лучшему выживанию пробиотических штаммов в кишечнике. В связи с этим, наиболее оптимальной стратегией коррекции кишечного биоценоза является их сочетанное применение. На рис.2 мы предлагаем схемы назначения про- и пребиотиков в разных клинических ситуациях.

Несомненно, что в будущем роль про- и пребиотической терапии многих заболеваний будет возрастать. Эти препараты будут назначаться более избирательно и целенаправленно, будут изучаться тонкие механизмы взаимодействия пробиотиков с собственной микрофлорой организма хозяина, разрабатываться новые штаммы, новые лекарственные формы и сочетания с учетом возрастных особенностей пациентов. Будущее - за безопасной и эффективной терапией!

Литература: [показать]