|
|
Фармакологические свойства гестагенов
П.В. Сергеев, Н.Л. Шимановский
Российский государственный медицинский университет, Москва
Согласно современным представлениям, к гестагенам (лат. gesto - носить, быть беременной + греч. genes - порождающий, производящий) относят
группу природных гормонов и их синтетических аналогов, обладающих биологической активностью прогестерона. История открытия гестагенов включает
проведенные более ста лет назад эксперименты по удалению или деструкции яичников, приводившие к атрофии матки, прерыванию беременности или
потере половых функций у животных, а также по их восстановлению с помощью трансплантации яичников или введения их экстрактов. G.W. Corner
и W.M. Allen (1929) выделили из желтого тела яичников млекопитающих стероид, названный прогестероном, благодаря которому реализуется
физиологическая регуляция функции матки. В последующем было синтезировано большое число его аналогов и изучена их способность влиять на матку,
яичники и молочные железы, а также на другие органы и системы. В процессе изучения механизмов действия гестагенов (прогестинов) были получены
данные о характере их влияния на созревание и выход яйцеклетки, имплантацию оплодотворенной яйцеклетки, поддержание и сохранение беременности,
развитие лобулярно-альвеолярного аппарата молочной железы, на центральную регуляцию секреции гонадотропинов и полового поведения. На основании
этих исследований были разработаны различные гестагенные препараты, предназначенные не только для гормонозаместительной терапии (ГЗТ) при
дефиците эндогенного прогестерона, но и лечения нарушений менструального цикла, дисменореи, меноррагии, гормонозависимых опухолей, а также
предупреждения нежелательной беременности [1,3,55].
Функции прогестерона
Прогестерон - естественный стероидный гормон желтого тела, плаценты и коры надпочечников. В период половой зрелости при нормальной функции
яичников прогестерон поступает в организм женщины во второй фазе менстурального цикла (яичниковый цикл), когда после овуляции формируется
желтое тело. По мере нарастания функциональной активности желтого тела выработка им прогестерона увеличивается, а к концу менструального
цикла, в связи с обратным развитием желтого тела, снижается. Это способствует периодическому отторжению слизистой оболочки матки (эндометрий).
Наступление беременности, сопровождающееся сохранением функциональной активности желтого тела, характеризуется постепенно повышающейся
выработкой прогестерона. Начиная с 4 месяца беременности, местом образования прогестерона становится плацента, из которой он поступает в
организм женщины в возрастающих количествах, и лишь незадолго до родов высвобождение его снижается.
Прогестерон выполняет в организме следующие функции:
- способствует преобразованию эндометрия из состояния пролиферации в состояние секреции;
- инициирует отторжение эндометрия или переход в "предбеременное" состояние;
- противодействует повышению пролиферации эндометрия в присутствии эстрогенов, вызывая обратное развитие его аденоматозной гиперплазии;
- усиливает превращение эстрадиола в эстрон и эстриол;
- расслабляет маточную мускулатуру, увеличивая потенциал покоя миометрия;
- уменьшает сократимость маточных труб;
- увеличивает вязкость цервикальной слизи;
- стимулирует выделение лютеинизирующего гормона (ЛГ) в малых дозах и угнетает в больших;
- способствует освобождению из гипофиза фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).
Основное физиологическое действие прогестерона в женском организме проявляется только в половозрелом возрасте. Он обеспечивает сохранение
беременности (нарушает переход возбуждения от одного мышечного волокна к другому и тормозит сократительную активность матки), создает
необходимые условия для развития плодного яйца, стимулирует развитие концевых элементов молочных желез.
При избыточном количестве эстрогенов прогестерон уменьшает чувствительность матки к ацетилхолину, адреналину, эстрогенам, усиливает
трофические процессы в маточных трубах, стимулирует рост и развитие железистой ткани молочных желез, способствуют подготовке их к лактации
в послеродовом периоде.
В разные периоды жизни женщины прогестерон оказывает неодинаковое действие на репродуктивную систему, поскольку количество гестагенных
рецепторов зависит от уровня эстрогенов, который также подвержен возрастным колебаниям. Недостаток прогестерона в организме является одной
из частых причин бесплодия, нарушения менструального цикла и спонтанного прерывания беременности.
Номенклатура и классификация гестагенов
В 1996 г., в Германии, на европейской конференции, посвященной гестагенам, была принята классификация и номенклатура гестагенов, утверждены
основные показания к их клиническому использованию, а также дано их определение [42]. Согласно этому определению к гестагенам (прогестинам)
относятся вещества, которые подобно прогестерону способны трансформировать эндометрий, подвергнутый воздействию эстрогенов, в секреторное
состояние (тест Клауберга). Все химические соединения, которые соответствуют этому определению, имеют стероидную структуру. Они сходны по
своему действию на эндометрий, но отличаются между собой по действию на другие органы-мишени и различные метаболические процессы.
Все гестагены на основании их химической структуры разделяют на следующие группы:
Производные прегнана
- (A) Прогестерон и его производные
- (1) Медрогестон
- (В) Ретропрогестины
- (2) Дидрогестерон
- (С) Производные 17альфа-гидроксипрогестерона
- (3) Гидроксипрогестерона капроат
- (4) Медроксипрогестерона 17-ацетат
- (5) Ингестрола ацетат
- (6) Хлормадинона ацетат
- (7) Ципротерона ацетат
- (D) Производные норпрогестерона
- (8) Демегестон
- (9) Промегестон
- (10) Тримегестон
- (Е) Производные 17альфа-гидроксинорпрогестерона
- (11) Гестенорона капроат
- (12) Номегестрола ацетат
|
Производные андростана и эстрана
- (F) Производные тестостерон
- (13) Этистерон
- (G) Производные 19-нортестостерона
- (14) Норэтистерон (или норэтинодрон)
- (15) Основное пролекарство норэтестрона - норэтистерона ацетат
- (16) Линестренол
- (17) Этинодиола диацетат
- (18) Норэтинодрел
- (19) Тиболон
- (20) Квингестранола ацетат
- (21) Левоноргестрел
- (22) Гестоден
- (23) Дезогестрел
- (24) Норгестимат
- (25) Диеногест
- (26) Норгестринон
- (27) Гестринон
|
В последующие годы были получены новые стероиды с гестагенной активностью, часть из которых проходит доклинические или клинические испытания,
а некоторые уже внедрены в практику. В частности появилась еще одна группа гестагенов:
- (H) Производные спиронолактона
- (28) Дроспиренон
Новые оригинальные отечественные гестагены - мецигестон и бутагест - следует отнести, исходя из их химического строения, к производным
циклогексанпрогестерона и прогестерона соответственно.
Молекулярные механизмы действия гестагенов
В организме гестагены взаимодействуют с целым рядом органов-мишеней и метаболических систем, чувствительных к их воздействию, к числу которых
относятся:
- эндометрий;
- печень;
- молочные железы;
- кости;
- головной мозг;
- иммунная система;
- сердечно-сосудистая система;
- обмен липидов;
- обмен углеводов
- обмен белков, в том числе компонентов системы гемостаза и фибринолиза
- обмен воды и электролитов
На клеточном уровне механизм действия гестагенов, как и других стероидных гормонов, включает несколько этапов. На первом из них в области
плазматической мембраны компетентных клеток происходит специфическое узнавание и передача сигнала к мембранным ферментам и каналам [2].
Для реализации своей специфической активности все гестагены должны взаимодействовать с гестагенными рецепторами [6]. Для этого обязательным
является присутствие С3-кето-группы и двойной связи между С4 и С5 углеродными атомами кольца А. В клетках тканей-мишеней имеются участки связывания
на плазматической мембране и внутри клетки (цитозоль/ядро), которые опосредуют быстрые (миллисекунды) и медленные (около часа) специфические
биологические эффекты гестагенов. Следует отметить, что все гестагены оказывают даун-регулирующее действие на эстрогенные рецепторы в
тканях-мишенях и стимулируют метаболизм эстрадиола.
Для прогестерона обнаружены две изоформы внутриклеточных рецепторов [2]. У человека А-рецепторы отличаются от В-рецепторов отсутствием
N-концевого участка, состоящего из 164 аминокислотных остатков. Если изоформы А и В присутствуют в эквимолярных соотношениях, может происходить
их димеризация с образованием гомодимеров А/А, В/В и гетеродимеров А/В. Функция В-рецепторов состоит в активации специфических
прогестерон-стимулируемых генов. А-рецепторы могут ингибировать активность В-рецепторов, причем не только прогестероновых, но и других стероидных
гормонов, в частности, рецепторов эстрогенов, андрогенов, глюко- и минералокортикоидов [11]. Соотношение А- и В-рецепторов в тканях-мишенях
определяет характер ответа при воздействии прогестерона и может объяснять вариабельность эффектов гестагенов.
Экспрессия гестагенных рецепторов имеет место в эндометрии, миометрии, гранулезных клетках и желтом теле яичника, в матке самок и семенниках
самцов. Кроме того, гестагенные рецепторы найдены в ткани молочной железы (в норме и при опухолевом росте), в головном мозге (гипофиз,
гипоталамус - преоптическая и вентромедиальная области), сосудистом эндотелии, тимусе, легких, островках поджелудочной железы, остеобластах
[18,51].
Экспрессия гестагенных рецепторов повышается в присутствии эстрогенов и уменьшается в присутствии гестагенов. В период преэструса или после
введения экзогенного эстрадиола количество гестагенных рецепторов увеличивается, а во вторую половину менструального цикла, когда повышается
уровень прогестерона в сыворотке, число гестагенных рецепторов уменьшается. Прогестерон противодействует индукции гестагенных рецепторов
эстрогенами. Разные клетки неодинаково чувствительны к регулирующему воздействию эстрогенов и прогестерона. Во время фолликулярной фазы цикла
высокий уровень гестагенных рецепторов зарегистрирован в ядрах клеток эпителия и стромы эндометрия, в гладкомышечных клетках миометрия. В средней
и поздней стадиях лютеальной фазы происходит снижение числа гестагенных рецепторов в люминальном и гландулярном эпителии. В клетках стромы и
миометрия, несмотря на высокое содержание прогестерона в крови и отсутствие эстрогенных рецепторов, имеет место низкое содержание рецепторов
гестагенов. В отличие от матки, уровень гестагенных рецепторов в молочной железе одинаков в фолликулярную и лютеальную фазы менструального цикла.
В результате активации специфических генов прогестерон-рецепторным комплексом происходит стимуляция гликогенеза, метаболизма циклических
нуклеотидов, повышение уровня простагландинов, пролактина, активатора плазминогена, а также биосинтеза ферментов, метаболизующих эстрогены,
альфа-фукозидазы, цАМФ-зависимой киназы типа II, гидролазы и фосфатазы [18,43]. В регуляции овуляции прогестероном принимает участие релаксин,
который, в свою очередь, стимулирует секрецию коллагеназы, протеогликазы, бета-глюкоронидазы и активатора плазминогена. Прогестерон облегчает
имплантацию яйцеклетки, стимулируя синтез ферментов, ответственных за лизис зоны пеллюцида (блестящая оболочка яйцеклетки). Индукция прогестероном
пролиферации клеток матки при беременности опосредована стимуляцией секреции факторов роста и повышением синтеза рецепторов к этим факторам. Кроме
того, прогестерон стимулирует в матке синтез утероглобина, который принимает участие в связывании и транспорте прогестерона и его основного
метаболита 5-альфа-прегна-3,20-диона, защищающего бластоцист от большого количества прогестерона. Полагают, что утероглобин, ингибируя фосфолипазу
А2, играет важную роль в защите эмбриона от иммунных воздействий и воспалительных реакций. Прогестерон подавляет сокращение матки вследствие
регулирующего влияния на внутриклеточную концентрацию кальция (ингибирование экспрессии калиевого транспортера кальбиндина-Д9к), снижения уровня
простагландинов (индукция синтеза простагландин-15-дегидрогеназы) и числа рецепторов окситоцина, индукции выработки релаксина. Увеличение
прогестероном транскрипции бета-адренорецепторов в миометрии при беременности способствует снижению тонуса матки. Поэтому при угрозе
преждевременных родов назначают бета2-адреномиметики (гексопреналин, сальбутамол или тербуталин).
Таблица 1. Сродство гестагенов к цитозольным рецепторам стероидных гормонов
различных классов (относительные величины) [32] |
Гестагены |
Гестагенные рецепторы |
Адрогенные рецепторы |
Эстрогенные рецепторы |
Глюко- кортикоидные рецепторы |
Минерало- кортикоидные рецепторы |
Прогестерон |
50 |
0 |
0 |
10 |
100 |
Хлормадинона ацетат |
67 |
3 |
0 |
8 |
0 |
Ципротерона ацетат |
90 |
6 |
0 |
6 |
8 |
Медроксипрогестерона 17-ацетат |
115 |
5 |
0 |
29 |
160 |
Норэтистерона ацетат |
29 |
5 |
1 |
0 |
0 |
Гестоден |
90 |
85 |
0 |
27 |
290 |
Левоноргестрел |
150 |
45 |
0 |
2 |
70 |
3-кетодезогестрел |
150 |
20 |
0 |
14 |
0 |
Норгестимат |
15 |
0 |
0 |
1 |
0 |
Диеногест |
5 |
10 |
0 |
1 |
0 |
Примечание: за 100% было принято связывание промегестона R5020 с гестагенными,
метриболона R1881 с андрогенными, 17β-эстрадиола с эстрогенными, альдостерона
с минералокортикоидными и дексаметазона с глюкокортикоидными рецепторами. |
Таблица 2. Фармакологические эффекты различных гестагенов [22] |
Гестагены |
Эффекты |
гестагенный |
эстрогенный |
антиэстро- генный |
андрогенный |
антиандрогенный |
Прогестерон |
+ |
- |
+ |
+ |
+/- |
Хлормадинона ацетат |
+ |
- |
+ |
- |
+ |
Ципротерона ацетат |
+ |
- |
+ |
- |
+ |
Дидрогестерон |
+ |
- |
+ |
- |
- |
Медроксипрогестерона ацетат |
+ |
- |
+ |
(+) |
+ |
Норэтистерона ацетат |
+ |
+ |
+ |
+ |
- |
Левоноргестрел |
+ |
+ |
+ |
+ |
- |
Дезогестрел |
+ |
- |
+ |
+ |
- |
Гестоден |
+ |
- |
+ |
+ |
- |
Норгестимат |
+ |
- |
+ |
+ |
- |
Диеногест |
+ |
- |
- |
- |
+ |
Таблица 3. Изменение показаний для применения прогестинов [40] |
Год |
Показание |
1934 |
Применение у женщин после овариоэктомии |
1937 |
Лечение олиго- и гипоменореи |
1938 |
Лечение ановуляции |
1953 |
Лечение меноррагии |
1956 |
Контрацепция у женщин |
1960 |
Лечение эндометриоза |
1970-е |
Применение при онкологических заболеваниях |
1980-е |
ГЗТ в постменопаузе |
1990-е |
Мужская контрацепция (экспериментальные работы) |
В той или иной степени гестагены могут взаимодействовать с рецепторами других стероидных гормонов (андрогенными, глюко- и минералокортикоидными
и, в ряде случаев, даже эстрогенными) и физиологически активных веществ (например, ГАМК, глициновых рецепторов), формируя в каждом случае
индивидуальный профиль фармакологической активности. Данные о сродстве гестагенов к рецепторам других стероидных гормонов представлены в
таблице 1.
Само по себе сродство гормона к рецептору не позволяет судить о характере фармакологического эффекта, так как стероид может быть его агонистом
или антагонистом. Кроме того, иногда стероид выступает в качестве частичного агониста или антагониста. Поэтому, имея данные только о сродстве
того или иного гормона к определенному рецептору, нельзя говорить о характере его биологической активности in vivo. Об этом можно судить с
помощью специальных тестов, результаты которых в обобщенном виде представлены в таблице 2.
Величина того или иного эффекта гестагена определяется не только характером взаимодействия гормона с соответствующим рецептором, но и его
фармакокинетикой. Кроме того, поскольку гестагены применяют при ГЗТ и контрацепции совместно с эстрогенами, важно оценивать действие препарата в
совокупности, учитывая, что гестагенный и эстрогенный компоненты влияют на активность друг друга. Для ГЗТ особое значение имеет наличие у
гестагена частичного андрогенного эффекта, который может противодействовать положительному влиянию эстрогенов на обмен липидов. Особого внимания
с этой точки зрения заслуживает диеногест - единственное производное 19-нортестостерона с клинически выраженными антиандрогенными свойствами.
Показания к использованию гестагенов
После открытия прогестерона, начиная с 30-х гг. прошлого века, гестагены (прогестины) начали широкого применяться в медицинской практике, и
за прошедшие годы показания к их применению значительно расширились (табл. 3.), учитывал новые данные о механизмах действия стероидных гормонов.
- Компенсация недостаточности желтого тела
[показать] .
Первичное показание к использованию гестагенов - восполнение дефицита эндогенного прогестерона при недостаточности желтого тела, которая может
иметь место как до, так и после середины жизни женщины (первая и вторая фазы).
Первая фаза включает период после менархе до 35-40 лет, когда наблюдается доминирование эстрогенов. При относительном превышении уровня
эстрогенов по отношению к прогестерону наблюдаются нарушение менструального цикла, предменструальный синдром (включает чувство переполнения
молочных желез и мастодинию), развитие миом и мастопатии. Во всех этих случаях гестагены назначают ежедневно в течение 10-14 дней во вторую
половину цикла до тех пор, пока перечисленные симптомы не исчезнут. Если наблюдается аменорея, то прогестиновый тест - наилучший способ выяснения
ее причины. Женщинам с синдромом поликистозных яичников назначают гестагены без андрогенной активности (препарат выбора - ципротерона ацетат). В
случае недостаточности эндогенных гестагенов для имплантации яйцеклетки, для обеспечения нормальной беременности применение гестагенных препаратов
является необходимым, но схемы их использования требуют уточнения с учетом синтеза и метаболизма прогестерона у каждой пациентки.
Во вторую фазу жизни, начинающуюся в 45-48 лет, недостаточность желтого тела обычно сопровождается гипоэстрогенемией. В связи с этим в течение
20-21 дня каждого цикла следует принимать дозу гестагена, достаточную для антигонадотропного эффекта, в сочетании с природным эстрогеном, так как
этинилэстрадиол может оказывать нежелательное действие на сердечно-сосудистую систему.
Для ГЗТ чаще всего используют производные 17альфа-гидроксипрогестерона (прогестерона), 19-норпрогестерона и 19-нортестостерона.
Производные прогестерона по своим свойствам ближе к эндогенному гормону, но они, как правило, имеют невысокую биодоступность. В то же время
производные 19-нортестостерона, подразделяющиеся на эстраны (норэтистерон, норэтинодрел) и гонаны (левоноргестрел, гестоден, норгестимат,
дезогестрел), характеризуются высокой биодоступностью и рядом дополнительных свойств как полезных, так и нежелательных. Особый интерес представляют
так называемые "гибридные" прогестины - норпрегнаны: промегестон (R 5020), номегестрола ацетат, тримегестон и производное андростана - дроспиренон.
Эти прогестины объединяют свойства природного прогестерона и современных 19-норпрогестинов. Общей структурной особенностью гибридных прогестинов
является отсутствие 17альфа-этинильной группы [38,40]. Первым таким соединением стал диеногест
(17альфа-цианометил-17бета-гидрокси-4,9-эстрадиен-3-один; STS 5579) [39].
- Защита эндометрия
[показать] .
Использование гестагенов при проведении ГЗТ у женщин с интактной маткой необходимо для защиты эндометрия от пролиферативного действия
эстрогенов. От характера используемого гестагена существенным образом зависит не только спектр получаемых фармакологических эффектов, но и
приемлемость (переносимость) препарата [49].
В составе ГЗТ, проводимой у женщин с интактной маткой, гестаген в адекватной дозе (в обязательном порядке) назначается в течение 10 дней каждого
цикла для предотвращения гиперплазии эндометрия, вызываемой эстрогенами, принимаемыми в течение 21 дня [46]. Если эстроген принимается в течение
28 дней, то продолжительность приема гестагена увеличивают до 14 дней. В период постменопаузы комбинацию эстрогена с гестагеном принимают без
перерыва. Для этой цели, обычно, используют левоноргестрел (125 мкг), диеногест (2 мг), медроксипрогестерона ацетат (5 мг), ципротерона ацетат
(1 мг), дидрогестерон (10-20 мг) или норэтистерона ацетат (1 мг). У пожилых пациенток с высокой степенью гиперплазии эндометрия для ее подавления
требуются более высокие дозы гестагена. Всасывание прогестерона, даже в микронизированной форме после перорального введения, очень вариабельно, и
биодоступность невелика. В то же время синтетические гестагены, особенно производные андростана и эстрана, как правило, быстро всасываются и имеют
высокую биодоступность, их максимальная концентрация в сыворотке сохраняется в течение 2-5 часов.
Выбор гестагена, дозы и режима использования определяются его способностью эффективно защищать эндометрий, оказывать положительное влияние на
обменные процессы, способствуя улучшению самочувствия женщины, и не противодействовать терапевтическим эффектам эстрогенов в плане профилактики и
лечения остеопороза, предотвращения развития атеросклероза, болезни Альцгеймера и атрофических изменений слизистых оболочек и кожи.
В этом аспекте особый интерес вызывает новый гибридный гестаген диеногест, уникальность которого состоит в том, что в одной молекуле удалось
объединить положительные свойства 19-норпрогестинов (высокая биодоступность при пероральном приеме, короткий период полужизни в сыворотке,
отсутствие влияния на цитохром Р450 в микросомах печени, выраженная способность вызывать трансформацию эндометрия, надежное ингибирование
овуляции и хороший контроль цикла) и производных прогестерона (умеренное антигонадотропное действие, антиандрогенная активность) [8, 24, 26, 27, 33].
Кроме того, только для диеногеста присущи такие свойства, как селективность к рецепторам прогестерона, отсутствие взаимодействия с глобулином,
связывающим половые стероиды (ГСПС) и практическое отсутствие влияния на различные параметры метаболизма.
Таблица 4. Дозы гестагенов, обеспечивающие трансформацию эндометрия,
ингибирование овуляции и сдвиг менструации [22] |
Гестаген |
ТД, мг |
ДИО, мг/дн |
ДСМ, мг |
Прогестерон (микронизированный) |
2000 |
>10 |
300-400 |
Норэтистерон |
120 |
0,4 |
15 |
Норэтинодрел |
50 |
0,5 |
7 |
Левоноргестрел |
4 |
0,05 |
0,25 |
Хлормадинона ацетат |
20 |
1,7 |
4 |
Медроксипрогестерона ацетат |
50 |
20 |
15-20 |
Дидрогестерон |
150 |
|
15 |
Ципротерона ацетат |
20 |
1 |
4 |
Дезогестрел |
2 |
0,06 |
0,15 |
Гестоден |
2-3 |
0,03 |
0,075 |
Норгестимат |
8 |
0,2 |
0,5 |
Диеногест |
6 |
1 |
2 |
Способность различных гестагенов влиять на матку и яичники, отраженная в величине дозы, вызывающей трансформацию эндометрия (ТД), ингибирующей
овуляцию (ДИО) и сдвигающей срок менструации (ДСМ), представлена в таблице 4.
Помимо того, что диеногест обладает очень сильным прогестагенным влиянием на эндометрий, он полностью лишен эстрогенных, антиэстрогенных и
андрогенных свойств. Антигонадотропное влияние, а именно подавление секреции ФСГ и ЛГ выражено незначительно. У женщин с регулярным менструальным
циклом необходимый антиовуляторный эффект достигается при использовании только 1 мг диеногеста в день, в основном, благодаря его периферическому
воздействию - подавлению предовуляторного овариального пика 17β-эстрадиола. Это препятствует положительному по механизму обратной связи
воздействию на гипофиз, в результате чего не возникают овуляторные пики ФСГ и ЛГ или они являются отсроченными [19-21].
По величине отношения дозы, необходимой для подавления овуляции (мг/сут), к дозе, вызывающей полноценную трансформацию эндометрия (мг/цикл),
определенной в так называемом тесте Кауфмана, гестагены располагаются следующим образом: норэтинодрона ацетат, левоноргестрел, гестоден [1],
дезогестрел и норгестимат [3], ципротерона ацетат и хлормадинона ацетат [5-7], диеногест [17]. Таким образом, для диеногеста характерно
преобладание периферических эффектов, что определяет его благоприятное воздействие на эндометрий, близкое к природному прогестерону.
- Лечение эндометриоза
[показать] .
Эндометриоз - патологическое состояние, характеризующееся доброкачественным ростом ткани, по своим свойствам сходной с тканью эндометрия.
Гестагены очень эффективны для лечения симптомов эндометриоза и предотвращения его рецидивов [31, 54]. Для этой цели обычно используют гестагены
без андрогенной активности (медроксипрогестерона ацетат, дидрогестерон) в течение длительного срока.
Таблица 5. Сравнение терапевтических доз гестагенов, используемых для лечения
эндометриоза, с дозами, применяемыми в КОК и препаратах для ГЗТ [40] |
Прогестины |
Эндометриоз, мг/сут |
КОК или ЗГТ, мг/сут |
Норэтистерона ацетат |
10-20 |
0,5-1,0 |
Линестренол |
5-7,5 |
0,75-2,5 |
Дидрогестерон |
10-60 |
10,0-20,0 |
Медроксипрогестерона ацетат |
10-50 |
2,5-5,0 |
Диеногест |
2 |
2 |
Для оценки возможности использования диеногеста в лечении эндометриоза использовали модель хирургической аутотрансплантации эндометриоидных
имплантатов с последующей овариэктомией. Диеногест оказался наиболее эффективным как для профилактики, так и для лечения экспериментально
индуцированного эндометриоза у грызунов и кроликов, так как при его использовании наблюдалось улучшение вызванных имплантатами нарушений
внутриклеточного метаболизма и показателей иммунитета [30]. Поэтому при проведении клинических испытаний диеногеста у больных с эндометриозом
было принято во внимание, что механизм его действия может быть не только прогестагенным, но и специфическим антипролиферативным [36]. Полученные
клинические результаты свидетельствуют о том, что диеногест может применяться с целью уменьшения выраженности эндометриоидных гетеротопий и
симптомов, типичных для клинической картины этого заболевания.
Следует подчеркнуть, что большинство прогестинов, которые применяют для лечения эндометриоза, должны при этом заболевании использоваться в более
высоких дозах, чем в составе комбинированных оральных контрацептивов (КОК) или препаратов для ГЗТ. Это относится к норэтистерона ацетату,
дидрогестерону и медроксипрогестерона ацетату [40] (табл. 5).
В противоположность этому, диеногест является первым прогестином, который при эндометриозе может быть использован в низкой дозе (всего
2 мг/сут), что указывает на высокую тропность препарата к эндометрию. Повышение его дозы до 10 мг 2 раза в день не усиливало клиническую
эффективность и не ухудшало переносимость. Побочные эффекты при приеме диеногеста наблюдались крайне редко. По данным стандартизированного
опросника, он значительно улучшал общее самочувствие [21].
- Контрацепция
[показать] .
Еще одной сферой медицинского применения гестагенов является их использование в составе гормональных контрацептивов [7, 52, 44].
Все современные гормональные контрацептивы можно разделить на гестагенные и комбинированные гестаген-эстрогенные препараты.
Контрацептивы, содержащие только гестаген, в меньшей степени, чем комбинированные, подавляют овуляцию (овуляция происходит приблизительно у 40%
женщин, применяющих гестагенную контрацепцию). Поэтому принято считать, что важное значение в противозачаточном действии чисто гестагенных
препаратов имеет увеличение вязкости цервикальной слизи, затрудняющее попадание сперматозоидов в полость матки. Даже в тех редких случаях, когда
сперма проникает в полость матки, подвижность сперматозоидов оказывается пониженной и вероятность оплодотворения яйцеклетки близка к нулю. Кроме
того, гестагены уменьшают число и диаметр желез в эндометрии, а также толщину эндометрия, что снижает возможность имплантации.
Оральные гестагенные контрацептивы (например, левоноргестрел 0,03 мг) часто назначают кормящим женщинам, а также при наличии противопоказаний
к использованию эстрогенов. Установлено, что при применении таких препаратов количество гормона, выделяемого с грудным молоком, минимально и
практически не оказывает влияния на младенца. При грудном вскармливании, как правило, наблюдаются аменорея и подавление функции яичников, овуляция
маловероятна и повышенная вязкость цервикальной слизи затрудняет проникновение спермы в полость матки. Все эти факторы потенцируют контрацептивный
эффект гестагенов в период лактации.
В последние годы довольно большое распространение получили парентеральные гестагенные контрацептивные препараты: инъекционные, имплантационные и
внутриматочные. Гестагенные парентеральные контрацептивы показаны женщинам, которые плохо переносят пероральные комбинированные гормональных
средства или недостаточно внимательны, чтобы строго соблюдать режим ежедневного приема препарата. К преимуществам парентеральных контрацептивов
следует отнести возможность использования гормонов в более низких дозах, чем при приеме внутрь, что обусловлено исключением их частичного
метаболизма при первичном прохождении через печень. Принципиально новым достижением следует признать разработку внутриматочной системы, содержащей
контейнер с гестагеном левоноргестрелом (52 мг), который, постепенно высвобождаясь, оказывает местное воздействие на матку. Система сочетает в себе
преимущества внутриматочных спиралей и гормональных контрацептивов, имея при этом ряд преимуществ. По сравнению с пероральными контрацептивами при
ее использовании требуется меньшая доза гормона, а по сравнению с внутриматочными медьсодержащими спиралями она не вызывает воспалительных реакций
в эндометрии, значительно уменьшает интенсивность менструальных кровотечений и частоту дисменореи. Система приобретает все большую популярность,
особенно у рожавших женщин и женщин позднего репродуктивного возраста, когда требуется снижение доз гормонов в используемых контрацептивных
средствах. При этом важно, что левоноргестрел защищает женщин от остеопороза, в отличие от другого гестагена - медроксипрогесторона ацетата.
Вместе с тем, в настоящее время большинство женщин предпочитают применять комбинированные оральные контрацептивы, как наиболее надежные,
удобные (хорошо контролирующие менструальный цикл) и доступные.
Если в качестве эстрогенного компонента практически всех современных комбинированных оральных контрацептивов используют этинилэстрадиол, то
химическая структура гестагенного компонента различна. Именно от природы гестагена, в первую очередь, зависят как величина ингибирования овуляции
и увеличение вязкости слизи шейки матки (собственно контрацепция), так и дополнительные эффекты - контроль менструального цикла, изменение обмена
липидов, углеводов, белков, андрогенов и др., определяющие индивидуальные характеристики препарата и создающие возможность оптимального выбора.
Среди современных гестагенов наиболее сильным и избирательным по специфическому фармакологическому действию является гестоден; его создание
позволило снизить дозу гестагенного компонента до самого низкого уровня [12-15]. В дозе 75 мкг гестоден в сочетании с этинилэстардиолом (30 или
20 мкг) входит в состав нескольких монофазных препаратов. Содержится он и в некоторых трехфазных комбинированных контрацептивах.
Таблица 6. Относительное сродство (в %) гестодена, 3-кето-дезогестрела и
прогестерона к цитозольным рецепторам стероидных гормонов [16] |
Прогестины |
Типы рецепторов |
Прогестеро- новые |
Адрогенные |
Глюко- кортикоидные |
Минерало- кортикоидные |
Эстрогенные |
Гестоден |
125 |
33 |
56 |
11 |
0 |
3-кето-дезогестрел |
125 |
16 |
40 |
0,5 |
0 |
Прогестерон |
100 |
2 |
11 |
100 |
0 |
Безопасность и высокая эффективность гестоденсодержащих препаратов была доказана в многочисленных доклинических и клинических испытаниях
[10, 17, 35, 41, 45, 47, 53]. Фармакологическое обоснование возможности создания на основе гестодена сверхнизкодозированных комбинированных
оральных контрацептивов состоит в том, что у добровольцев его ежедневная доза, необходимая для подавления овуляции (основной механизм контрацепции),
является наименьшей (0,03 мг/день) по сравнению с другими гестагенами, используемыми в современных гормональных контрацептивах: дезогестрелом
(0,06 мг/день), норгестиматом (0,2 мг/день), левоноргестрелом (0,05 мг/день) и норэтистерона ацетатом (0,5 мг/день). Гестоден активен сам по себе
и обладает практически 100% биодоступностью, тогда как, например, дезогестрел проявляет свою активность только в виде метаболита
3-кето-дезогестерла и обладает примерно 60% биодоступностью. Данные о рецепторотропной активности гестодена, 3-кето-дезогестрела и прогестерона
представлены в таблице 6.
Из таблицы следует, что гестоден и 3-кето-дезогестрел имеют более высокое сродство к прогестероновым рецепторам, чем сам прогестерон. Оба
производных 19-нортестостерона проявляли заметное сродство к андрогенным рецепторам простаты и глюкокортикоидным рецепторам тимуса; прогестерон в
этом отношении был менее активен. Гестоден и 3-кето-дезогестерл сильно отличались в отношении тропности к минералокортикоидным рецепторам; в этом
случае гестоден имеет сходство с прогестероном. Ни одно из испытуемых соединений не взаимодействует с эстрогенными рецепторами. Если использовать
только эти данные и на их основании строить гипотезы о преимуществе того или иного препарата, рассчитывая индексы андрогенности, то можно прийти к
неправильным выводам, как это имеет место, например, в работе В.Н. Серова и С.В. Никитина [3]. Однако, как уже отмечалось выше, сам по себе факт
связывания еще не говорит о том, будут ли рецепторы активированы или ингибированы - поэтому U. Fuhrmann и соавт. [16] провели дополнительное
исследование с целью оценки способности гестагенов активировать рецепторы андрогенов, глюкокортикоидов и минералокортикоидов по степени индукции
рецепторопосредуемой транскрипции. Было обнаружено, что если агонист андрогенных рецепторов R1881 стимулирует эти рецепторы в клетках CV-1 крысы,
то прогестерон не влияет на их функциональную активность. При этом 3-кето-дезогестрел в концентрациях 10-6 и 10-5 М стимулировал андрогенные
рецепторы сильнее, чем гестоден. При оценке андрогенной активности гестагенов в организме мыши in vivo не было найдено различий между гестоденом
и дезогестрелом (пролекарство 3-кето-дезогестрела) по их способности стимулировать активность андрогензависимого фермента бета-глюкуронидазы в
почках [9]. Несмотря на то, что дезогестрел и гестоден имеют небольшую адрогеноподобную активность, их комбинация с этинилэстрадиолом
характеризуется in vivo выраженным антиандрогенным действием, благодаря индукции синтеза глобулина, связывающего половые стероиды и ингибированию
выработки гонадотропинов, стимулирующих синтез андрогенов в яичниках. Приведенные факты свидетельствуют о том, что оценка андрогенных свойств
гестагенов самих по себе, вообще, не может дать правильной информации об андрогенной активности комбинированного препарата, содержащего гестаген
и эстроген.
Сравнивая преимущества и недостатки дезогестрел- и гестоденсодержащих комбинированных оральных контрацептивов, с точки зрения их эффективности
в плане лечения гиперандрогиний, не следует забывать, что в рекомендациях по их применению нет таких показаний, как акне, гирсутизм,
андрогенетическая алопеция или себорея, но они существуют для комбинированного гормонального препарата, содержащего, помимо этинилэстрадиола
(35 мкг), ципротерона ацетат (2 мг) - уникальный гестаген, обладающий антиандрогенной активностью, обусловленной блокадой андрогенных рецепторов
и ингибированием a-редуктазы, катализирующей превращение тестостерона в более активный дигидротестостерон. В сочетании с этинилэстрадиолом
ципротерона ацетат, также как и другие комбинированные контрацептивы, повышает уровень глобулина, связывающего половые стероиды, и ингибирует
выработку гонадотропинов гипофизом, что приводит к уменьшению как общей концентрации андрогенов, так и их свободной фракции. В многочисленных
рандомизированных клинических сравнительных исследованиях было доказано, что по антиандрогенной активности эстрадиол 35 мкг/ципротерона ацетат
2 мг достоверно превосходит другие комбинированные оральные контрацептивы, в т.ч. дезогестрелсодержащие [15].
Сосредоточив внимание на дополнительных эффектах гестагенов, ученые предложили для целей контрацепции новый гестаген - диеногест,
характеризующийся не только хорошей переносимостью, но и сочетанием достоинств природного прогестерона с метаболической устойчивостью
синтетических 19-норгестагенов. Диеногест не накапливается в организме при ежедневном приеме и никак не влияет на основные виды обмена - белковый,
липидный и углеводный.
Особое преимущество диеногеста в ряду гестагенов состоит в его антиандрогенной активности, поскольку другим 19-норгестагенам, напротив, присущи
андрогенные свойства. В отличие от них диеногест не ингибирует активность цитохрома Р450 в микросомах печени крыс и не связывается со
специфическими транспортными белками крови - глобулинами, переносящими половые стероиды и глюкокортикоиды.
Учитывая все вышеперечисленные обстоятельства, был разработан оральный комбинированный контрацептив, содержащий 2 мг диеногеста и 30 мкг
этинилэстрадиола, который по своим свойствам приближается к представлениям о препарате для широкого применения. Благодаря высокой контрацептивной
надежности, очень хорошей переносимости, метаболической нейтральности, контролю менструального цикла и положительному действию на кожу и волосы,
он может применяться в течение всего репродуктивного периода.
Заключение
Физиологические и фармакологические исследования, проведенные в последние десятилетия, позволили описать механизм действия прогестерона и
синтетических гестагенов на матку, уточнить их участие в регуляции менструального цикла, пролиферации и дифференциации клеток эндометрия;
процессах овуляции и имплантации; росте матки и поддержании беременности [23, 28, 34, 37, 48]. Прогресс в исследовании механизмов действия
прогестерона и синтетических гестагенов на репродуктивную систему млекопитающих привел к разработке современных гестагенных препаратов, нашедших
широкое применение для ГЗТ, гормональной контрацепции, лечения эндометриоза и гормонозависимых опухолей. Однако для правильного выбора
гестагенсодержащих препаратов необходимо иметь более точную информацию о молекулярных механизмах их действия как в отдельности, так и в комбинации
с эстрогенами. Эти данные необходимы для разработки адекватных критериев выбора того или иного гестагена для каждой женщины в соответствии с
индивидуальными
особенностями функционирования ее гестагенных рецепторов. Дальнейшие углубленные исследования всех этапов реализации биологической активности
гестагенов в клетках разных типов (в норме и патологии) должны способствовать более селективному использованию гестагенных препаратов для ГЗТ,
контрацепции, и, особенно, при лечении гормонозависимых опухолей.
Литература
[показать] .
- Кузьмин А.А., Прилепская В.Н., Ледина А.В. Контрацептивы нового поколения // Русский медицинский журнал.-1998.-№ 5.-С. 312-6.
- Cергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. - М. - 1999. - 640 с.
- Серов В.Н., Никитин С.В. Новые возможности лечебного действия комбинированных оральных контрацептивов. // Гинекология. 2000. - № 6. - С. 180-3.
- Archer DF, Gast VJ. An investigation of ovulation inhibition with a low-dose combined oral contraceptive containing 75 mu g gestodene and 20 mu g ethinylestradiol. Gynecol Endocrinol 1998;12:7-12.
- Back DJ, Grimmer SFM, Shenoy N, Orme MLE. Plasma concentrations of 3-keto-desogesrel after oral administration of desogestrel and intravenous administration of 3-keto-desogestrel. Contraception 1987;35:619-26.
- Bernstein R., Van de Weijer PH. Progestpgens: pharmacological characteristics and clinically relevant differences. Eur Menopause J 1996;3:266-71.
- Bloemenkamp KWM, Helmerhorst FM, Dersjant-Roorda MD, et al. A comparative clinical investigation of two low-dose oral contraceptives containing either 75 mu g gestodene or 150 mu g desogestrel combined with 20 mu g ethinylestradiol: effect on hemostasis, lipid metabolism and carbohydrate metabolism Gynecol Endocrinol 1998;12:21-30.
- Bocker R, Kleingeist B. Der Einflus von Dienogest auf das humane Cytochrome P-450-Enzymsystem in vitro. In: Dienogest Praklinik und Klinik eines Gestagens Teichmann AT. (Ed), W de Gruyter BERLIN 2 Auflage 1995:141-7.
- Brown TR, Bullock L, Bardin CW. In vitro and in vivo binding of the androgen receptor of mouse kidney: correlation with biological activities. Endocrinology 1979;105:1281-90.
- Bruni V, Croxatto H, De La Cruz J, et al. A comparison of cycle control and effect on well-being of monophasic gestodene-, triphasic gestodene- and monophasic desogestrel-containing oral contraceptives. Gynecol Endocrinol 2000;14:90-8.
- Conneely OM, Lydon JP Progesterone receptors in reproduction functional impact of the A and B isoforms. Steroids 2000;65:571-7.
- Dusterberg B, Ellman H, Muller U, Rowe E, Muhe B. A three-year clinical investigation into efficacy, cycle control and tolerability of a new low-dose monophasic oral contraceptive containing gestodene. Gynecol Endocrinol 1996;10:33-9.
- Endricat J, Jaques M, Mayerhofer M, et al. A Twelve-Month Comparative clinical investigation of two low-dose oral contraceptives containing 20 mkg ethinylestradiol/75 mkg gestoden and 20 mkg ethynilestradiol/150 mkg desogestrel, with respect to efficacy, cycle control and tolerance. Contraception 1995;52:229-35.
- Endricat J, Dustenberg B, Ruebig A, et al. Comparison of efficacy, cycle control, and tolerability of two low-dose oral contraceptives in a multicenter cllinical study. Contraception 1999;60:269-74.
- Erkkola R, Hirvonen E, Luikku J, et al. Ovulation inhibitors containing cyproterone acetate or desogestrel in the treatment of hyperandrogenic symtoms. Acta obstet gynecol Scand 1990;69:61-5.
- Fuhrmann U, Slater EP, Fritzemeier K-H. Characteriazation of the novel progestin gestodene by receptor binding studies and transactivation assays. Contraception 1995;51:45-52.
- Gast MJ, Grabb G. A review of cycle control with a low-dose oral contraceptive containing 75 mkg gestodene and 20 mkg ethinylestradiol. Gynecol Endocrinol 1998;12:31-7.
- Graham JD, Clarcke CL. Physiological action of progesterone in target tissues. Endocrine reviews 1997;18:502-16.
- Graser T, Oettel M. Organ targeting with the oral progestin dienogest. Drugs of Today 1996;32 (Н):43-55.
- Graser T, Hoffmann H, Zimmermann H, Oettel M. Lafamme: A new oral preparation for continuous combined hormone replacement therapy in postmenopausal women. Drugs of Today 2001;37(G):17-27.
- Graser T, Koytchev R, Romer T, Georgiev DB, et al. Dienogest as a progestin for hormone replacement therapy. Drugs of Today 1999;35(C):1215-126.
- Goeretzleher G. The role of progestogens in hormone replacement. Drugs of Today 2001;37(G):1-8.
- Gompel A, Somai S, Chaouat M., et al. Hormonal regulation of apoptosis in breast cells and tissues. Steroids 2000;65: 593-8.
- Guengerich FP. mechanism based inactivation of human liver microsomal cytochrome P-450 IIIA4 by gestodene. Chem Res Toxicol 1990;3:363-71.
- Hammond GL, Bocchinfuso WP, Orava M, Smith CL, Van den Enk A. Serum distribution of two contraceptive progestins: 3-ketodesogestrel and gestodene. Contraception 1994;50:301-18.
- Hobe G, Hilltshein HG, Kuntzel B, Klinger G. Studies on non-protein bound of dienogest in plasma of different species. Naunyn-schmiedeber's Arch Pharmacol 1993;347:R44.
- Hoffmann H, Felsch B, Muller A, Graser T. Safety profile of a fixed formulation containing 2 mg estradiol valerate and 2 mg dienogest (Lafamme) for continuos combined hormone replacement treatment in postmenopausal women. Drugs of Today 2001;37(G):29-37.
- Katsuki Y, Nobukata H, Ishikawa T, Hamada Y, et al. Effects of dienogest (a synthetic steroid) on coagulation, fibrinolysis, and platelet aggregation in female monkeys. Toxicol Letters 1998;98:105-13.
- Katsuki Y, Shibutani Y, Aoki D, Nozawa S. Dienogest, a novel synthetic steroid, overcomes hormone-dependent cancer in a different manner than progestins. Cancer 1997;79:169-176.
- Katsuki Y, Tkano Y, Futamura Y, et al. Effects of dienogest, a synthetic steroid on experimental endometriosis in rats. Europ J Endocrinol 1998;138:216-26.
- Kauppila A. Reapraisal of progestins in endometriosis therapy. Eur J Endocrinol 1998;138:134-6.
- Kuhl H. Comparative pharmacology of newer progestogens. Drugs 1996;51:188-215.
- Kuhnz W, Gieschen H. Predicting the oral bioavailibility of 19-nortestosterone progestins in vivo from their metabolic stability in human liver microsomal preparations in vitro. Drug Metab Dispos 1998;26:1120-7.
- Lauritzen C. Differenzierter Einsatz von Gestagenen bei der Hormosubstitution in der Peri- und Postmenopause. Gynakol Prax 2000;24:251-60.
- Mango DF, Ricci S, Manna P, et al. Clinical and hormonal effects of ethinylestradiol combined with with gestodene and desogestrel in young women with acne vulgaris. Contraception 1996;53:163-70.
- Moore C, Kohler G, Muller A. The treatment of endometriosis with dienogest. Drugs of Today 1999;35(C):41-52.
- Muck AO, Seeger H, Korte K, Lippert TH. Effect of estradiol on calcium influx in human umbilical cord endothelial cells. Med Sci Res 1994;22:19.
- Oettel M, Holtz C. Hybrid progestins - the example of dienogest. In Progestins and Antiprogestins in clinical practice. Sitruc-Ware R, Mishel D. (Eds) Marcel Dekker Inc: New York, 2000, 163-178.
- Oetttel M, Bervoas-Martin S, Elger W,et al.A norprogestin without 17alpha-ethinyl group.iiDienogest from a pharmacodynamic point of view. Drugs of Today 1995;31:499-516.
- Oettel M, Graser T, Hoffmann H, Moore C, et al. The preclinical and clinical profile of dienogest. Drugs of Today 1999;35(C):3-12.
- Paoletti AM, Orru M, Floris S, et al. Evidence that treatment with monophasic oral contraceptive formulations containing ethinylestradiol plus gestoden reduces bone resorption in young women. Contraception 2000;61:259-63.
- Pasqualini JR. Progestins: presents and future. J Steroid Biochem Molec Biol 1996;59:357-63.
- Rabe T, Bohlmann MK, Rehberger-Schneider S, Prifti S. Induction of estrogen receptor-a and -b activities by synthetic progestins. Gynecol Endocrinol 2000;14:118-126.
- Rivera R, Yacobson I, Grimes D. The mechanism of action of hormonal contraceptives and intrauterine contraceptive devices. Amer J Obstet Gynecol 1999;181:1263-9.
- Rosenberg MJ, Waugh MS, Higgins JE. The effect of desogestrel, gestodene, and other factors on spotting and bleeding. Contraception 1996;53:85-90.
- Schindler AE. Role of progestins in the premenopausal climacteric. Gynecol Endocrinol 1999;13(6):35-40.
- Short M, Endrikat J in: Lopes P & Killick S R (eds.), The new option in low-dose oral contraception - Expanding the gestodene choice, New York/London: Parthenon 1996 (pp 37-47), Proceedings of a Symposium held at the 15th World Congress on Fertility and Sterility, Montpellier, France, September 1995.
- Simpson HW, McArdle CS, Griffoths K, et al. Progesterone resistance in women who have had breast cancer. Brit J Obstetr Gynecol 1998;105:345-51.
- Sitruk-Ware R. Progestins and cardiovascular risk markers. Steroids 2000;65:651-8.
- Sitruk-Ware R. Progestagens in hormonal replacement therapy new molecules, risks and benefits. Menopause 2002;6-15.
- Sutter-Dub M. Rapid non-genomic and genomic responses to progestogens, estrogens, and glucocorticoids in the endocrine pancreatic B cell, the adipocyte and other cell types. Steroids 2002;67:77-93.
- Tyrer L. Introduction of the pill and its impact. Contraception 1999;59:11S-16S.
- 53.Van Heusden AM, Fauser S, Spielmann D. A comparative clinical investigation of endocrine parameters with two low-dose oral contraceptives containing either 75 mcg gestodene or 150 mcg desogestrel combined with 20 mcg ethinylestradiol. Ginecol.Endocrinol 1998;2(4):13-19.
- Vercellini P, Cortesi I, Crosignani PG. Progestins for symptomatic endometriosis. A critical analysis of the evidence. Fertil Steril 1997;68:393-401.
- De Ziegler D, Fanchin R. Progesterone and progestins: applications in gynecology. Steroids 2000;65:671-9.
Источник: Фарматека, №8(71), 2003
|
|
На нашем форуме вы можете задать вопросы о проблемах своего здоровья, получить
поддержку и бесплатную профессиональную рекомендацию специалиста, найти новых знакомых и
поговорить на волнующие вас темы. Это позволит вам сделать собственный выбор на основании
полученных фактов.
Обратите внимание! Диагностика и лечение виртуально не проводятся!
Обсуждаются только возможные пути сохранения вашего здоровья.
Подробнее см. Правила форума
[X]
Беседы с опытным психологом по Skype. Консультации, психотерапия.
Стоимость 1 часа - 500 руб. (с 02:00 до 16:00, время московское)
С 16:00 до 02:00 - 800 р/час.
E-mail: aristo@newmail.ru
Последние сообщения
Реальный консультативный прием ограничен.
Ранее обращавшиеся пациенты могут найти меня по известным им реквизитам.
Нажми на картинку - узнай подробности!
Ссылки на внешние страницы
20.05.12
Уважаемые пользователи!
Просьба сообщать о неработающих ссылках на внешние страницы, включая ссылки, не выводящие прямо на нужный материал,
запрашивающие оплату, требующие личные данные и т.д. Для оперативности вы можете сделать это через форму отзыва, размещенную на каждой странице.
Ссылки будут заменены на рабочие или удалены.
Тема от 05.09.08 актуальна!
Остался неоцифрованным 3-й том МКБ. Желающие оказать помощь могут заявить об этом на
нашем форуме
05.09.08
В настоящее время на сайте готовится полная
HTML-версия МКБ-10 - Международной классификации болезней, 10-я редакция.
Желающие принять участие могут заявить об этом на нашем форуме
25.04.08
Уведомления об изменениях на сайте можно получить через
раздел форума "Компас здоровья" - Библиотека сайта "Островок здоровья"
|
|