В.И.Маколкин
Московская медицинская
академия им. И.М.Сеченова

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) среди различных заболеваний сердечно-сосудистой системы занимает первое "печальное" место. Актуальность проблемы ИБС обусловлена тем, что данное заболевание весьма широко распространено и является основной причиной смертности, а также хронической сердечной недостаточности. Одним из наиболее частых проявлений ИБС является стабильная стенокардия (СС), наиболее типичным проявлением которой является загрудинная боль сжимающего характера, возникающая при физической нагрузке, эмоциональном стрессе, выходе на холод, ходьбе против ветра, в покое после обильного приема пищи. Этот тип стенокардии называется "стабильной стенокардией напряжения".

Распространенность стенокардии в значительной степени зависит от возраста и пола. У лиц 45–54 лет стенокардия напряжения наблюдается у 2–5% мужчин и у 0,5–1% женщин, 65–74 лет – у 11–20% мужчин и у 10–14% женщин. У 20% пациентов приступы стенокардии предшествовали развитию инфаркта миокарда (ИМ), постинфарктная стенокардия наблюдается у 50% больных.

В России почти 10 млн трудоспособного населения страдают ИБС, более трети из них имеют СС. Смертность от ИБС у лиц в возрасте до 65 лет за последние 20 лет снизилась на 50%, что следует связать с более активной тактикой лечения острого ИМ (тромболизис, ранняя реваскуляризация), однако общая смертность от ИБС осталась неизменной. Это следует связать с увеличением лиц старшей возрастной группы, среди которых смертность закономерно возрастает, несмотря на применение современных лекарственных препаратов. Смертность от ИБС у мужчин в возрасте до 65 лет в 3 раза выше, чем у женщин, в более старшем возрасте смертность у обоих полов выравнивается, а после 80 лет становится в 2 раза выше у женщин, чем у мужчин. Существенно, что в популяции только 40–50% больных стенокардией знают о своем заболевании и не принимают показанного им лечения [1]. Как известно, в развитии ИБС имеют значение факторы риска (модифицируемые и немодифицируемые), а также нарушения соотношения активности различных звеньев нейрогормональной регуляции cердечно-сосудистой системы (прессорного, антидиуретического и пролиферативного, с одной стороны, и антигипертензивного, диуретического, антипролиферативного – с другой).

Прессорное, антидиуретическое, пролиферативное звено включает дисфункцию вегетативной нервной системы, что обусловливает развитие так называемого вегетативного дисбаланса, выражающегося в увеличении симпатического и снижении парасимпатического тонусов. В свою очередь это обусловливает появление целого ряда неблагоприятных явлений:

• увеличивается концентрация катехоламинов, что приводит к тахикардии, вазоконстрикции, обеднении микроциркуляторного русла;
• возникает инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, дислипидемия;
• увеличивается уровень ренина в плазме крови и содержание ангиотензина II (плазменного и тканевого);
• активируется свертывающая система крови вследствие увеличения плазменных факторов и активации тромбоцитарного звена;
• возникает дисфункция эндотелия (ДЭ).

ДЭ в настоящее время придается большое значение в развитии ИБС (как, впрочем, и артериальной гипертензии). Наибольшее значение в развитии ДЭ имеет нарушение соотношения ангиотензин II (АТ-II)/оксид азота.

В свою очередь АТ-II приводит к ряду неблагоприятных процессов, каждый из которых является как составным компонентом ДЭ, так и ее следствием. К этим процессам можно отнести:

• продукцию мощного прессорного фактора (эндотелина-1);
• рост (пролиферация и гипертрофия) гладкомышечных клеток сосудистой стенки;
• миграцию гладкомышечных клеток в очаг атеросклеротического поражения;
• образование супероксидного радикала;
• активацию молекул адгезии и медиаторов воспаления;
• активацию моноцитов/макрофагов;
• активацию тромбоцитов;
• стимуляцию выработки ингибитора активатора плазминогена.

В свете сказанного вполне логично в лечении ИБС воздействовать на вегетативный дисбаланс, что и оказалось возможным при использовании бета-адреноблокаторов (БАБ).

В то же время хорошо известно, что в возникновении приступа стенокардии исключительно большое значение имеет частота сердечных сокращений (ЧСС). Увеличение ЧСС (при физической нагрузке, психоэмоциональном напряжении) ведет к двум принципиальным явлениям: во-первых, происходит увеличение потребления миокардом кислорода, что в условиях сужения коронарных артерий становится недостаточным, во-вторых – снижается кровоток в субэндокардиальных зонах миокарда (где и в норме снабжение кровью происходит в меньшей степени, чем в субэпикардиальных зонах).

В дальнейшем ЧСС стали придавать большую значимость. Так, в известном Фрамингемском исследовании [2], а также в последующих работах [3–5] убедительно показана роль ЧСС как одного из факторов, обусловливающих смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (в том числе и от ИБС).

Вполне естественно, что необходимость использования ритмозамедляющих препаратов (особенно таких, как БАБ) в качестве средств базисной терапии при лечении СС приобрела еще большую аргументацию, что и было показано в многочисленных международных клинических исследованиях.

Среди различных антиишемических (антиангинальных) препаратов именно БАБ существенно уменьшают вероятность внезапной смерти, повторного ИМ и увеличивают продолжительность жизни больных, перенесших ИМ (т.е. обладают кардиопротективным действием). В связи с этим БАБ в настоящее время рассматриваются как препараты выбора у больных ИБС (СС и постинфарктный кардиосклероз).

Это нашло свое отражение в Рекомендациях ESC 2006 г. по диагностике и лечению СС [6], а также в Российских рекомендациях [7], посвященных тому же разделу кардиологии (2008 г.). В схеме алгоритма лечения СС, представленной в Рекомендациях ESC (2006 г.), БАБ позиционируются как препараты первого ряда.

Первый препарат из этой группы – пропранолол, неселективный короткодействующий препарат, не обладающий вазодилатирующим эффектом (препарат I генерации), оказался весьма эффективным при лечении АГ, стабильной формы ИБС, суправентрикулярных нарушений ритма. Однако со временем выявились некоторые негативные его свойства, к числу которых относились:

• невозможность использования при заболеваниях периферических артерий, сопровождающихся сужением их просвета, синдроме Рейно;
• ухудшение проходимости дыхательных путей (бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких);
• ухудшение показателей углеводного обмена и возникновение новых случаев сахарного диабета типа 2;
• ухудшение показателей липидного обмена, особенно если БАБ применялся в сочетании с достаточно большой дозой тиазидного диуретика;
• снижение мозгового кровотока у лиц пожилого возраста;
• возможное развитие эректильной дисфункции.

Все перечисленное обусловило дальнейшее совершенствование БАБ по нескольким направлениям, в том числе разработку препаратов:

1. кардиоселективных (вызывающих блокаду преимущественно β1-рецепторов);
2. длительного действия;
3. получение препаратов, обладающих вазодилатирующим действием;
4. получение препаратов, не обладающих внутренней симпатомиметической активностью.

Вторая генерация БАБ представлена уже высококардиоселективными препаратами, перечень которых весьма обширен: это метопролол (тартрат и сукцинат), бисопролол, бетаксолол, а также чрезвычайно распространенный в мире водорастворимый атенолол (по неясным причинам в литературе рассматривающийся как классический представитель этой группы препаратов).

Препараты III генерации в настоящее время представлены небивололом и карведилолом, обладающими наряду с присущими этому классу препаратов β-адреноблокирующими свойствами еще и вазодилатирующим эффектом.

К сожалению, в реальной клинической практике при лечении СС врачи рассматривают развитие брадикардии (ЧСС ≤ 55 уд/мин) как проявление побочного и весьма нежелательного явления. В результате больные получают так называемую субоптимальную терапию. Пациент и врач думают так: "Назначен нужный препарат, ЧСС с 85–90 уд/мин снизилась до 70–75 уд/мин, приступы стенокардии стали реже". Однако в такой ситуации полного избавления от приступов стенокардии не происходит и такая терапия не может быть признана удовлетворительной.

Попытки получить препарат, обладающий хорошим ритмозамедляющим эффектом, привели к открытию целого ряда новых фактов. Так, было установлено, что в контроле величины ЧСС ингибиция ионных токов If играет ключевую роль [8]. Участие f-каналов в контроле ЧСС представляется следующим образом [9]: катехоламины, стимулируя активность фермента аденилатциклазы, приводят к увеличению выработки циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который способствует открытию f-каналов, тогда как подавление ацетилхолином выработки цАМФ приводит к снижению вероятности открытия f-каналов.

В настоящее время синтезирован первый If-ингибитор ионных потоков избирательного действия – ивабрадин (Кораксан, группа "Сервье"), обладающий пульсурежающим действием и не оказывающий отрицательного инотропного действия, а также не влияющий на атриовентрикулярную проводимость. Кораксан специфически связывается с f-каналами клеток синусового узла и, таким образом, снижает ЧСС.

В настоящее время проведен ряд исследований, подтверждающих антиангинальный эффект Кораксана, связанный с его отрицательным хронотропным действием.

Так, в исследовании INITIATIVE [10] сравнивали Кораксан и атенолол в лечении большой популяции пациентов с СС (многоцентровое международное двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование, включавшее 939 больных с документально подтвержденной ИБС и СС).

После предварительного периода приема плацебо, в течение которого ранее получаемая терапия была отменена, пациенты были разделены на группы: получавшие Кораксан 5 мг 2 раза в сутки или атенолол 50 мг 1 раз в сутки. После 1 мес лечения пациенты в течение 12 нед получали Кораксан (в дозе 7,5 или 10 мг 2 раза в сутки) или атенолол (100 мг 1 раз в сутки). Эффективность оценивали по динамике общей продолжительности физической нагрузки, времени до развития приступа стенокардии, времени до достижения депрессии сегмента ST на 1 мм.

Через 1 мес от начала терапии в обеих терапевтических группах (Кораксан 5 мг 2 раза в сутки и атенолол 50 мг 1 раз в сутки) отмечена большая эффективность Кораксана по сравнению с атенололом в виде повышения общей продолжительности физической нагрузки. Эта тенденция отмечена и в отношении увеличения времени до появления приступа стенокардии и времени до появления депрессии сегмента ST на ЭКГ.

Через 4 мес терапии эти параметры улучшились в большей степени. Кроме того, Кораксан на 2/3 снижал частоту приступов стенокардии, потребность в короткодействующих нитратах снизилась на 3/4.

В отечественной работе [11] исследовали 44 больных ИБС, имевших стенокардию напряжения II–III функционального класса (ФК) (ИМ в анамнезе отсутствовали) и повышение уровня артериального давления (АД) преимущественно I–II степени. БАБ получали лишь 28 (63,9%) больных (преимущественно назначали атенолол в дозе 50–100 мг, а также метопролола тартрат 50–100 мг, бетаксолол 10–20 мг, пропранолол 10–40 мг). У этих больных ЧСС составляла 70–76 уд/мин. У больных, не получавших БАБ, ЧСС была в пределах 78–84 уд/мин. Основным антиангинальным препаратом были пролонгированные нитраты (нитросорбид или кардикет в дозе 20–40 мг), которые получали 32 (72%) больных. Статины и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) получали 26 (58%) и 29 (65,9%) больных соответственно, при этом дозы были невелики.

Спустя 7 дней, во время которых отменяли БАБ, возникавшие приступы стенокардии купировали короткодействующими нитратами (спрей), остальную терапию продолжали.

Кораксан вначале назначали в суточной дозе 10 мг, через 1 нед дозу увеличивали до 12,5 мг, если ЧСС не снижалась до 60–64 уд/мин, дозу увеличивали до 15 мг/сут.

К концу 12-недельной терапии средняя ЧСС составила 63,8±3,76 уд/мин. У 86,3% больных отмечена полная ликвидация ангинозных приступов, у остальных больных стенокардия была I ФК.

После 12-недельного приема всем больным Кораксан был отменен и назначен b-блокатор метопролола тартрат в дозах 75–150 мг. Если не удавалось достичь целевых величин ЧСС или приступы стенокардии полностью не ликвидировались (а далее увеличивать дозу метопролола не было возможным, чаще всего вследствие снижения АД до 100 мм рт. ст., что плохо переносили больные), то добавлялся Кораксан в суточной дозе 10–12,5 мг, это обеспечивало практически полную ликвидацию приступов.

Таким образом, БАБ не только вполне успешно можно комбинировать с приемом Кораксана, но такая тактика оказывается более эффективной и в отношении снижения ЧСС, и в отношении устранения приступов стенокардии.

В недавно закончившемся исследовании BEАUTYFUL [12] 10 917 больных ИБС (СС) c ЧСС ≥ 70 уд/мин получали в течение 2 лет ивабрадин в дозах 10–15 мг/сут сверх ранее назначенной антиангинальной терапии, включавшей, кроме всего прочего, БАБ (87% как в группе лиц, получавших ивабрадин, так и в группе лиц, получавших плацебо).

Особого внимания заслуживают как характеристики пациентов, включенных в исследование, так и предшествовавшая терапия. Большинство (88%) пациентов ранее перенесли ИМ (причем после последнего ИМ прошло в среднем 6 лет), у 52% пациентов ранее были выполнены процедуры по реваскуляризации миокарда.

Исследование BEAUTIFUL включало большую популяцию пациентов с ИБС, имеющих различную сопутствующую патологию: 71% больных имели в анамнезе артериальную гипертонию. Кроме того, исследование BEAUTIFUL включало большое количество пациентов с сахарным диабетом.

Таким образом, пациенты в исследовании BEAUTIFUL имели высокий риск сердечно-сосудистых осложнений, что потребовало назначения мощной многокомпонентной превентивной терапии. По показателям интенсивности терапии и использования основных классов препаратов исследование BEAUTIFUL превосходит все предшествующие исследования у пациентов с ИБС и сердечной недостаточностью.

В BEAUTIFUL впервые в практике клинических исследований предшествующая терапия была подобрана в полном соответствии с современными рекомендациями у подавляющего большинства включенных пациентов: 87% принимали БАБ (метопролол, карведилол и бисопролол использовали наиболее часто), 90% пациентов принимали препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему (ИАПФ, блокаторы рецепторов к АТ-II), антиагреганты получали 94% пациентов, липидснижающую терапию – 76%. При этом назначаемость основных классов препаратов (оцениваемая по 4-балльной шкале, по 1 баллу за каждый из классов превентивной терапии) составила в среднем 3,4 балла и не имела различий в разных регионах.

Предшествующая терапия включала также диуретики (55% пациентов), антагонисты кальция (12%, причем в группе не принимавших БАБ эта частота была выше – 23%, за счет недигидропиридиновых антагонистов кальция – верапамила и дилтиазема).

Ситуация с дозировками БАБ в исследовании BEAUTIFUL была сходной с данными в исследовании EURO HART SURVEY. Средние дозы БАБ составили 43% от рекомендованных, что было связано в первую очередь с побочными эффектами терапии. Эти данные отражают реальную клиническую ситуацию и потребность в комбинированной пульсурежающей терапии с целью достижения целевого уровня ЧСС в покое 55–60 уд/мин. Важно отметить, что преимущественно назначали наиболее современные БАБ: бисопролол, метопролола сукцинат, карведилол.

Данное исследование впервые позволило однозначно ответить на важнейшие вопросы: является ли ЧСС самостоятельным фактором риска, какой уровень ЧСС можно считать патологическим, способно ли селективное снижение ЧСС оказывать профилактику сердечно-сосудистых осложнений, возможно ли с помощью Кораксана улучшить прогноз пациентов с СС, и, наконец, безопасно ли сочетание Кораксана с другими пульсурежающими препаратами – БАБ?

Как показали результаты исследования BEAUTIFUL, пациенты с ЧСС>70 уд/мин имеют существенно более высокий риск сердечно-сосудистых осложнений, даже если у них проводится оптимальная рекомендованная терапия (БАБ, ИАПФ, статины, антиагреганты). Риск сердечно-сосудистой смертности у них выше на 34%, риск развития ИМ – на 46%, на 56% – риск развития сердечной недостаточности, на 38% – необходимость в реваскуляризации.

В подгруппе у пациентов с ЧСС в покое >70 уд/мин (всего 5392 пациента, которые принимали Кораксан в средней дозе 6,64 мг 2 раза в сутки) урежение ЧСС по сравнению с плацебо составляло через 6, 12, 18 и 24 мес терапии -9,0, -7,9, -7,5 уд/мин и -6,9 уд/мин соответственно.

Такое дополнительное снижение ЧСС в подгруппе пациентов с исходной ЧСС≥70 уд/мин привело к достоверному снижению риска любых коронарных осложнений на 22% (и это у пациентов, исходно находившихся на мощной антиангинальной терапии). Дополнительное назначение Кораксана снизило риск фатального и нефатального ИМ на 36% (p=0,001), а также потребность в реваскуляризации сердца на 30% (p=0,016) всего за 2 года терапии. Если говорить о первичной конечной точке, то не было получено достоверных различий между контрольной группой и группой больных, получавших дополнительно Кораксан.

Следует напомнить, что первичная конечная точка была комбинированной и включала в себя сочетание таких исходов, как смерть по сердечно-сосудистой причине, госпитализации в связи с острым ИМ и госпитализации в связи с появлением или обострением хронической сердечной недостаточности.

Таким образом, с появлением ивабрадина проблема лечения СС может быть решена. Благодаря возможности безопасного сочетания Кораксана и БАБ их совместное применение позволит чаще достигать целевого уровня ЧСС и добиваться эффективного контроля приступов стенокардии. Разные механизмы действия и наличие дополнительных эффектов как у БАБ, так и у Кораксана открывают дальнейшие перспективы в улучшении терапии и усилении вторичной профилактики ИБС.

Следует напомнить, что БАБ оказывают свое действие не только за счет снижения ЧСС. Спектр действий БАБ существенно шире и включает следующие механизмы:

• уменьшение сердечного выброса;
• снижение активности ренина;
• центральные эффекты (со стороны ЦНС);
• блокада пресинаптических β-адренергических рецепторов, ведущая к снижению выброса норадреналина;
• уменьшение периферического сосудистого сопротивления;
• снижение венозного тонуса;
• уменьшение объема циркулирующей крови;
• изменение чувствительности барорецепторов;
• ослабление прессорного действия катехоламинов при физической нагрузке и действии стресса.

Если говорить о Кораксане, то в экспериментальных работах он замедлял прогрессирование атеросклероза [13], что может иметь важное значение в профилактике осложнений ИБС. Кроме того, отсутствие у Кораксана отрицательного влияния на сократимость микарда и АД делает его препаратом выбора у целого ряда пациентов, которым БАБ невозможно назначать в максимальных терапевтических дозировках. В связи с этим при назначении БАБ, не получая (по самым различным причинам) целевую величину ЧСС, целесообразность добавления Кораксана вполне оправдана, что и подтверждается реальной клинической практикой.

Литература

1. Оганов Р.Г, Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Особенности диагностики и терапии стабильной стенокардии в Российской Федерации (международное исследование АТР – Angina Treatment Pattern). Кардиология. 2003; 5: 9–15.
2. Kannel WB, Kannel C, Puffenberger RS, Cuppeles LA. Heart rate and cardiovascular mortality; the Framingham Study. Am Heart J 1987; 113: 1489–94.
3. Palatini P, Casiglia E, Julius S, Pessina AC. High heart rate: a risk factor for cardiovascular death in elderly men. Arch Intern Med 1999; 159: 585–92.
4. Diaz A, Bourassa MG, Guertin MC, Tardif JC. Long term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease. Eur Heart J 2005; 26: 967–74.
5. Шальнова С.А. Частота сердечных сокращений и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у российских мужчин и женщин. Результаты эпидемиологоческого исследования. Кардиология. 2005; 10: 45–50.
6. Guidelines on the management of stable angina pectoris: full text (2006). Eur Heart J doi:1093/eurheart/ehl002.
7. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Кардиоваскул. тер. и профилак. 2008; 6 (Прил. 4).
8. Brown H, DiFrancesco D. Voltage-clamp investigations of membrane currents underlying pacemacer activity rabbit sino-atrial node. J Physiol 1980; 308: 331–51.
9. DiFrancesco D. Pacemacer incardiac tissue. Ann Rev Physiol 1993; 55: 455–72.
10. Tardif JC, Ford I, Tendera M et al. On behalf of INITIATIVE study group. Antianginal and anti-ischemic effects of the If current inhnbitor ivabradine compared to atenolol as monotherapies with chronic stable angina. Eur Heart J 2003; 24: Abstracts 186.
11. Маколкин В.И., Петрий В.В., Андержанова А.А., Дранко О.Н. Опыт применения (ивабрадина) Кораксана в клинической практике. Кардиология. 2008.
12. Fox K, Ford I, Steg PG et al. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372: 807–16.
13. Custodis et al. Circulation 2008; 117: 2377–87.