kub
Островок  здоровья

----
  
записная книжка врача акушера-гинеколога Маркун Татьяны Андреевны
----
 
 
 

Новые подходы к лечению сахарного диабета типа 2:
глюкагоноподобный пептид-1 и Эксенатид (Баета)

М. Б. Анциферов, Л. Г. Дорофеева
Эндокринологический диспансер Департамента здравоохранения города Москвы

В последние годы большое внимание уделяется разработке новых подходов к лечению сахарного диабета типа 2 (СД2) на основе эндогенных инсулинотропных пептидов - инкретинов, в частности глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Представлены данные клинических исследований по сравнительной характеристике, эффективности и безопасности применения нового лекарственного средства для лечения СД2, имитирующего эффекты ГПП-1 в отношении регуляции уровня глюкозы, эксенатида (Баеты).

Результаты исследований показали, что терапия эксенатидом, приводящая к нормализации углеводного обмена путем снижения уровней гликированного гемоглобина и гликемии в сочетании с уменьшением массы тела и низким риском гипогликемий, является патогенетической и направлена на восстановление естественных физиологических механизмов регуляции уровня глюкозы. Это позволяет использовать эксенатид для лечения больных СД2 с неудовлетворительным контролем гликемии при использовании пероральных сахароснижающих средств на этапе, предшествующем назначению инсулина.

Введение

Повышение уровня гликемии у больных сахарным диабетом типа 2 (СД2) усиливает инсулинорезистентность, приводит к снижению чувствительности β-клеток, а затем к нарушению секреции инсулина. Наиболее очевидно этот дефект проявляется в связи с приемом пищи уже при манифестации СД2. Недостаточность функции β-клеток поджелудочной железы прогрессирует параллельно течению заболевания (рис. 1).

В исследовании UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) показано, что естественное течение СД2 сопровождается прогрессирующим снижением функции β-клеток независимо от характера проводимой терапии.

В последние годы большое внимание уделяется разработке новых подходов к лечению СД2 на основе действия эндогенных инсулинотропных пептидов. После приема глюкозы с пищей наблюдается более выраженное увеличение секреции инсулина по сравнению с тем, которое отмечается после внутривенной инфузии глюкозы, сопровождающейся идентичным повышением уровня глюкозы в крови. Этот эффект был назван инкретиновым.

Глюкагоноподобный пептид

Глюкагоноподобный пептид

Ссылки к картинке:
  1. Elrick Н, Stimmler L, Hlad CJ Jr, Arai Y.Plasma insulin response to oral and intravenous glucose administration. J Clin. Endocrinol Metab. 1964; 24:1076-1082.
  2. Perley MJ, Kipnis DM Plasma insulin responses to oral and intravenous glucose: studies in normal and diabetic subjects. J Clin Invest. 1967; 46:1954-1962.
  3. Drucker DJ Glucagon-like peptides: regulators of cell proliferation, differentiation, and apoptosis. Mol Endocrinol. 2003; 17: 161-171
  4. Mojsov S, Weir GC, Habener JF Insulinotropin: glucagon-like peptide I (7-37) co-encoded in the glucagon gene is a potent stimulator of insulin release in the perfused rat pancreas. J Clin. Invest. 1987; 79:616-619.
  5. Goke R, Wagner B, Fehmann HC, Goke В Glucose-dependency of the insulin stimulatory effect of glucagon-like peptide-1 (7-36) amide on the rat pancreas. Res Exp Med (Berl).
  6. Edvell A, Lindstrom P. Initiation of increased pancreatic islet growth in young normoglycemic mice (Umea +/?). Endocrinology. 1999; 140:778-783.
  7. Perfetti R, Zhou J, Doyle ME, Egan JM Glucagon-like peptide-1 induces cell proliferation and pancreatic-duodenum homeobox-1 expression and increases endocrine cell mass in the pancreas of old, glucose-intolerant rats. Endocrinology. 2000; 141:4600-4605.
  8. Nauck MA, Heimesaat MM, Orskov C, Holst JJ, Ebert R, Creutzfeldt W. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide 1 [7-36 amide] but not of synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus. J Clin. Invest. 1993; 91:301-307.
  9. Davis HR Jr, Mullins DE, Pines JM, et al. Effect of chronic central administration of glucagon-like peptide-1 (7-36) amide on food consumption and body weight in normal and obese rats. Obes Res 1998; 6:147-156.
  10. Young AA, Gedulin BR, Rink TJ Dose-responses for the slowing of gastric emptying in a rodent model by glucagon-like peptide (7-36) NH2, amylin, cholecystokinin, and other possible regulators of nutrient uptake. Metabolism. 1996; 45:1-3.

Ящерица

Чудо природы

  • Ящерица Хила (название дано по названию реки Хила (Gila) в Аризоне) - самая крупная из всех ящериц, обитающих в Северной Америке.

  • Особый научный интерес представляет тот факт, что организм ящерицы прекрасно адаптирован к редкому употреблению больших объемов пищи. Взрослые особи способны потребить за один раз количество, составляющее около одной трети их веса, и питаются всего три-четыре раза в год.

  • В процессе поглощения пищи модифицированная слюнная железа ящерицы секретирует особое вещество - эксентид-4, которое, поступая в пищеварительный тракт и далее в систему кровообращения, обеспечивает равномерное потребление тканями питательных веществ в течение длительного периода времени.

Эксенатид - прорыв в лечении диабета

  • В начале 90-х годов прошлого столетия исследователи обнаружили, что действие эксентид-4 ящерицы Хила очень похоже на действие гормона, вырабатываемого эндокринными клетками пищеварительного тракта человеческого организма и названного глюкагоноподобным пептидом-1 (ГПП-1). Но, по сравнению с ГПП-1, эксентид-4 обладает существенно большей продолжительностью действия.

  • В человеческом организме ГПП-1 играет важную роль в поддержании метаболизма глюкозы, обеспечивая постоянное (но при этом не чрезмерное) поступление глюкозы в кровеносное русло. ГПП-1 стимулирует глюкозозависимую секрецию инсулина, ингибирует высвобождение глюкозы из печени после приема пищи, замедляет всасывание пищи в кишечнике, способствует появлению чувства насыщения и уменьшает аппетит.

  • Эксентид-4 обладает свойствами ГПП-1, но отличается от него более длительным периодом полувыведения. Это открытие послужило основой для создания компаниями Eli Lilly и Amylin Fharmaceuticals синтетического аналога эксентид-4 для лечения сахарного диабета типа 2, названного эксенатид. Эксенатид является первым в новом классе сахароснижающих препаратов, получивших название инкретин-миметиков. Эксенатид обладает глюкозозависимым инсулинотропным действием, способствует улучшению функции β-клеток и, следовательно, эффективнее контролирует уровень гликированного гемоглобина (HbAlc). С помощью 2-х подкожных инъекций эксенатида в день с фиксированной дозой можно достичь долговременного улучшения гликемического контроля, сопровождающегося снижением веса у пациентов с сахарным диабетом типа 2. Именно этот препарат станет прорывом в лечении диабета в ближайшем десятилетии.

Баета

Основные механизмы действия инкретинов

Инкретины относятся к классу гормонов, стимулирующих секрецию инсулина в ответ на прием пищи. Около 70 % постпрандиальной секреции инсулина у здоровых людей обусловлено именно этим эффектом, который значительно снижен у больных СД2 и у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ).

Среди пептидов, вырабатываемых в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) в ответ на поступление пищи, наибольший интерес представляет глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1). У здоровых людей ГПП-1 вырабатывается в стенке кишечника, стимулирует первую фазу секреции инсулина и увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина [1, 6, 7] (рис. 2).

ГПП-1 представляет собой продукт гена, кодирующего глюкагон [1, 6]. Экспрессия этого гена происходит не только в α-клетках поджелудочной железы, но и в L-клетках слизистой оболочки тонкого кишечника [4]. L-клетки - самые многочисленные эндокринные клетки кишечника. В них первичный продукт трансляции гена проглюкагон расщепляется не с образованием глюкагона, как в α-клетках, а с отщеплением от С-конца двух глюкагоноподобных пептидов - ГПП-1 и ГПП-2. ГПП-1 имеет короткий период полужизни - 60-90 секунд [5, 7, 10]. Элиминация ГПП-1 из циркуляции осуществляется тремя основными путями: почечной и печеночной экскрецией, а также деградацией в кровотоке. Под влиянием дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) происходит его быстрая инактивация с образованием неактивных метаболитов, выступающих в роли агонистов ГПП-1 рецепторов [4, 11].

Регуляция секреции ГПП-1 происходит следующим образом. ГПП-1 выделяется в системный кровоток после приема пищи. Секреция ГПП-1 дистальными отделами ЖКТ контролируется нервными и эндокринными сигналами, которые инициируются поступлением пищи в проксимальные отделы ЖКТ, а также прямым воздействием пищи на L-клетки [5, 7, 13]. Существует проксимально-дистальная петля регуляции ответа L-клеток на пищевые компоненты. С этим связан двухфазный механизм секреции ГПП-1. Первая фаза секреции (15-30 минут) - фаза раннего выделения ГПП-1 под влиянием гормональных и нервных факторов; вторая (поздняя; 30-60 минут) - инициируется прямым контактом пищевых компонентов с L-клетками. Уровень ГПП-1 в течение суток четко коррелирует с продукцией инсулина [1, 14]. Отмечается более низкая концентрация ГПП-1 натощак, которая стремительно возрастает с началом приема пищи [1,4, 10]. ГПП-1 стимулирует глюкозозависимую секрецию инсулина и в значительной степени потенцирует инсулинотропную активность самой глюкозы (рис. 3).

Клинически важным следствием зависимости эффектов ГПП-1 от уровня глюкозы крови является то, что ГПП-1 не может вызывать развития выраженной гипогликемии. ГПП-1 регулирует концентрацию глюкозы плазмы, модулируя секрецию как инсулина, так и глюкагона. Он является необходимым компонентом для обеспечения нормальной толерантности к глюкозе и адекватной постпрандиальной секреции инсулина.

ГПП-1 замедляет опорожнение желудка [2, 8], снижает желудочную и панкреатическую секрецию. Действие ГПП-1 на замедление опорожнения желудка представляет интерес в плане влияния на снижение прандиальной гипергликемии [13, 16, 19]. Постпрандиальный рост гликемии четко зависит от скорости опорожнения желудка. Таким образом, ГПП-1, замедляя скорость опорожнения желудка, тормозит поступление компонентов пищи из желудка в тонкую кишку, что оказывает влияние на прандиальный подъем глюкозы.

Кроме того, ГПП-1 участвует в процессах регуляции пищевого поведения, действуя через центральные механизмы, и способствует развитию чувства насыщения [1, 7, 10].

Чрезвычайно важны в клиническом плане β-цитотрофические эффекты ГПП-1, выявленные у животных [1,2, 10]. В исследованиях in vitro и in vivo на животных моделях показаны цитопротективные эффекты ГПП-1, включающие увеличение массы β-клеток, стимуляцию неогенеза островков Лангерганса, усиление дифференцировки новых β-клеток из клеток - предшественниц эпителия панкреатического протока [4, 15]. Таким образом, ГПП-1 способствует трансформации неинсулинпродуцирующих клеток в инсулин-секреторные [16].

Нормальное количество β-клеток поддерживается взаимодействием (равновесием) процессов пролиферации и апоптоза. Один из механизмов увеличения массы β-клеток обусловлен именно антиапоптозным действием ГПП-1 на β-клетки [9,13]. Другим механизмом является повышение β-клеточной пролиферации [1, 8, 15]. Все это свидетельствует о возможности использования препаратов ГПП-1 при патологических состояниях, сопровождающихся повышенным апоптозом β-клеток.

ГПП-1 обладает рядом важных метаболических эффектов [1, 7, 10]. Он улучшает периферическую чувствительность к инсулину, способствует активному поглощению глюкозы печенью, мышечной и жировой тканями, влияет на различные системы организма: сердечно-сосудистую, дыхательную и центральную нервную систему [1, 4,10]. В результате ГПП-1 оказывает кардио- и нейропротективное действие, что приводит к улучшению памяти, стимуляции диуреза [3, 7, 12].

Новый сахароснижающий препарат эксенатид (Баета)

Современные лекарственные средства, применяемые для лечения СД2, несмотря на свою высокую сахароснижающую активность, достаточно часто вызывают увеличение массы тела пациентов, что является нежелательным побочным эффектом при использовании данных лекарственных средств у больных СД2 с ожирением. В ряде исследований показано, что прогрессирование ожирения характерно для лечения СД2 многими препаратами сульфонилмочевины, тиазолидиндионами, инсулином. Из антидиабетических средств только бигуаниды (метформин) и в меньшей степени акарбоза обладают анорексигенным и антиадипогенным эффектами. Таким образом, возникла необходимость в создании новых сахароснижающих препаратов, не только обладающих выраженным гипогликемическим действием, но и способствующих снижению массы тела больных.

Вещество эксендин-4 было получено из слюны ящерицы-ядозуба, и на основании строения данного белка создан его синтетический аналог - эксенатид. Аминокислотная последовательность эксенатида на 50 % совпадает с ГПП-1 человека. Исследования in vitro показали, что препарат связывается с рецепторами к ГПП-1 и устойчив к инактивации ДПП-4. Кроме того, при подкожном введении эксенатида пациентам с СД2 пик его концентрации в плазме отмечался через два-три часа, а период полужизни составлял два-шесть часов. Эти фармакологические свойства эксенатида позволяют использовать его для лечения в виде двух подкожных инъекций в сутки (перед завтраком и ужином), что достаточно эффективно снижает уровень гликемии на протяжении всех суток. Таким образом, эксенатид можно применять как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной сахароснижающей терапии СД2.

Клинические исследования

Эффективность эксенатида изучалась в ряде международных исследований.

Исследование эксенатида . Проведено многоцентровое исследование III фазы по оценке эффективности терапии больных СД2 эксенатидом и плацебо в сочетании с метформином, препаратами сульфонилмочевины или их комбинацией. Исследование продолжалось 30 недель и включало 1446 больных СД2 с неудовлетворительной компенсацией заболевания при предшествующей терапии пероральными сахароснижающими препаратами в суб- или максимальных дозах. Средний исходный уровень гликированного гемоглобина (HbAlc) составлял 8,4 ± 1,1 %.

По окончании 4-недельного начального плацебо-периода, пациенты тройным слепым методом были рандомизированы для получения плацебо или эксенатида в дозах 5 и 10 мкг дважды в сутки подкожно за 15 минут перед завтраком и ужином. В качестве первичной конечной точки оценивали уровень HbAlc, показатели постпрандиальной и тощаковой гликемии, уровни базального инсулина и проинсулина, массу тела пациентов и количество больных, достигших HbAlc менее 7 %. Статистически достоверное улучшение показателей углеводного обмена отмечалось во всех группах пациентов, получавших эксенатид.

Максимальный эффект был достигнут на фоне приема последнего в дозе 10 мкг как по уровню HbAlc, так и по другим показателям, в т. ч. снижению массы тела. Достоверные изменения HbAlc были получены уже через 4 недели после начала лечения. Среднее снижение уровня HbAlc составило 0,4-0,55 % при дозе эксенатида 5 мкг и 0,77-0,86 % - при дозе 10 мкг. В группе плацебо этот показатель увеличился на 0,08-0,23 %. Достоверного влияния сопутствующей терапии на эффективность лечения эксенатидом выявлено не было, за исключением показателей массы тела и глюкозы натощак, которые снижались более значимо в подгруппах, получавших метформин и его комбинацию с препаратами сульфонилмочевины.

Снижение массы тела наблюдалось даже у пациентов, получавших препараты сульфонилмочевины, терапия которыми обычно ассоциирована с увеличением массы тела. Показательно, что снижение массы тела было достоверным и отмечалось независимо от наличия и выраженности побочных эффектов (тошноты и рвоты).

По окончании 30 недель лечения пациенты могли продолжить участие в открытой фазе исследования, во время которой (в течение 4 недель) получали эксенатид в дозе 5 мкг, а далее в дозе 10 мкг два раза в сутки в сочетании с исходной пероральной терапией. Результаты оценивались на 52-й и 82-й неделе. К 82-й неделе значимое снижение уровня HbAlc было достигнуто у всех пациентов, в т. ч., получавших плацебо в течение первых 30 недель. В группах, продолжавших получать эксенатид, уровень HbAlc оставался стабильным. Кроме того, отмечалось дальнейшее снижение уровня гликемии натощак и массы тела. Среди пациентов, получавших 10 мкг эксенатида, уровень HbAlc ниже 7 % наблюдался у 62 % пациентов. При сочетании эксенатида и метформина к 82-й неделе лечения отмечалось достоверное снижение уровня общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), аполипопротеина В и повышение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (табл. 1 [показать] ).

Исследование H80-MC-GWAA

В рандомизированном открытом исследовании H80-MC-GWAA изучалась эффективность применения эксенатида по сравнению с инсулином гларгин на протяжении 26 недель у больных СД2, не достигших адекватного контроля при комбинированной терапии максимальными дозами метформина и препаратами сульфонилмочевины. В группе эксенатида пациентам инъекции препарата назначали по 5 мкг дважды в сутки (перед завтраком и ужином) в течение 4 недель, затем - по 10 мкг дважды в сутки. В группе инсулина гларгин препарат назначали в начальной дозе 10 Ед (на ночь), затем дозу увеличивали по 2 Ед каждые 3 дня до достижения гликемии натощак менее 5,6 ммоль/л. Дозы метформина и препаратов сульфонилмочевины оставались прежними, за исключением случаев развития гипогликемических состояний, когда рекомендовалось снизить дозу препаратов сульфонилмочевины на 50 %.

Достоверное снижение уровня HbAlc отмечалось в обеих группах пациентов на 1,1 %. Одинакова была и доля участников, достигших уровня HbAlc < 7 %. Применение эксенатида вызывало достоверное снижение массы тела на 1,9 кг, в то время как у пациентов, принимавших инсулин гларгин, она увеличилась на 1,8 кг. Потеря массы тела была большей среди пациентов на эксенатиде, отмечавших продолжительную тошноту. Среди тех, кто не указал ни одного эпизода тошноты (n=120), снижение массы тела также было значительным (-1,9 кг).

Исследование H80-MC-GWAD

Интересные данные получены в рандомизированном открытом исследовании H80-MC-GWAD с аналогичным дизайном при изучении эффективности терапии эксенатидом по сравнению с инсулином аспарт на протяжении 52 недель у больных СД2, не достигших адекватного контроля с помощью комбинации метформина и препаратов сульфонилмочевины в суб- и максимальных дозах. В группе эксенатида пациенты получали инъекции препарата по 5 мкг дважды в сутки (перед завтраком и ужином) в течение 4 недель, затем - по 10 мкг дважды в сутки. Инсулин аспарт титровался до достижения целевых значений гликемии натощак < 7,0 ммоль/л и постпрандиальной гликемии < 10,0 ммоль/л. Дозы пероральных препаратов не изменялись.

Достоверное снижение уровня HbAlc отмечалось в обеих группах пациентов: в группе эксенатида на 1,01 % при исходном уровне 8,67 %, в группе инсулина аспарт - на 0,86 % при исходном уровне 8,6 %. Гликемия натощак снижалась больше у пациентов, получавших инсулин аспарт, однако межгрупповые различия по этому показателю не были статистически значимы. В группе эксенатида отмечалось достоверное снижение массы тела во время всех визитов, в то время как группа инсулина аспарт характеризовалась увеличением массы тела. После 52 недель лечения эксенатидом отмечалось достоверное по сравнению с исходным уровнем повышение индекса инсулинорезистентности НОМА (Homeostasis model assessment) на 18, 8%.

Результаты двух приведенных выше исследований представлены в табл. 2 [показать] .

Новые возможности в лечении СД2 связывают с лекарственной формой эксенатида длительного высвобождения (эксенатид-JTAP), которая в настоящее время не зарегистрирована в России. Данная форма препарата позволяет применять его в режиме одной инъекции в неделю с достижением как выраженного сахароснижающего эффекта (снижение уровня HbAlc на 1,4-2,0 %), так и уменьшения массы тела в среднем на 4 кг.

Исследование эксенатида-ЛАР

В исследовании эксенатида-ЛАР участвовали 45 пациентов с СД2, у которых компенсация не была достигнута на фоне приема метформина и соблюдения субкалорийной диеты. Эксенатид-ЛАР назначали в дозах 0,8 и 2,0 мг в виде подкожных инъекций 1 раз в неделю на протяжении 15 недель. Исходно уровень HbAlc составлял 9,2±2,1%, уровень глюкозы крови натощак (ГКН) - 10,6±3,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) - 29,2±1,5 кг/м2.

В конце исследования выявлено снижение уровня HbAlc на 1,4 % для дозы эксенатида-ЛАР 0,8 мг и на 1,7 % для дозы 2,0 мг. Снижение уровня HbAlc < 7 % зафиксировано у 86 % пациентов, получавших эксенатид-ЛАР в дозе 2,0 мг. Снижение уровня ГКН в среднем составило 2,2±0,5 ммоль/л. У пациентов, получавших эксенатид-ЛАР в дозе 2,0 мг, через 15 недель отмечалось снижение массы тела в среднем на 3,8±1,4 кг. У пациентов, получавших эксенатид-ЛАР в дозе 0,8 мг, снижения массы тела не было отмечено [20].

Заключение

Таким образом, терапия эксенатидом (Баета), приводящая к нормализации углеводного обмена путем снижения уровня HbAlc и гликемии в сочетании с уменьшением массы тела и низким риском гипогликемий, является патогенетической и направлена на восстановление естественных физиологических механизмов регуляции уровня глюкозы. Перечисленные особенности эксенатида позволяют использовать его для лечения больных СД2 с неудовлетворительным контролем гликемии при использовании пероральной сахароснижающей терапии на этапе, предшествующем назначению инсулина.

Литература

  1. Aronoff SL, Berkowitz К, Shreiner В, et al. Glucose metabolism and regulation beyond insulin and glucagon. Diabetes Spectrum 2004; 17: 183-90.
  2. Kreymann B, Williams G, Ghatei MA. Glucagon - like peptide 1 (7-36): a physiological incretin in man. Lancet 1987;2:1300-04.
  3. Perley Ml, et al. 1 Clin invest 1967;46:1954-62.
  4. Kieffer TJ, HabenerJF. The glucagon - like peptides. Endocrine Rev 1999;20(6):876-913.
  5. D'Alessio DA, Vahl TP. Glucagon - like peptide 1: evalution of an incretin into a treatment for diabetes. Am 1 Physiol Endocrinol Metab 2004; 286.E882-E90.
  6. Halst JJ, Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans. Am 1 Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E199-E206.
  7. Drucker Dl. Biological action and therapeutic potencial of the glucagon - like peptides. Gastroenterol 2002;122:531-44.
  8. Nauck MA, Bailer B, Meier 11. Gastrik inhibitory polypeptide and glucagon - like peptide in the pathogenesis of type 2 diabetes. Diabetes 2004;53(3):190-96.
  9. Nauck MA, Meier 11. Glucagon - like peptide 1 and is derivatives in the treatment for diabetes. Regul Pept 2005;128:135-48.
  10. Ahren B. GLP-1 and extro-islet effect. Horm Metab Res 2004;36(11-12):842-45.
  11. Egan JM, Meneilly GS, Elahi D. Effects of 1-mo bolus subcutaneous administrashion exentid-4 in type 2 diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003;284:E1072-E79.
  12. Dungan K, Buse IB. Glucagon - like peptide Phased therapies for type 2 diabetes a focus on exe-natide. Clinical diabetes 2005;23:56-62.
  13. Nauck MA, Meier 11. Creutzfeldt. Incretins and their analogues as new antidiabetic agent. Drug News Perspect 2003; 413-22.
  14. Halst JJ. Treatment of type 2 diabetes mellitus based on glucagon - like peptide 1. Expert Opin investing Drugs 1999;8(9):1409-15.
  15. Nauck MA. Glucagon - like peptide 1 (GLP-1) in the treatment of diabetes. Horm Metab Res 2004;36:852-58.
  16. Takei I, Kasatani T. Future therapy of diabetes mellitus. Biomed Pharmacother 2004;58:578-81.
  17. DeFronzo R, et al. Diabetes Care 2005;28(5): 1092-100.
  18. Buse J, et al. Diabetes Care 2004,27(11): 2628-35.
  19. Kendall DM, et al. Diabetes Care 2005;28(5): 1083-91.
  20. Kim D, Troufmann ME, et al. Exenatide reduzierte HbAlc undgewicht uber 82 wochen beipatienten mit typ-2 diabetes (abstract no.P-349). Diabetes Stoffwechsel 2005;14(1):161.

Источник: ФАРМАТЕКА № 11 - 2007




 
 

Куда пойти учиться



 

Виртуальные консультации

На нашем форуме вы можете задать вопросы о проблемах своего здоровья, получить поддержку и бесплатную профессиональную рекомендацию специалиста, найти новых знакомых и поговорить на волнующие вас темы. Это позволит вам сделать собственный выбор на основании полученных фактов.

Медицинский форум КОМПАС ЗДОРОВЬЯ

Обратите внимание! Диагностика и лечение виртуально не проводятся! Обсуждаются только возможные пути сохранения вашего здоровья.

Подробнее см. Правила форума  

Последние сообщения



Реальные консультации


Реальный консультативный прием ограничен.

Ранее обращавшиеся пациенты могут найти меня по известным им реквизитам.

Заметки на полях


навязывание услуг компании Билайн, воровство компании Билайн

Нажми на картинку -
узнай подробности!

Новости сайта

Ссылки на внешние страницы

20.05.12

Уважаемые пользователи!

Просьба сообщать о неработающих ссылках на внешние страницы, включая ссылки, не выводящие прямо на нужный материал, запрашивающие оплату, требующие личные данные и т.д. Для оперативности вы можете сделать это через форму отзыва, размещенную на каждой странице.
Ссылки будут заменены на рабочие или удалены.

Тема от 05.09.08 актуальна!

Остался неоцифрованным 3-й том МКБ. Желающие оказать помощь могут заявить об этом на нашем форуме

05.09.08
В настоящее время на сайте готовится полная HTML-версия МКБ-10 - Международной классификации болезней, 10-я редакция.

Желающие принять участие могут заявить об этом на нашем форуме

25.04.08
Уведомления об изменениях на сайте можно получить через раздел форума "Компас здоровья" - Библиотека сайта "Островок здоровья"

Островок здоровья

 
----
Чтобы сообщить об ошибке на данной странице, выделите текст мышью и нажмите Ctrl+Enter.
Выделенный текст будет отправлен редактору сайта.
----
 
Информация, представленная на данном сайте, предназначена исключительно для образовательных и научных целей,
не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения, и не может служить заменой очной консультации врача.
Администрация сайта не несёт ответственности за результаты, полученные в ходе самолечения с использованием справочного материала сайта
Перепечатка материалов сайта разрешается при условии размещения активной ссылки на оригинальный материал.
© 2008 blizzard. Все права защищены и охраняются законом.



 
----