Гестагены в акушерско-гинекологической практике
М. В. Майоров, врач акушер - гинеколог высшей категории,
член Национального Союза журналистов Украины 
"Non quaerit aeger medicum eloquentem, sed sanantem"
("Больной ищет не красноречивого врача, а способного вылечить", лат) 
После того, как Fraenkel в 1903 г. установил значение жёлтого тела для имплантации яйцеклетки и поддержания беременности, в 1929 г. появилось сообщение о действии экстракта из жёлтого тела на слизистую матки. В 1934 году были выяснены химическое строение и синтез действующего вещества, названного прогестероном, а в 1935 г. за разработку методики его синтеза A. Butenandt и его группа были удостоены Нобелевской премии. Само название этого гормона второй фазы менструального цикла отражает основную точку его приложения в организме: "pro gestatio" ("для беременности"). 
Физиологический эффект прогестерона заключается, в первую очередь, в секреторной трансформации эндометрия. Он тормозит вызванную эстрогенами пролиферацию слизистой, стимулирует секрецию эндометриальными железами богатой гликогеном слизи и путём разрыхления субгландулярной стромы подготавливает слизистую к имплантации бластоциста. Другой важный механизм действия прогестерона - обеспечение "покоя" миометрию посредством понижения его чувствительности к окситоцину (так называемый "эффект поддержания беременности"). Вне беременности прогестерон синтезируется, в основном, жёлтым телом. За сутки оно секретирует до 25 мг прогестерона. При беременности активность жёлтого тела на ранней стадии эмбриогенеза поддерживает трофобласт, который продуцирует хорионический гонадотропин человека (ХГЧ). Под действием ХГЧ жёлтое тело синтезирует и секретирует прогестерон в достаточном, чтобы предотвратить отторжение эндометрия, количестве. В противном случае отторжение произойдёт через 10-12 суток после овуляции (Сенчук А. Я., Венцковский Б. М. и др.). 
В результате действия прогестерона не сужаются спиральные артерии и не некротизируется эндометрий с последующей менструацией. При нормальных условиях течения беременности трофобласт трансформируется в синцитиотрофобласт, превращающийся в фето-плацентарную систему. В течение первых 8-10 недель хорион продуцирует большое количество ХГЧ, всё сильнее стимулируя жёлтое тело, повышающее в ответ на это секрецию прогестерона. Продукция прогестерона плацентой начинается с 8-10 недель и с этого времени течение беременности перестаёт всецело зависеть от жёлтого тела. Она не прерывается даже после удаления яичников! Помощь оказывают и надпочечники, кора которых осуществляет дополнительную продукцию прогестерона. Поступая в кровь, прогестерон связывается с альбумином и транспортным белком транскортином, метаболизируется в печени путём связывания с глюкуроновой и серной кислотами (основные метаболиты - прегнандиол и прегнанолол), а затем выводится с мочой. 
Биологические эффекты прогестерона при беременности весьма многообразны: торможение продукции ФСГ, блокирующее рост новых фолликулов, усиление васкуляризации эндометрия и пролиферации и секреторной деятельности желез эндометрия, в результате чего в секрете возрастает концентрация липидов и гликогена, необходимых для развития эмбриона, ингибиция опосредованной через Т-лимфоциты реакции отторжения тканей, задержка в организме натрия и воды, выраженный пирогенный эффект. В 1-м триместре беременности прогестерон снижает порог возбудимости мышечных волокон, что в совокупности с повышением тонуса гладкомышечных волокон шейки матки способствует вынашиванию беременности. Во 2-м и 3-м триместрах высокий уровень прогестерона тормозит сократительную деятельность матки благодаря бета-адренорецепторному ингибирующему эффекту, который приводит к угнетению спонтанной и индуцированной активности миометрия. Прогестерон является предшественником стероидных гормонов плода в период беременности, а также эстрогенов, андрогенов, альдостерона и некоторых других гормонов коры надпочечников. Однако, и прогестерон, и его ближайшие аналоги, состоящие из 20 углеродных атомов, не проявляют ни эстрогенной, ни андрогенной активности (для прогестерона напротив - характерна антиэстрогенная активность). 
Ещё не так давно гестагены воспринимались только как гормоны, способствующие имплантации оплодотворённой яйцеклетки в эндометрий и вынашиванию беременности, в связи с чем применялись, в основном, для лечения угрозы прерывания беременности. Изучение процессов синтеза и метаболизма половых стероидных гормонов, экспрессии рецепторов к этим гормонам в различных органах и тканях, особенностей взаимодействия стероидов с этими рецепторами обеспечило раскрытие механизмов развития ряда дисгормональных заболеваний у женщин и создание лекарственных средств, обладающих необходимыми терапевтическими свойствами. Так, дефицит прогестерона зачастую имеет место при бесплодии и невынашивании беременности и, соответственно, именно эти патологические состояния, в первую очередь, являются показанием к применению прогестагенов. Относительный или абсолютный дефицит прогестерона обуславливает развитие гиперпролиферативных процессов эндометрия, поэтому именно гиперпластические процессы, а также состояния с высоким риском их развития являются второй по значимости группой показаний к применению прогестагенов (Татарчук Т. Ф., Сольский Я. П., 2003). 
В настоящее время сформулированы основные показания к применению прогестагенов в гинекологической практике (16, 17): 
•	гиперпластические процессы эндометрия; 
•	эндометриоз; 
•	миома матки; 
•	протекторное воздействие на эндометрий при заместительной гормональной терапии (ЗГТ); 
•	профилактика "синдрома вспышки" при применении агонистов ГнРГ (по данным литературы, отмечается в 10-15 % случаев за счёт кратковременного повышения уровня эстрогенов на 10 -12-й день после 1-ой инъекции агониста и проявляется в виде межменструальных кровянистых выделений и некоторого усиления болей при эндометриозе); 
•	альгодисменорея; 
•	предменструальный синдром; 
•	некоторые виды дисгормональных заболеваний молочных желез (ДЗМЖ). 
В арсенале врача в последнее время имеется достаточно большой выбор препаратов, обладающих прогестагенным действием, но различающихся как химической структурой, так и особенностями биологических эффектов. Это предопределяет необходимость дифференцированного подхода к выбору конкретного препарата при той или иной патологии с учётом индивидуальных особенностей каждой пациентки. 

Спектр прогестагенов, применяющихся в клинической практике, включает природные и синтетические препараты (17): 

I. Натуральный прогестерон: 
II. Синтетические прогестагены 
1) Структурно сходные прогестерону 
•	Прегнановые производные
- ацетилированные (медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат, ципротерона ацетат, хлормадинона ацетат, медрогестон)
- неацетилированные (дидрогестерон - дуфастон) 
•	Норпрегнановые производные (демегестон, промегестон, номегестрола ацетат)

2) Структурно сходные тестостерону 
а) этинилированные 
- эстрановые производные (норэтиндрон - примолют-нор,норэтинодрел, линестенол, норэтиндрона ацетат, этинодиола диацетат) 
- гонановые производные (левоноргестрел, дезогестрел, гестоден, норгестимат) 
б) неэтинилированные (диеногест). 

Таблица 1. Спектр гормональных эффектов прогестагенов 
(Donald P. McDonnel, 2000; Oettel M., Schillinger E., 1999; Yen S.S.C. et al., 1999) 
Прогестаген	Гормональный эффект	
	Прогестероновый	Антиглюкокортикоидный	Анти- эстрогенный	Эстрогенный	Андрогенный	Антиандрогенный	Глюкокортикоидный	Антиминералокортикоидный	Вирилизация	Феминизация	
Прогестерон	+	+	+	-	-	+ / -	+	+	-	-	
Дидрогестерон	+	-	+	-	-	+ / -	-	+ / -	+	-	
Производные 19-нортестостерона	
Норэтистерон	+	+	+	+	+	-	-	-	+	-	
Линестренол	+	+	+	+	+	-	-	-	+	-	
Норэтинодрел	+ / -	+	+ / -	+	+ / -	-	-	-	?	?	
Левоноргестрел	+	+	+	-	+	-	-	-	+	-	
Норгестимат	+	+	+	-	+	-	-	-	+	-	
3-кето-дезогестрел	+	+	+	-	+	-	?	-	+	-	
Гестоден	+	+	+	-	+	-	+	+	+	-	
Диеногест	+	+	-	-	-	+	-	-	-	+	
Производные гидропрогестерона	
Медрогестон	+	+	+	-	-	+ / -	-	-	-	+ / -	
Хлормадинон aцетат	+	+	+	-	-	+	+	-	-	+	
Ципротерон ацетат	+	+	+	-	-	+	+	-	-	+	
Мегестрол ацетат	+	+	+	-	-	+	+	-	-	+	
Медроксипро-гестерон ацетат	+	+	+	-	+ / -	-	+	-	-	+ / -	
Производные спиронолактона	
Дроспиренон	+	+	+	-	-	+	-	+	-	+	

Имеющиеся в достаточном ассортименте синтетические прогестагены, классифицируемые по строению исходной стероидной молекулы, из которой их получают, обладают различной способностью связываться с различными рецепторами различным спектром гормональных эффектов (см. табл. 1). 

Дифференцированные подходы к применению прогестагенов определяются: 
•	взаимодействием со специфическими прогестероновыми рецепторами (см. табл. 2 и 3); 
•	взаимосвязью с неспецифическими рецепторами - андрогенов, эстрогенов, кортизола, альдостерона; 
•	влиянием на энзимы, участвующие в метаболизме стероидов. 
Таблица 2.
Степень сродства различных прогестагенов к рецепторам прогестерона в матке
(Прилепская В. Н. (ред.) "Гормональная контрацепция", М., 1998) 
Прогестаген	Степень сродства к рецептору
прогестерона (%)	
Прогестерон	40 %	
Медроксипрогестерон ацетат	115 %	
Левоноргестрел	120 %	
Дезогестрел	1 %	
3-кетодезогестрел	130 %	
Гестоден	85 %	
Норгестимат	0,1 %	
Диеногест	5 %	
Норэтинодрон	6 - 12 %	
Таблица 3.
Минимальная доза прогестагена, оказывающая эффект на эндометрий 
Прогестаген	Доза (мг/день)	
Микронизированный прогестерон	200 - 300	
Дегидрогестерон	10 - 20	
Медрогестон	10	
Медроксипрогестерона ацетат	5 - 10	
Ципротерона ацетат	1	
Норэтинодрон	1	
Левоноргестрел	0,15	
Дезогестрел	0,15	
Достижение максимального эффекта в лечении тех или иных патологических состояний при минимальном нежелательном системном воздействии медикаментов на организм всецело зависит от правильного выбора препарата, оптимальной дозы и режима его введения в каждом конкретном случае. Подавление митотической активности эндометрия, необходимое при лечении гиперпластических процессов эндометрия, а также для профилактики его гиперпролиферации при проведении эстроген-заместительной терапии обеспечивается за счёт следующих фармакологических свойств прогестагенов: стромальной супрессии эндометрия, снижения активности эстрогенных рецепторов на ядерной мембране, увеличения продукции эстрадиол - конвертирующих энзимов, угнетения инкорпорации тимидина клетками эндо- и миометрия и снижения их чувствительности к эстрогенам, угнетения матричных металлопротеиназ - ферментов, обеспечивающих процессы ремоделирования в тканях с физиологическим отторжением - в эндометрии. Это особенно важно для предупреждения гетеротопической имплантации эндометрия при лечении и профилактике эндометриоза (Татарчук Т. Ф. и соавт., 2003). 

Режимы, схемы применения и пути введения различных прогестагенов (табл.4) определяются биологическими эффектами различных доз препаратов, имеющимися данными о чувствительности к прогестагенам эпителия и стромы эндометрия в различные фазы менструального цикла и, соответственно, той целью, которую ставит перед собой врач, назначая лечение патологического состояния с непременным учётом патогенеза. 

Так как гестагены обычно назначаются более-менее длительными курсами, следует обязательно учитывать имеющиеся противопоказания, встречающиеся побочные явления, своевременно обеспечивая их устранение, медикаментозную и алиментарную коррекцию. 

Широко применяя гестагены в последние годы, клиницисты встретились с развитием патологического симптомокомплекса, описанного в литературе как синдром непереносимости гестагенов (СНГ). Этот синдром включает психопатологический, метаболический и физикальный компоненты, обусловленные системным действием различных гестагенов или их метаболитов на организм женщины. Поэтому научные исследования, направленные на поиск путей преодоления СНГ, развиваются в двух направлениях: применение новых прогестагенов с максимально селективным прогестероновым действием, а также использование новых путей введения гормонов, в частности, местного, что обеспечивает минимальное системное влияние на организм. 

Новое - это не всегда "хорошо забытое старое", поэтому с таким интересом были восприняты недавние весьма интересные исследования о роли прогестерона и других гестагенов в формировании адекватного иммунного ответа на ранних стадиях беременности. Именно в присутствии этого гормона активированные лимфоциты вырабатывают специфический белок - прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (PIBF), который оказывает антиабортивное действие. Общепризнанно: для нормального исхода беременности необходимо, чтобы иммунная система матери была способна её распознать. При нормально протекающей беременности в лимфоцитах периферической крови присутствуют прогестероновые рецепторы, причём доля клеток, содержащих эти рецепторы, увеличивается по мере увеличения срока гестации. У женщин с высоким риском преждевременного прерывания беременности доля клеток, содержащих прогестероновые рецепторы, существенно ниже, чем у здоровых женщин, имеющих такой же срок беременности. PIBF изменяет баланс цитокининов в иммунной системе, обеспечивая нормальное течение беременности. 

Именно в разумном сочетании хорошо известного и нового, "доселе неведомого", состоит один из основных принципов "аrs medica" - искусства врачевания. 
Таблица 4.
Препараты гестагенов 
Препарат, Синонимы, 
Форма выпуска	Показания	Противопоказания	Побочные эффекты	
Прогестерон - масляный раствор (аголютин, гестон, люкортен, лютеин, лютрен, пролютон, сингестрон и др.)
Ампулы по 1 мл 1% и 2,5 % раствора для внутримышечного введения	Аменорея, ановуляторные маточные кровотечения, бесплодие, недонашивание беременности при недостаточности функции жёлтого тела, гипогенитализм, альгодисменорея, угрожающий аборт	Нарушения функции печени, гепатит, рак молочной железы и гениталий, склонность к тромбозам	Повышение артери-ального давления, отёки, постинъек-ционные абсцессы, олеома	
Оксипрогестерон капронат - масляный раствор (дуралютин, гермофорт, капостен, деполют, примолют-депо, прогестерон-ретард и др.)
Ампулы по 1 мл 12,5 % и 25 % раствора для внутримышечного введения	Патологические процессы, обусловленные недостаточностью жёлтого тела, угрожа-ющий аборт, амено-рея, дисфункцио-нальные маточные кровотечения, рак матки и молочной железы	Нарушения функции печени, гепатит, склонность к тромбозам	Тахикардия, одышка, аллергические реакции	
Этистерон (прегнин, прегнорал, оралутон, пролутон С)
Таблетки по 0, 01 для сублингвального применения	Патологические процессы, обуслов-ленные недостаточ-ностью жёлтого тела, аменорея, дисфунк-циональные маточные кровотечения, альго-дисменорея, бесплодие	Нарушения функции печени, гепатиты. При беременности не применяют.	Не описаны	
Норэтистерон (норколут, этинил-нор-тестостерон, норколютин, дианор, микронор, норалютин, примолют, примолют-нор)
Таблетки по 0, 005 (5 мг); микронор - таблетки по 0, 35 мг; примолют-нор - таблетки по 0,5 мг и 10 мг	Предменструальный синдром, мастодиния, прогестиновая недо-статочность, дис-функциональные маточные кровоте-чения, "чисто геста-генная" контрацеп-ция, гиперплазия эндометрия, эндо-метриоз, аденомиоз, климактерический синдром, альгодис-менорея, подавление лактации, контрацеп-ция в период лактации	Гормонозависимые опухоли молочной железы и половых органов, тромбофлебит и склонность к тромбозам, нарушения функции печени, гепатит, нарушения мозгового кровообращения, беременность, маточные кровотечения неясной этиологии	Тошнота, аллергическая кожная сыпь, парестезии, диспепсия, повышенная утомляемость, прорывные маточные кровотечения, изменения массы тела, нагрубание молочных желез	
Аллилэстренол (туринал, гестанин, гестанол, орагестон)
Таблетки по 0, 005 (5 мг)	В основном,угрожающий и привычный аборт, угроза прежде-временных родов. Возможно применение и при гинеколо-гических показаниях	Нарушения функции печени, синдром Дубина-Джонсона и Ротора, токсикозы беременности и герпес в анамнезе	Головная боль, головокружение, диспепсия, гипертрихоз, отёки, увеличение массы тела	
Дидрогестерон (дюфастон)
Таблетки по 0,005 и 0.01 (5 и 10 мг)	Бесплодие, угрожаю-щий и привычный аборт, альгодисме-норея, эндометриоз, нарушения менстру-ального цикла (нерегулярность, вторичная аменорея, дисфункциональные маточные кровотечения)	Нарушения функции печени, гепатиты	Иногда дисфункциональные маточные кровотечения, аллергические высыпания на коже, зуд и крапивница	
Ацетомепрегенол ацетат
Таблетки по 0, 0005 (0,5 мг)	Привычный и угрожающий аборт в 1-м триместре бере-менности, нарушения менструального цикла, в качестве орального контра-цептива (так называе-мые "мини-пили")	Различные новообразования, нарушения функции печени, повышенная свёртываемость крови	Бессонница, тошнота, головная боль, набухание молочных желез, в отдельных случаях - крапивница	
Постинор
Таблетки, содержащие по 0,75 мг гестагена левоноргестрела	Экстренная контрацепция (не позже 72 часов после незащищённого полового акта)	Беременность, выраженные нарушения функции печени. Не допускается приём более 4 таблеток препарата в месяц	Нарушения менструального цикла, тошнота, головокружение	
Микролют
Драже по 0,03 мг левоноргестрела	Оральная "чисто гестагенная" контрацепция	Беременность, период полового созревания, выраженные нарушения функции печени	Тошнота, головокружение, нарушения менструального цикла	
Континуин (фемулен, лютеонорм, метродиол, люто-медродиол)
Таблетки, содержащие 0,5 мг этинодиола ацетата	Оральная "чисто гестагенная" контрацепция при непере-носимости или невоз-можности приёма эстрогенов (лактация)	Беременность, период полового созревания, нарушения функции печени 	Тошнота, головокружение	
Гестонорона капронат масляный раствор (депостат, примостат)
Ампулы по 2 мл 10% раствора (200 мг) для внутримышечного введения	Рак (карцинома) эндометрия и молочной железы	Злокачественные опухоли печени (если они не вызваны метастазами из других органов), злокачественные опухоли в анамнезе, беременность, лактация, герпес в анамнезе	Иногда после введения возможна кратковременная одышка. Необходима осторожность при сахарном диабете, хронических заболеваниях печени, бронхиальной астме, эпилепсии, мигрени	
Медроксипрогестерона ацетат (МПА) (депо-провера, амен, клиновир, депо-альфакорт,депо-промон)
Таблетки по 2,5 - 5 - 10 мг (провера); масляный раствор депо-провера содержит в 1 мл 50 или 150 мг МПА. Для применения в онкологии выпускается по 100 мг/мл и 400 мг/ мл. Вводится только внутримышечно.	Аменорея, дисфункциональные маточные кровотечения, рак эндометрия и почек, эндометриоз, "чисто гестагеная" контрацепция пролонгированного действия	Беременность, нарушения функции и опухоли печени	Аллергические реакции, тромбоэмболические осложнения, головная боль, тошнота, маточные кровотечения	
Линестренол (оргаметрил, экслютон)
Таблетки по 0,005	Дисфункциональные маточные кровотечения, эндометриоз, мастопатия, необходимость отсрочки менструации, "чисто" гестагенная контрацепция	Беременность, тяжёлые заболевания печени, маточные кровотечения неясной этиологии	Желудочно-кишечные расстройства, "кровотечения прорыва"	
Утрожестан (прожестан, прометриум, лугестерон)
Мягкие капсулы по 100 мг микрогенизи-рованного прогестерона для перорального и вагинального введения	Предменструальный синдром, гиперплазия эндометрия, дисфункциональные маточные кровотечения, бесплодие, предупреждение привычных выкидышей, лечение угрозы прерывания беременности, фиброзно-кистозная мастопатия	Выраженные нарушения функции печени, гепатиты в анамнезе (при пероральном приёме)	Сонливость, головокружение (при пероральном приёме)	
Прожестожель
1 % гель для местного применения, содержащий натуральный прогестерон; 1 доза аппликатора содержит 25 мг прогестерона	Диффузная мастопатия, обусловленная дефицитом прогестерона, масталгия, связанная с приёмом КОК, беременностью, пубертатным периодом, пременопаузой, предменструальным синдромом	Не описаны	Не описаны	
Мирена (левонова)
Гормональная внутриматочная рилизинг-система, содержащая в специальном резервуаре 52 мг левоноргестрела (в течение 5-6 лет в полость матки выделяется примерно по 20 мкг/ сут)	Долговременная контрацепция, контрацепция в пременопазе гиперполименорея, ассоциированная с миомой матки и аденомиозом, альго-дисменорея	Беременность, генитальная инфекция, подтверждённая или подозреваемая злокачественная опухоль матки или шейки матки, маточные кровотечения неустановленной этиологии, аномалии матки, деформирующие её полость, острые заболевания печени, опухоль печени, тромбофлебит в активной форме, тромбоэмболия в анамнезе	Задержка жидкости, появление угрей, колебания настроения (обычно в течение первых месяцев применения)	
Литература 
1.	Бороян Р. Г. Клиническая фармакология для акушеров- гинекологов, Мед. информ. агентство, Москва, 1999. 
2.	Деримедведь Л. В., Перцев И. М., Шуванова Е. В., Зупанец И. А., Хоменко В. Н. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии, Мегаполис, Харьков, 2002. 
3.	Коханевич Е. В. (ред.) Актуальные вопросы гинекологии, Книга- плюс, Киев, 1998. 
4.	Майоров М. В. Современные методы торможения лактации // Медицина и:, 1999, № 1(4), с. 35-37 
5.	Майоров М. В. Эндометриоз: современные представления о патогенезе, диагностике и лечении // Медицина и:, 2000, № 1(6), с. 9-14. 
6.	Майоров М. В. Альгодисменорея: патогенез, диагностика лечение // Провизор, 2000, № 16, август, с. 26-27. 
7.	Майоров М. В. Предменструальный синдром: загадки патогенеза, проблемы терапии // Провизор, 2001, № 13, июль, с. 38-39. 
8.	Майоров М. В. Некоторые аспекты гормональной контрацепции // Провизор, 2002, № 1, январь, с. 43-44. 
9.	Майоров М. В. Миома матки: хирургический экстремизм или медикаментозный консерватизм? // Провизор, 2002, № 7, апрель, с. 36-38. 
10.	Майоров М. В. Синдром поликистозных яичников: современный взгляд // Провизор, 2002, № 16, август, с. 39-41. 
11.	Майоров М. В. Неконтрацептивные свойства оральных контрацептивов // Провизор, 2003, № 11, июль, с. 16-18. 
12.	Майоров М. В. Заместительная гормональная терапия: панацея или очередная дань моде? // Провизор, 2003, № 20, октябрь, с. 42-46 
13.	Манухин И. Б., Тумилович Л. Г., Геворкян М. А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии, Мед. информ. агентство, Москва, 2001. 
14.	Савицкий Г. А., Савицкий А. Г. Миома матки. Проблемы патогенеза и патогенетической терапии, Санкт-Петербург, 2000. 
15.	Серов В. Н., Прилепская В. Н. и др. Гинекологическая эндокринология, Москва, 1998. 
16.	Татарчук Татьяна., Принципы применения прогестагенов в гинекологии // Доктор, № 3(7), 2001, с. 39 -42. 
17.	Татарчук Т. Ф., Сольский Я. П. Эндокринная гинекология (клинические очерки), часть 1. Киев, 2003. 
18.	Шамбах Х., Кнаппе Г., Карол В. (ред.) Гормонотерапия, пер. с нем., Медицина, Москва, 1988. 
19.	Donald P. McDonnel. Molecular pharmacology of estrogen and progesterone receptors // Menopause Biology and Pathobiology. - San Diego-Tokyo: Academic press, 2000. - P. 3-11. 
20.	Yen SSC., Jaffe R. B., Barbieri R. L. Reproductive Endocrinology.- Philadelphia- Tokyo: W. B. Saunders Company, 1999. 
(М.В. Майоров)