Гипергалакторея чаще всего бывает обусловлена гиперпролактинемией - чрезмерным синтезом и высвобождением пролактина (лютеотропного гормона).

Пролактин (от лат. pro - предшествующий чему-либо, lac, lactis -молоко) синтезируется в передней доле гипофиза пролактофорными (пролактотропоцитными) клетками, представляет собой простой белок с одиночной пептидной цепью и состоит из 198 аминокислот. Число пролактофорных клеток в нормальном гипофизе составляет 10-25% от общего числа клеток, но возрастает до 70% при беременности. Во время беременности концентрация пролактина в крови возрастает примерно в 20-40 раз (вне беременности концентрация пролактина в крови женщин равна 5-10 нг/мл, а при беременности она возрастает до 200 нг/мл), однако он, по-видимому, не играет роли в поддержании беременности и сохранении плода, поскольку беременность и роды протекают нормально, даже если секреция пролактина подавляется бромокриптином. В амниотической жидкости концентрация пролактина превышает его концентрацию в крови, что, видимо, обусловленно синтезом пролактина, а, возможно, и друга лактогенных субстанций в плаценте. В частности, в плаценте вырабатывается плацентарный лактогенный гормон человека, как и пролактин, по действию сходный с гормоном роста, или соматотропным гормоном (Chorionic somatomammotropin) и концентрация которого в крови возрастает с возрастанием сроков беременности. Функция плацентарного лактогенного гормона не ясна, но известно, что он стимулирует увеличение молочных желез и, возможно, принимает участие в процессах роста и развития плода.

Пролактин - лактогенный гормон, ответственный за секрецию молока молочными железами. Поскольку соматотропный гормон (гормон роста) гипофиза также обладает лактогенным действием, что роднит его с пролактином, долгое время полагали, что отдельного от гормона роста лактогенного гормона не существует. Однако позже было установлено, что главным лактогенным гормоном человека является пролактин.

Функция молочной железы контролируется многими гормонами (гормоны надпочечника, щитовидной железы, яичника, окситоцин и др.), однако пролактин выполняет ключевую роль: его концентрация в крови в течение беременности возрастает, что сопровождается увеличением грудных желез и подготовкой их к лактации в послеродовом периоде. В течение беременности, несмотря на то, что концентрация пролактина в крови прогрессивно увеличивается, его действию противостоят высокие концентрации в крови эстрогенов и прогестинов. После же родов концентрации половых гормонов в крови уменьшаются значительно, и действие пролактина усиливается. Заслуживает внимания то, что после родов возросшая в течение беременности концентрация пролактина в крови уменьшается, однако она возрастает при каждом кормлении ребенка грудью: у кормящих матерей секреция пролактина, так же как и окситоцина (см.), возрастает в течение 30 минут в 10-100 раз при раздражении сосков при их сосании или при механическом их раздражении.

Секреция пролактина имеет циркадный ритм - наибольшая интенсивность секреции выявляется в период ночного сна (через 2-3 ч после засыпания). Через несколько месяцев после родов (4-6 мес.) и базальная, и стимулируемая секреция пролактина постепенно уменьшается.

Пролактин стимулирует пролиферацию и дифференциацию эпителия и альвеол и протоков молочных желез, под его влиянием индуцируется синтез РНК и протеинов молока, а также ферментов, необходимых для синтеза лактозы. По способности стимулировать синтез белка в молочной железе пролактин родственен с соматотропным гормоном (гормон роста). Пролактин, кроме того, поддерживает (продлевает) функцию желтого тела и в то же время обладает антигонадотропным действием (уменьшает выработку и выделение фолликулостимулирующего гормона гипофиза), поэтому в период кормления грудью и лактации вероятность зачатия низкая.

Секреция пролактина регулируется двумя действующими противоположно гормонами: пролактинингибирующим фактором (ПИФ) и пролактинстимулирующим фактором (ПСФ) гипоталамуса, в том числе и механизмом обратной связи. Самым сильным пролактинингибирующим действием обладает дофамин, тогда как эстрогены стимулируют синтез и высвобождение пролактина в кровь. Не исключено, что стимулирующее действие эстрогенов на синтез пролактина, обусловлено блокадой секреции дофамина.

С маммотропным действием пролактина связывают канцерогенез в молочных железах. Так, в экспериментах на крысах и мышах установлено, что канцерогенное действие эстрогенов в отсутствии пролактина не проявляется. Однако пролактин без эстрогенов и прогестинов способен вызывать развитие экспериментальных опухолей молочных желез, причем лекарства, стимулирующие синтез пролактина (резерпин, галоперидол), повышают, а лекарства, ингибирующие синтез пролактина (алкалоиды спорыньи и их аналоги) - уменьшают риск развития опухолей. Вместе с тем эти данные о способности пролактина способствовать развитию опухолей молочной железы чрезвычайно противоречивы. Однако нет никаких сомнений, что некоторые опухоли сами продуцируют пролактин. Как правило, это опухоли гипофиза. Эктопический синтез пролактина в опухолях, находящихся вне гипофиза, встречается редко.

Патологическое увеличение концентрации пролактина в крови у небеременных женщин или возникающее после завершения периода кормления грудью или не связанное с предшествующими родами - сопровождается продолжительной секрецией молока молочными железами - галактореей.

Галакторея, как правило, является следствием гиперпролактинемии. Степень гиперпролактинемии может быть различной, как и различны могут быть ее причины. Чаще всего гиперпролактинемия сопровождается гипогонадизмом и/или галактореей и аменореей или инфертильностью из-за укорочения лютеальной фазы, а иногда проявляется остеопорозом из-за дефицита эстрогенов (гиперпролактинемия у мужчин может сопровождаться импотенцией и инфертильностью из-за дефицита тестостерона, а также гинекомастией и даже галактореей).

Гиперпролактинемия - наиболее частая причина галактореи - синдрома молокообразования у пациенток, которые не находятся в послеродовом периоде, причем, как правило, галакторея сопровождается аменореей. Причины гиперпролактинемии и обусловленной ею галактореи весьма многочисленны, однако наиболее частые из них - продуцирующие пролактин опухоли (аденомы) гипофиза (пролактиномы), в том числе макро- и микропролактиномы, и поражения гипоталамуса. Так, галакторея с олиго- или аменореей при синдроме Чиарри-Фроммеля (J.B. Chiari, R.J. Frommel) обусловлена поражением гипоталамуса, а при послеродовых синдромах Форбса-Олбрайта (А.P. Forbes, F. Albright), Аргонса-дель Кастильо (J. Argonz, Е.В. del Castillo) или Нельсона - результат синтеза пролактина аденомой гипофиза (гормональноактивные аденомы).

Вместе с тем гиперпролактинемия и вызванная ею галакторея, сочетающаяся с аменореей, может быть следствием и других заболеваний, например, она выявляется при акромегалии, синдроме Иценко-Кушинга, поликистозе яичников, а также при хронической почечной недостаточности (уменьшен клиренс пролактина), циррозе печени (механизм гиперпролактинемии не ясен), при уменьшении синтеза или высвобождения дофамина (например, при поражениях гипоталамуса), который ингибирует секрецию пролактина, а также при состояниях, сопровождающихся уменьшением ингибирующей активности дофамина (дефицит эстрогенов, первичный гипотиреоз). Иногда галакторея в сочетании с аменореей наблюдается в условиях нормопролактинемии, что, видимо, обусловлено повышенной биологической активностью эндогенного пролактина или повышенной чувствительностью пролактиновых рецепторов.

Галакторея иногда выявляется и у новорожденных младенцев ("ведьмино молоко"), что является проявлением действия пролактина матери и довольно быстро проходит самостоятельно.

Особого внимания заслуживает гиперпролактинемия или повышение активности пролактина, вызываемые лекарствами (табл. 17).

Таблица 17. Изменение секреции и активности пролактина под влиянием лекарств и других факторов
Повышение секреции и/или активности пролактина	Понижение секреции и/или активности пролактина
Антипсихотические средства -производные фенотиазина (хлорпромазин, или аминазин), производные бутирофенона (галоперидол) Производные тиоксантена (хлорпротиксен) Метоклопрамид Резерпин и другие алкалоиды раувольфии α-Метилдофа (альдомет) Морфин и другие опиаты Трициклические антидепрессанты (амитриптилин и другие) Диазепам (седуксен, реланиум) Оральные контрацептивы Гистамин Эстрогены Стресс Сон Гипогликемия Физическая нагрузка	Дофамин Леводопа (L-DOPA) Прогестерон Апоморфин Агонисты М-холинорецепторов Алкалоиды спорыньи и их дериваты (бромокриптин, метизергид, перголид) Налоксон Акт сосания груди ребенком

Многие из этих лекарств увеличивают секрецию пролактина из-за своего антагонизма по отношению к дофамину (например, дофаминергическими антагонистами являются метоклопрамид, тиоксантены, многие антипсихотические средства из производных фенотиазина и бутирофенона - хлорпромазин, галоперидол) или угнетают синтез пролактина (резерпин и другие алкалоиды раувольфии, α-метилдофа, алкалоиды спорыньи и их синтетические аналоги, например, бромокриптин, лизурид, метизергид).

БРОМОКРИПТИН

Является полусинтетическим производным алкалоида спорыньи - эргокриптина, проявляя сильное агонистическое действие на постсинаптические дофаминовые (Д₂) рецепторы.

Бромокриптин (2-бромо-альфа-эргокриптин) - дериват лизергиновой кислоты, прототип так называемых эрголинов. Наличие атома брома в молекуле бромо-криптина в значительной степени обеспечивает его сильное действие на дофаминовые (Д₂) рецепторы. Специфически стимулируя дофаминовые рецепторы в гипофиз-гипоталамусе, бромокриптин выраженно подавляет секрецию пролактина гипофизом.

Как известно, дофаминергические нейроны в тубероинфундибулярном процессе регулируют секрецию пролактина передней долей гипофиза путем активации так называемого пролактинингибирующего фактора (ПИФ), который, не исключено, является дофамином. Дофамин вовлечен также в процессы регуляции функции полосатого тела, и его дефицит сопровождается нарушениями двигательной активности, например, при паркинсонизме. В связи с этим можно объяснить, почему бромокриптин, как и некоторые другие дериваты алкалоидов спорыньи (лизурид, перголид, мезулергин), благодаря своей дофаминергической активности, оказывают положительное терапевтическое действие при паркинсонизме и имитируют нейроэндокринные эффекты дофамина на секрецию пролактина и гормона роста (например, при акромегалии).

Эффекты бромокриптина клинически проявляются прежде всего выраженным понижением уровня пролактина в крови у пациентов, у которых имеется либо физиологическое, либо патологическое (например, при гиперпролактинемии) повышение концентрации пролактина в крови. Ингибирование секреции пролактина бромокриптином не сопровождается изменением секреции других гормонов передней доли гипофиза, за исключением соматотропного гормона (гормон роста) - он уменьшает повышенный уровень этого гормона у большинства больных акромегалией.

В подавляющем большинстве случаев (более 60-65%, а по некоторым данным - в 75%) синдрома галактореи, сопровождаемой аменореей, бромокриптин полностью или почти полностью угнетает галакторею и восстанавливает менструальный цикл, причем менструальный цикл восстанавливается раньше, чем прекращается галакторея (примерно через 6-8 недель, иногда через 8 месяцев после начала лечения, но у некоторых больных через несколько дней).

Галакторея устраняется бромокриптином в течение более продолжительного периода лечения: как правило (более, чем в 70% случаев), для этого необходимо 8-12 месяцев, эффективность бромокриптина зависит от причины, вызвавшей галакторею, и от степени предшествовавшей стимуляции лактации. Так, в тех случаях, когда бромокриптин назначается сразу после родов для предотвращения физиологической лактации, его действие проявляется в течение 2-3 недель лечения.

Заслуживает внимания то, что угнетающее влияние бромокриптина при повышенном уровне гормона роста в крови у больных акромегалией проявляется быстро и отличается интенсивностью, также быстро действует бромокриптин при паркинсонизме. В последнем случае бромокриптин непосредственно стимулирует дофаминовые рецепторы в полосатом теле, восполняя этим имеющийся при паркинсонизме дефицит дофамина. У больных паркинсонизмом, резистентным к леводопе или карбидопе (терапевтическое действие этих лекарств проявляется только после их конверсии в дофамин в substantia nigra), бромокриптин также малоэффективен. Вместе с тем комбинированное применение бромокриптина и леводопы при паркинсонизме позволяет достигнуть лучших результатов (взаимное потенцирование) при меньших дозах обоих лекарств, что дает возможность уменьшить риск развития побочных эффектов.

Бромокриптин, кроме того, уменьшает акинезию, вызванную резерпином и нейролептиками, а также угнетает стимулированные метилэргометрином сокращения матки.

Фармакокинетика. Бромокриптин после приема внутрь всасывается в кровь быстро, но не полностью - всего 28% от введенной дозы. Максимальная концентрация бромокриптина в плазме крови после его введения внутрь выявляется через 1-3 часа; Т1/2 в плазме крови - 3 часа. Примерно 90% связывается с альбуминами. В организме полностью метаболизирует и не исключено, что его метаболиты имеют определенную активность. Метаболиты бромокриптина выводятся из организма желчью, только 5,5% от их количества выводятся мочой. Практически вся введенная доза бромокриптина в виде метаболитов выводится из организма в течение 120 часов. Дозирование препарата определяется главным образом характером и степенью тяжести болезни (табл. 18).

Таблица 18. Дозирование бромокриптина (препарат выпускается в таблетках по 2,5 мг, в капсулах по 5 и 10 мг; принимается внутрь во время еды)
Предназначение	Доза
Дисменорея и женское бесплодие	По 2,5-3,75 мг ежедневно; при необходимости дозу можно увеличить в два раза. Лечение продолжается до нормализации менструального цикла и/или наступления овуляции
Пролактиномы, в том числе проявляемые синдромом аменорея/галакторея	По 2,5-3,75 мг ежедневно; в зависимости от клинического эффекта (понижение концентрации пролактина в плазме крови) дозу можно постепенно увеличить
Акромегалия	По 2,5-3,75 мг ежедневно; иногда суточная доза может быть увеличена до 10-20 мг
Угнетение лактации	По 5 мг в день в течение 14 дней. Лечение необходимо начать по возможности скорее, но не раньше, чем через 4 часа после родов или аборта
Предупреждение напряжения грудных желез в послеродовом периоде	По 2,5 мг ежедневно
Начинающийся мастит в послеродовом периоде	По 5 мг в день

ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ БРОМОКРИПТИНА

1. Дисфункция, обусловленная гиперпролактинемией:
   1. аменорея с галактореей - гиперпролактиновая аменорея
   2. инфертильность, гипогонадизм
   3. пролактинсекретирующие микро- и макроаденомы гипофиза.

   Пролактинсекретирующие аденомы гипофиза (микро- и макроаденомы) могут быть основой эндокринопатий, проявляемых синдромом галакторея-аменорея, инфертильностью или гипогонадизмом. Бромокриптин и у мужчин, и у женщин способен уменьшить размеры опухоли гипофиза (особенно при макроаденоме), что иногда используется перед операцией аденэктомии (уменьшение объема опухоли способствует облегчению ее оперативного удаления).

2. Предупреждение или угнетение физиологической лактации:
   1. после родов, если имеются противопоказания к кормлению грудью (тяжелое состояние матери, преждевременные роды) или в случае гибели новорожденного
   2. после родов при отказе матери от кормления ребенка грудью
   3. после аборта
   4. для предупреждения нагрубания молочных желез, застоя в них молока, лактационного мастита, масталгии.

   После прекращения введения бромокриптина у 18-40% больных секреция молока восстанавливается, застой и боли в грудных железах, если они были до лечения, возобновляются, но бывают менее выраженными.

3. Акромегалия. Бромокриптин назначается часто в сочетании с лучевой терапией или хирургическим вмешательством; в терапевтических дозах уменьшает повышенный уровень гормона роста в крови на 50%, но не доводит его до нормальных величин.

4. Паркинсонизм. Бромокриптин назначается в качестве дополнения к леводопе (можно сочетать и с ингибиторами декарбоксилазы), особенно при плохой переносимости леводопы, что позволяет уменьшить дозы этих лекарств и предотвратить их побочные эффекты (например, дискинезию, вызываемую леводопой).

Побочные эффекты. Многие побочные эффекты бромокриптина обусловлены тем, что он возбуждает дофаминовые рецепторы не только в ЦНС, но и в органах сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и др. Начальные побочные эффекты - тошнота, рвота, понижение артериального давления, постуральная гипотензия (феномен "первой дозы" проявляется кардиоваскулярным коллапсом), запоры, диарея, повышенная чувствительность к холоду и побледнение пальцев рук и ног вследствие вазоспазма (наподобие синдрома Рейно), особенно при охлаждении, набухание слизистой оболочки носа, анорексия, бессонница, галлюцинации (зрительные и слуховые), психозы, абдоминальные боли, нарушение памяти, судороги.

Каждое назначение бромокриптина при галакторее/аменорее, или вообще при гиперпролактинемии требует тщательного обследования больной, причем следует обсудить этот вопрос с нейрохирургом, поскольку эти явления часто обусловлены опухолями гипофиза. В тех случаях, если пролактинсекретирующие аденомы быстро растут и сдавливают зрительный нерв, решение вопроса о дальнейшем лечении должен принять нейрохирург.

Особое внимание необходимо уделять тем больным, у которых после родов выявляется низкое артериальное давление (что бывает нередко) - бромокриптин может еще более понизить артериальное давление (иногда он может вызвать гипертензию).

При применении бромокриптина возможны судороги и даже развитие эпилептического статуса, описаны случаи инсульта (предвестники - сильная головная боль, визуальные нарушения) и инфаркта миокарда. До сих пор не ясно, способствует ли бромокриптин развитию инсульта или инфаркта миокарда в послеродовом периоде, поскольку число наблюдений небольшое и не исключено простое совпадение. Тем не менее, бромокриптин в послеродовом периоде для угнетения физиологической лактации не следует назначать без серьезных показаний и ранее, чем через 4 часа после родов, не следует назначать его также при токсикозах беременности, а также больным с пониженным или повышенным артериальным давлением.

Противопоказания: гипотензия, состояния после недавно перенесенного инфаркта миокарда, аритмия, спастические болезни периферических сосудов, психозы, болезни желудочно-кишечного тракта. Бромокриптин обладает седативным действием, почему с осторожностью должен назначаться водителям, операторам машин, пилотам. Нельзя назначать бромокриптин в первые 3 месяца беременности.

Бромокриптин нельзя комбинировать с пероральными контрацептивами, ингибиторами МАО, седативными средствами. При приеме бромокриптина недопустимо употребление алкоголя и назначение других алкалоидов спорыньи.

ЛИЗУРИД (Lisuride)

Лизурид, применяемый в виде лизурида гидроген-малеината, является производным алкалоидов спорыньи, обладающим антисеротониновым и дофаминомиметическим действием. Уменьшает секрецию пролактина и гормона роста, в связи с чем применяется, как и бромокриптин, для ингибирования лактации, в том числе и обусловленной патологической гиперпролактинемией, а также при акромегалии, мигрени, паркинсонизме. Для угнетения лактации назначается по 1 таблетке (200 мкг таблетки "форте") 3 раза в день с 8-часовыми интервалами в течение 1-3 недель; при пролактиномах суточная доза может быть увеличена до 4 мг.

Несовершенство агонистов дофамина I поколения стало толчком для создания новых – селективных в отношении Д2-рецепторов агонистов дофамина II (квинаголид) и III (каберголин) поколений, которые характеризуются большей эффективностью и лучшей переносимостью.

Норпролак (квинаголид)

Неэголиновый агонист дофамина II поколения (класс октабензохилонов), практически селективный в отношении Д₂-рецепторов лактотрофов с незначительным антагонистическим действием в отношении альфа₁-адренорецепторов, Д₁- и серотониновых рецепторов, является высокоэффективным препаратом длительного действия.

Снижение уровня ПРЛ в крови появляется через 2 часа после приема квинаголида, достигает максимума через 4-6 часов и сохраняется около 24 часов, что позволяет назначать препарат однократно в течение суток. Для снижения частоты побочных явлений предлагается назначать квинаголид по схеме, начиная со стартовых доз, с постепенным их увеличением (первые 3 дня по 25 мкг, следующие 3 дня по 50 мкг, в дальнейшем по 75 мкг). При отсутствии нормализации уровня ПРЛ следует увеличивать дозу препарата ежемесячно на 75 мкг; суточная доза, необходимая для снижения ПРЛ, как правило, составляет 75-300 мкг, используются и более высокие дозы – до 600 мкг. Отмечена лучшая переносимость квинаголида по сравнению с бромокриптином.

Достинекс (каберголин)

Высокоселективный мощный ингибитор секреции ПРЛ пролонгированного действия, что позволяет назначать его 1–2 раза в неделю.

Каберголин характеризуется быстрой абсорбцией после однократного приема (концентрации ПРЛ в плазме здоровых людей значительно снижались через 3 часа после назначения 0,2–0,6 мг препарата) и медленной экскрецией. Достигнутый уровень ПРЛ сохранялся в течение 168 часов после назначения 0,4 мг каберголина, 0,6 мг – более 2 недель. Рекомендуемые дозы препарата составляют 0,25-2 мг/нед, возможно применение и более высоких доз – до 4 мг/нед. У больных с неопухолевым генезом гиперпролактинемии целесообразно использовать каберголин, начиная с минимальной дозы 0,25 мг/нед, при отсутствии нормализации уровня ПРЛ повышать дозу до 0,5 мг/нед, а в дальнейшем, при необходимости, проводить ежемесячное увеличение дозы на 0,5 мг до 2 мг/нед. У пациентов с пролактиномами целесообразно начинать лечение с 0,5 мг/нед с дальнейшим (по показаниям) ежемесячным увеличением дозы. Нормальные уровни ПРЛ определяются через 15 дней, снижение его концентрации, по сравнению с исходной, сохраняется в течение 4-6 месяцев после отмены длительно принимаемого каберголина.

Эффективность лечения агонистами дофамина оценивается по степени нормализации уровня ПРЛ, восстановления менструального цикла и овуляций, устранения галактореи, сокращения размеров аденомы гипофиза.

Прием каберголина, наряду с нормализацией репродуктивных функций, приводит к благоприятным изменениям и в других органах и системах. Отмечается достоверное снижение показателей индекса массы тела у пациенток с его увеличением, у ряда женщин происходит нормализация структуры молочных желез. Анализ данных в отношении электрической активности мозга пациенток с гиперпролактинемией показал тенденцию к нормализации деятельности различных нейромедиаторных систем, у 25% больных, по данным анкетирования, определено достоверное улучшение как психоэмоционального фона, так и интегрального показателя качества жизни (в среднем в 1,5–2 раза). Кроме того, на фоне 6-24-месячного лечения взрослых отмечено значимое повышение минеральной плотности костей в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра (на 1,6-4,4%). В подростковом возрасте этот процесс замедлен, что препятствует физиологическому накоплению пиковой костной массы и прогностически неблагоприятно с точки зрения остеопенического синдрома и риска переломов в будущем. Высказывается предложение о необходимости сочетания длительной терапии ДМ, когда речь идет о детях, с препаратами витамина Д3 и адекватной дотацией пищевого кальция.

Литература:

1. Бороян Р.Г. Клиническая фармакология для акушеров-гинекологов: Практическое руководство для врачей. — Москва: ООО "Медицинское информационное агентство", 1997. - 224с., ил.
2. Шилин Д.Е., Цветкова Н.И. Дофаминомиметики в терапии патологии полового развития. Журнал "ФАРМАТЕКА" N11, 2003
   (http://www.pharmateca.ru/ru/archive/article/5463)