kub
Островок  здоровья

----
  
записная книжка врача акушера-гинеколога Маркун Татьяны Андреевны
----
 
 
 

Клиническая фармакология пенициллинов

В.В. КОСАРЕВ, заведующий кафедрой, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ

С.А. БАБАНОВ, профессор кафедры, доктор медицинских наук

Кафедра профессиональных болезней и клинической фармакологии ГБОУ ВПО, Самарский государственный медицинский университет

Наиболее известная группа антибиотиков

В настоящее время в Российской Федерации достаточно остро стоит проблема рационального выбора антибактериального препарата при различного рода инфекционных заболеваниях. Наиболее широко известной группой антибиотиков остаются пенициллины.

В настоящее время выделяют:

  1. Биосинтетические пенициллины: бензилпенициллин (натриевая, калиевая, новокаиновая, этилендиаминовая соли); бициллины (1 и 5); феноксиметилпенициллин, бензилпенициллин бензатин.
  2. Полусинтетические пенициллины:
    • I. Поколение:
      • пенициллиназоустойчивые (изоксазолил-пенициллины): метициллин, оксациллин, диклоксациллин, клоксациллин, нафциллин;
      • пенициллиназонеустойчивые (аминопенициллины): ампициллин, амоксициллин, бакампициллин, пенамециллин;
      • комбинированные: аугментин (амоксициллин + клавулановая кислота), сультамициллин (ампициллин + сульбактам).
    • II. Поколение (карбоксипенициллины): карбенициллин,тикарциллин, кариндациллин, карфециллин, флумициллин;
      комбинированные: тикарциллин + клавулановая кислота.
    • III. Поколение (уреидопенициллины): азлоциллин, пиперациллин, мезлоциллин, апалциллин.
      комбинированные: пиперациллин + тазобактам.
    • IV. Поколение (амидинопенициллины): мециллинам, пивамдиноциллин, ацидоциллин, амидинониллин, бакамдиноциллин.

Бензилпенициллин - природный антибиотик группы пенициллинов. Кислотонеустойчив, разрушается бета-лактамазой (пенициллиназой). Используется в виде натриевой, калиевой и новокаиновой соли. Бензилпенициллин обладает антибактериальным и бактерицидным действием. Нарушает синтез пептидо-гликана клеточной стенки и вызывает лизис микроорганизмов. Активен в отношении грамположительных бактерий (штаммы Staphylococcus spp. не образующие пенициллиназу, Streptococcus spp., включая Streptococcus pneumoniae), Corynebacterium diphtheriae, анаэробных спорообразующих палочек, палочек сибирской язвы, Actinomyces spp., а также в отношении грамотрицательных кокков (Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae), Treponema spp., Spirochaetaspp. Неэффективен в отношении большинства грамотрицательных бактерий, риккетсий, вирусов, простейших, грибов.

При в/м введении натриевой и калиевой солей бензилпенициллина Сmах в крови достигается через 30-60 мин, через 3-4 ч в крови обнаруживаются следы антибиотика. Бензилпенициллина новокаиновая соль медленно всасывается и оказывает пролонгированное действие; после однократной инъекции в виде суспензии терапевтическая концентрация пенициллина в крови сохраняется до 12 ч. Связывание с белками крови составляет 60%. Хорошо проникает в органы, ткани и биологические жидкости, за исключением ликвора, простаты. При воспалении мозговых оболочек проходит через ГЭБ. Выводится почками путем клубочковой фильтрации (примерно 10%) и канальцевой секреции (90%) в неизмененном виде.

Бензилпенициллин применяется при бактериальных инфекциях, вызванных чувствительными возбудителями: при пневмонии, эмпиеме плевры, ХОБЛ; септическом эндокардите (острый и подострый), раневой инфекции, гнойных инфекциях кожи, мягких тканей и слизистых оболочек (в т.ч. рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы), гнойном плеврите, перитоните, сепсисе, остеомиелите, инфекциях лор-органов (ангина), менингите, дифтерии, газовой гангрене, скарлатине, гонорее, лептоспирозе, сифилисе, сибирской язве, актиномикозе легких, инфекции моче- и желчевыводящих путей, лечении гнойно-воспалительных заболеваний в в акушерско-гинекологической практике.

Противопоказаниями к применению являются гиперчувствительность, в т.ч. к другим пенициллинам; эпилепсия, гиперкалиемия, аритмия (для калиевой соли).

Из побочных эффектов возможно развитие анафилактического шока, крапивницы, отека Квинке, повышение температуры тела/озноб, головная боль, артралгия, эозинофилия, интерстициальный нефрит, бронхоспазм, кожные высыпания.

Пенициллины пролонгированные и полусинтетические

Пролонгированные формы бензилпенициллина, или депо-пенициллины: бициллин-1 (бензатина бензилпенициллин), а также комбинированные ЛС на их основе - бициллин-3 (бензатина бензилпенициллин + бензилпенициллин натрия + бензилпенициллина новокаиновая соль), бициллин-5 (бензатина бензилпенициллин + бензилпенициллина новокаиновая соль), представляют собой суспензии, которые можно вводить только внутримышечно. Они медленно всасываются из места введения, создавая депо в мышечной ткани. Это позволяет поддерживать концентрацию антибиотика в крови значительное время и сократить, таким образом, частоту введения препарата. Все соли бензилпенициллина используются парентерально, т.к. они разрушаются в кислой среде желудка.

В 1957 г. из природных пенициллинов была выделена 6-аминопенициллановая кислота, и на ее основе начаты разработки полусинтетических препаратов, которые получают путем химической модификации, присоединяя различные радикалы к молекуле 6-аминопенициллановой кислоты. Полусинтетические пенициллины обладают следующими свойствами: устойчивы к действию пенициллиназ (бета-лактамаз); кислотоустойчивы, эффективны при назначении внутрь; обладают широким спектром действия.

Изоксазолилпенициллины представлены в первую очередь оксациллином. Спектр действия препарата узкий, с преобладающим действием на грамположительную микрофлору. Оксациллин резистентен к действию бета-лактамаз и является средством выбора при стафилококковых (MSSA) пневмониях. Основное клиническое значение оксациллина - лечение стафилококковых инфекций, вызванных пенициллинорезистентными штаммами Staphylococcus aureus. Следует учитывать, что в стационарах распространены штаммы S.aureus, резистентные к оксациллину и метициллину (метициллин - первый пенициллиназоустойчивый пенициллин, снят с производства). Они известны под названием MRSA - метициллинрезистентные штаммы Staphylococcus aureus aureus (methicilline-resistantS.aureus, MRSA). Нозокомиальные и внебольничные штаммы S.aureus, резистентные к оксациллину/метициллину, обычно являются полирезистентными - они резистентны ко всем другим бета-лактамам, а также часто к макролидам, аминогликозидам, фторхинолонам.

Нафциллин немного активнее оксациллина и других устойчивых к пенициллиназе. Нафциллин проникает через ГЭБ (его концентрация в спинно-мозговой жидкости достаточна для лечения стафилококкового менингита), выводится преимущественно с желчью (максимальная концентрация в желчи намного превышает сывороточную), в меньшей степени - почками. Возможно применение внутрь и парентерально.

Преимущественно пенициллины используются при инфекциях верхних дыхательных путей, при лечении ангины, скарлатины, отита, сепсиса, сифилиса, гонореи, инфекций ЖКТ, инфекций мочевыводящих путей.

Перечислим теперь основные фармакокинетические отличия изоксазолпенициллинов от бензилпенициллина:

  • быстрое, но не полное (30-50%) всасывание из ЖКТ. Можно применять эти антибиотики как парентерально (в/м, в/в), так и внутрь, но за 1-1,5 ч до еды, т.к. у них низкая устойчивость к соляной кислоте;
  • высокая степень связывания с альбумином плазмы (90-95%) и невозможность удаления изоксазолпенициллинов из организма при гемодиализе;
  • не только почечная, но и печеночная экскреция, отсутствие необходимости коррекции режима дозирования при легкой почечной недостаточности.

Аминопенициллины - это полусинтетические пенициллины I поколения с широким спектром действия и высокой чувствительностью к пенициллиназам. Амоксициллин по сравнению с ампициллином обладает гораздо большей биодоступностью при пероральном приеме, что позволяет создавать более высокие концентрации препарата в тканях (в том числе легочной). Кроме того, амоксициллин имеет больший период полувыведения, что дает возможность назначать его 3 раза в сутки, а не 4, как ампициллин. Это делает назначение амоксициллина более предпочтительным по сравнению с ампициллином. Аминопенициллины - антибиотики широкого спектра действия. Все они разрушаются бета-лактамазами как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. В клинической практике широко применяются амоксициллин, ампициллин. В отношении грамположительных бактерий ампициллин, как и все полусинтетические пенициллины, уступает по активности бензилпенициллину, но превосходит оксациллин.

Основные свойства аминопенициллинов

Ампициллин и амоксициллин имеют близкие спектры действия. По сравнению с природными пенициллинами антимикробный спектр ампициллина и амоксициллина распространяется на чувствительные штаммы энтеробактерий, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp., Haemophilus influenzae; лучше природных пенициллинов действуют на Listeria monocytogenes и чувствительные энтерококки. Из всех пероральных бета-лактамов амоксициллин обладает наибольшей активностью в отношении Streptococcus pneumoniae, устойчивого к природным пенициллинам. Ампициллин неэффективен в отношении пенициллиназообразующих штаммов Staphylococcus spp., всех штаммов Pseudomonas aeruginosa, большинства штаммов Enterobacter spp., Proteus vulgaris (индолпозитивный). Выпускаются комбинированные препараты, например ампиокс (ампициллин + оксациллин). Сочетание ампициллина или бензилпенициллина с оксациллином является рациональным, т.к. оксациллин пенициллиназоустойчив, и спектр действия при таком сочетании становится более широким. Отличием амоксициллина (являющегося одним из ведущих пероральных антибиотиков) от ампициллина является его фармакокинетический профиль: при приеме внутрь амоксициллин более быстро и хорошо всасывается в кишечнике (75-90%), чем ампициллин (35-50%), биодоступность не зависит от приема пищи. Амоксициллин лучше проникает в некоторые ткани, в т.ч. в бронхолегочную систему, где его концентрации в 2 раза превышают концентрации в крови.

Наиболее существенные отличия фармакокинетических параметров аминопенициллинов от бензилпенициллина:

  • возможность назначения внутрь;
  • незначительное связывание с белками плазмы - 80% аминопенициллинов остаются в крови в свободной форме - и хорошее проникновение в ткани и жидкости организма (при менингите концентрации в спинно-мозговой жидкости могут составлять 70-95% концентраций в крови);
  • кратность назначения комбинированных препаратов - 2-3 раза в сутки.

Основные показания для назначения аминопеницилллинов - инфекции верхних дыхательных путей и лор-органов, инфекции почек и мочевыводящих путей, инфекции ЖКТ, эрадикация Helicobacter pylori (амоксициллин), менингит. Особенностью нежелательного действия аминопенициллинов является развитие "ампициллиновой" сыпи, представляющей собой макулопапулезную сыпь неаллергической природы, которая быстро проходит при отмене препарата. Одним из противопоказаний к назначению аминопенициллинов является инфекционный мононуклеоз.

К антисинегнойным пенициллинам относят карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин) и уреидопенициллины (азлоциллин, пиперациллин). Карбоксипенициллины и уреидопенициллины по спектру действия сходны с аминопенициллинами, но обладают более низкой активностью в отношении грамположительных кокков, хотя превосходят их по влиянию на грамотрицательные палочки, в том числе Pseudomonas aeruginosa. Это позволяло рассматривать их как антипсевдомонадные препараты. По активности в отношении Pseudomonas aeruginosa препараты данных групп располагаются в следующем порядке снижения активности: азлоциллин = пиперациллин > тикарциллин > карбенициллин. При этом предпочтительнее является использование защищенных карбокси- и уреидопенициллинов, так как резистентность к монопрепаратам высокая.

Пенициллины могут вызывать различные побочные и токсические эффекты неаллергической природы.

К ним относятся: при приеме внутрь - раздражающее действие, в т.ч. глоссит, стоматит, тошнота, диарея; при в/м введении - болевые ощущения, инфильтрат, асептический некроз мышц; при в/в введении - флебит, тромбофлебит

Ингибиторозащищенные пенициллины

Карбоксипенициллины - это антибиотики, имеющие спектр противомикробного действия, сходный с аминопенициллинами. Карбенициллин - первый антисинегнойный пенициллин, по активности уступает другим антипсевдомонадным пенициллинам. Карбоксипенициллины действуют на синегнойную палочку (Pseudomonas aeruginosa) и индолположительные виды протея (Proteus spp.), устойчивые к ампициллину и другим аминопенициллинам. Клиническое значение карбоксипенициллинов в настоящее время уменьшается. Хотя они и имеют широкий спектр действия, но неактивны в отношении большой части штаммов Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Klebsiella spp., Listeria monocytogenes и почти не проходят через гематоэнцефалический барьер. Кратность назначения - 4 раза в сутки. Быстро развивается вторичная резистентность микроорганизмов. Среди побочных реакций препарата можно выделить аллергические реакции, местнораздражающее действие, торможение агрегации тромбоцитов, иногда тромбоцитопения, нарушение электролитного баланса: гипернатриемия, гипокалиемия (1,0 г препарата содержит 5,4 ммоля натрия), нейротоксичность выше, чем у других пенициллинов.

Уреидопенициллины - это также антисинегнойные антибиотики, их спектр действия совпадает с карбоксипенициллинами. Самое активное ЛС из этой группы - пиперациллин. Из ЛС этой группы только азлоциллин сохраняет свое значение в медицинской практике. Уреидопенициллины более активны, чем карбоксипенициллины в отношении P.aeruginosa. Их используют и при лечении инфекций, вызванных Klebsiella spp. Все антисинегнойные пенициллины разрушаются бета-лактамазами. Фармакокинетические свойства уреидопенициллинов:

  • вводят только парентерально (в/м и в/в);
  • в экскреции принимают участие не только почки, но и печень;
  • кратность применения - 3 раза в сутки;
  • быстро развивается вторичная резистентность бактерий.

Пенициллины и другие бета-лактамные антибиотики обладают высокой противомикробной активностью, однако ко многим из них может развиваться резистентность микроорганизмов. Эта резистентность обусловлена способностью микроорганизмов продуцировать специфические ферменты - бета-лактамазы (пенициллиназы), которые разрушают (гидролизуют) бета-лактамное кольцо пенициллинов, что лишает их антибактериальной активности и приводит к развитию устойчивых штаммов микроорганизмов. Некоторые полусинтетические пенициллины устойчивы к действию бета-лактамаз. Кроме того, для преодоления приобретенной устойчивости были разработаны соединения, способные необратимо ингибировать активность этих ферментов, т.н. ингибиторы бета-лактамаз. Они используются при создании ингибиторозащищенных пенициллинов. Ингибиторы бета-лактамаз, подобно пенициллинам, являются бета-лактамными соединениями, однако сами по себе обладают минимальной антибактериальной активностью. Эти вещества необратимо связываются с бета-лактамазами и инактивируют эти ферменты, тем самым защищая бета-лактамные антибиотики от гидролиза. Ингибиторы бета-лактамаз наиболее активны в отношении бета-лактамаз, кодируемых плазмидными генами.

Ингибиторозащищенные пенициллины представляют собой комбинацию антибиотика пенициллинового ряда со специфическим ингибитором бета-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам). Ингибиторы бета-лактамаз самостоятельно не применяются, а используются в комбинации с бета-лактамами. Такое сочетание позволяет повысить устойчивость антибиотика и его активность в отношении микроорганизмов, продуцирующих эти ферменты (бета-лактамазы): S.aureus, Н.influenzae, M.catarrhalis, N.gonorrhoeae, E.coli, Klebsiella spp., Proteus spp., анаэробов, в т.ч. B.fragilis. В результате резистентные к пенициллинам штаммы микроорганизмов становятся чувствительными к комбинированному ЛС. Спектр антибактериальной активности ингибиторозащищенных бета-лактамов соответствует спектру содержащихся в их составе пенициллинов, различается лишь уровень приобретенной устойчивости.

Ингибиторозащищенные пенициллины применяют для лечения инфекций различной локализации и для периоперационной профилактики в абдоминальной хирургии. К ингибиторозащищенным пенициллинам относятся амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, амоксициллин/сульбактам, пиперациллин/тазобактам, тикарциллин/клавуланат. Тикарциллин/клавуланат обладает антисинегнойной активностью и активен в отношении S.maltophilia.

Сульбактам имеет собственную антибактериальную активность в отношении грам-отрицательных кокков семейства Neisseriaceae и семейства неферментирующих бактерий Acinetobacter.

Когда назначают пенициллины

Преимущественно пенициллины используются при инфекциях верхних дыхательных путей, при лечении ангины, скарлатины, отита, сепсиса, сифилиса, гонореи, инфекций ЖКТ, инфекций мочевыводящих путей и др. Необходимо помнить, что применение недостаточных доз пенициллинов (как и других антибиотиков) или слишком раннее прекращение лечения может приводить к развитию устойчивых штаммов микроорганизмов (особенно это касается природных пенициллинов). При появлении резистентности следует продолжить терапию другими антибиотиками.

Пенициллины обладают самой низкой токсичностью в ряду антибиотиков и большой широтой терапевтического действия (особенно природные). Пенициллины чаще, чем препараты других фармакологических групп, являются причиной лекарственной аллергии. При использовании пенициллинов возможны два типа аллергических реакций - немедленного и замедленного типов (отсроченные). Полагают, что аллергическая реакция на пенициллины связана главным образом с промежуточным продуктом их метаболизма - пенициллиновой группой. Она называется большой антигенной детерминантой и образуется при разрыве бета-лактамного кольца. К малым антигенным детерминантам пенициллинов относятся, в частности, неизмененные молекулы пенициллинов, бензилпенициллоат. Они образуются in vivo, но определяются также в растворах пенициллинов, приготовленных для введения. Считают, что ранние аллергические реакции на пенициллины опосредованы главным образом IgE-антителами к малым антигенным детерминантам, отсроченные и поздние (крапивница) - обычно IgE-антителами к большой антигенной детерминанте.

Реакции гиперчувствительности обусловлены образованием в организме антител и обычно возникают через несколько дней после начала применения пенициллина (сроки могут колебаться от нескольких минут до нескольких недель). В ряде случаев аллергические реакции проявляются в виде анафилактического шока, кожной сыпи, дерматита, лихорадки. В более тяжелых случаях эти реакции проявляются отеком слизистых оболочек, артритом, артралгией, поражением почек и другими нарушениями. Тяжелая аллергическая реакция является абсолютным противопоказанием к введению пенициллинов в дальнейшем. Пациенту необходимо объяснить, что даже небольшое количество пенициллина, попавшее в организм с пищей или при проведении кожной пробы, может оказаться для него смертельно опасным.

Для всех пенициллинов характерна перекрестная сенсибилизация и перекрестные аллергические реакции.

Пенициллины могут вызывать различные побочные и токсические эффекты неаллергической природы. К ним относятся: при приеме внутрь - раздражающее действие, в т.ч. глоссит, стоматит, тошнота, диарея; при в/м введении - болевые ощущения, инфильтрат, асептический некроз мышц; при в/в введении - флебит, тромбофлебит. Возможно повышение рефлекторной возбудимости ЦНС. При использовании высоких доз могут возникать нейротоксические эффекты: галлюцинации, бред, нарушение регуляции АД, судороги. Судорожные припадки более вероятны у больных, получающих высокие дозы пенициллина и/или у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Из-за риска тяжелых нейротоксических реакций пенициллины нельзя вводить эндолюмбально (за исключением бензилпенициллина натриевой соли, которую вводят крайне осторожно, по жизненным показаниям). При лечении пенициллинами возможно развитие суперинфекции, кандидоза полости рта, влагалища, кишечного дисбактериоза. Пенициллины (чаще ампициллин) могут вызывать антибиотико-ассоциированную диарею.

Применение ампициллина приводит к появлению "ампициллиновой" сыпи. Этот побочный эффект чаще возникает на 5-10-й день применения больших доз ампициллина у детей с лимфаденопатией и вирусными инфекциями.

При использовании оксациллина возможны гематурия, протеинурия, интерстициальный нефрит.

Применение антисинегнойных пенициллинов (карбоксипенициллины, уреидо-пенициллины) может сопровождаться появлением аллергических реакций, симптомов нейротоксичности, острого интерстициального нефрита, дисбактериоза, тромбоцитопении, нейтропении, лейкопении, эозинофилии. При применении карбенициллина - геморрагический синдром.

Комбинированные ЛС, содержащие клавулановую кислоту, могут вызвать острое поражение печени. В соответствии с общепризнанными в мире рекомендациями FDA (Food and Drug Administration), определяющими возможность применения ЛС при беременности, препараты группы пенициллинов по действию на плод относятся к категории В FDA (изучение репродукции на животных не выявило неблагоприятного действия ЛС на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено).

Необходимо соблюдать осторожность при сочетании пенициллинов, активных в отношении синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa), с антикоагулянтами и антиагрегантами (потенциальный риск повышенной кровоточивости). Не рекомендуется сочетать пенициллины с тромболитиками. При сочетании с сульфаниламидами возможно ослабление бактерицидного эффекта. Пероральные пенициллины могут снижать эффективность пероральных контрацептивов вследствие нарушения энтерогепатической циркуляции эстрогенов. При сочетании ампициллина с аллопуринолом повышается вероятность появления кожной сыпи. Использование высоких доз калиевой соли бензилпенициллина в сочетании с калий-сберегающими диуретиками, препаратами калия или ингибиторами АПФ повышает риск гиперкалиемии. Пенициллины фармацевтически несовместимы с аминогликозидами. В связи с тем, что при длительном пероральном приеме антибиотиков может быть подавлена кишечная микрофлора, вырабатывающая витамины В1, В6, В12, РР, больным для профилактики гиповитаминоза целесообразно назначать витамины группы В.

Источник: Медицинский вестник № 36 (649) 23 декабря 2013 г.




 
 

Куда пойти учиться



 

Виртуальные консультации

На нашем форуме вы можете задать вопросы о проблемах своего здоровья, получить поддержку и бесплатную профессиональную рекомендацию специалиста, найти новых знакомых и поговорить на волнующие вас темы. Это позволит вам сделать собственный выбор на основании полученных фактов.

Медицинский форум КОМПАС ЗДОРОВЬЯ

Обратите внимание! Диагностика и лечение виртуально не проводятся! Обсуждаются только возможные пути сохранения вашего здоровья.

Подробнее см. Правила форума  

Последние сообщения



Реальные консультации


Реальный консультативный прием ограничен.

Ранее обращавшиеся пациенты могут найти меня по известным им реквизитам.

Заметки на полях


навязывание услуг компании Билайн, воровство компании Билайн

Нажми на картинку -
узнай подробности!

Новости сайта

Ссылки на внешние страницы

20.05.12

Уважаемые пользователи!

Просьба сообщать о неработающих ссылках на внешние страницы, включая ссылки, не выводящие прямо на нужный материал, запрашивающие оплату, требующие личные данные и т.д. Для оперативности вы можете сделать это через форму отзыва, размещенную на каждой странице.
Ссылки будут заменены на рабочие или удалены.

Тема от 05.09.08 актуальна!

Остался неоцифрованным 3-й том МКБ. Желающие оказать помощь могут заявить об этом на нашем форуме

05.09.08
В настоящее время на сайте готовится полная HTML-версия МКБ-10 - Международной классификации болезней, 10-я редакция.

Желающие принять участие могут заявить об этом на нашем форуме

25.04.08
Уведомления об изменениях на сайте можно получить через раздел форума "Компас здоровья" - Библиотека сайта "Островок здоровья"

Островок здоровья

 
----
Чтобы сообщить об ошибке на данной странице, выделите текст мышью и нажмите Ctrl+Enter.
Выделенный текст будет отправлен редактору сайта.
----
 
Информация, представленная на данном сайте, предназначена исключительно для образовательных и научных целей,
не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения, и не может служить заменой очной консультации врача.
Администрация сайта не несёт ответственности за результаты, полученные в ходе самолечения с использованием справочного материала сайта
Перепечатка материалов сайта разрешается при условии размещения активной ссылки на оригинальный материал.
© 2008 blizzard. Все права защищены и охраняются законом.



 
----