В организме женщины синтезируются три основных эстрогена - эстрадиол, эстрон и эстриол. В яичниках синтезируется эстрадиол (17β-эстрадиол) и некоторое количество эстрона, однако эстрон и эстриол образуются преимущественно в печени из эстрадиола, а также в других тканях из андрогенов (главным образом из андростенедиона) (рис. 1). В организме женщины интенсивность образования эстрогенов подвержена значительным колебаниям в зависимости от фазы менструального цикла: начальной (фолликулярной) фазе они образуются в фолликулах яичников, а после овуляции - в меньшем количестве - в гранулярных клетках желтого тела (лютеиновая, или секреторная фаза). Синтез эстрогенов в фолликулах регулируется фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ), действие которого на яичник опосредуется циклическим аденозин-монофосфатом (цАМФ), причем сами эстрогены высвобождение ФСГ подавляют. В период беременности эстрогены (преимущественно - эстриол) синтезируются также в фетоплацентарной системе, причем эстриол высвобождается в кровообращение матери и экскретируется с мочой (по результатам повторных определений количества эстриола в моче беременной женщины можно судить о состоянии плода).

Интенсивность синтеза эстрогенов у здоровых женщин весьма вариабельна и зависит от фазы менструального цикла. Так, в предовуляторном периоде концентрация эстрадиола в крови достигает максимальной величины - до 500-800 пг/мл (предовуляторный пик), причем в крови основные количества эстрогенов связаны с α₂-глобулинами.

Эстрогены обладают многочисленными физиологическими функциями, однако им принадлежит ключевая роль прежде всего в процессах развития женской репродуктивной системы (табл. 1).

Таблица 1. Физиологическое действие эстрогенов
Органы и системы, обмен веществ	Действие
Женская репродуктивная система	Стимуляция развития влагалища, матки, фаллопиевых труб и вторичных половых признаков (рост аксиллярных и лобковых волос, обеспечиваемый совместным влиянием эстрогенов и тестостерона, синтезируемого в яичниках), распределение жира в организме по женскому типу (в области бедер, грудей). Обеспечение нормального менструального цикла (пролиферация клеток слизистой влагалища и гиперплазия эндометрия, стимуляция секреции цервикальной слизи, набухание грудных желез), повышение чувствительности матки к окситоцину.
Грудные железы	Стимуляция развития.
Костная ткань	Стимуляция развития скелета, ускорение фазы роста и закрытия эпифизов длинных трубчатых костей в пубертатном возрасте. Уменьшение резорбции костной ткани (антагонизм по отношению к паратиреоидному гормону), предотвращение остеопороза, однако образование костной ткани или ее регенерацию эстрогены не стимулируют.
Кожа	Стимуляция пигментации кожи (гиперпигментация кожи, особенно в области грудных сосков и околососочкового кружка, а также в области гениталий), стимуляция развития хлоазмы
Печень	Стимуляция синтеза α2-глобулинов, ответственных за транспорт тироксина, эстрогенов, тестостерона, железа, меди. Стимуляция синтеза многих энзимов.
Кровь	Повышение свертываемости крови (с риском тромбообразования) из-за стимуляции синтеза факторов свертывания II, VII, IX, X, плазминогена и уменьшения количества антитромбина III в крови; угнетение агрегации тромбоцитов. Уменьшение количества ХЛПНП и увеличение количества ХЛПВП и триглицеридов в крови.
Кишечник	Ослабление перистальтики и абсорбции веществ в кишечнике.
Углеводный обмен	Понижение толерантности организма к глюкозе.
Водно- электролитный обмен	Ускорение перехода жидкости из сосудов в межклеточные области, уменьшение объема плазмы с компенсаторной задержкой в организме натрия и воды (в больших дозах эстрогены могут вызвать отеки и потому с осторожностью должны назначаться при болезнях сердца, почек, при эпилепсии, мигрени).

В течение последних десятилетий синтезированы (в большинстве случаев - путем модификации молекул природных эстрогенов) многочисленные соединения, обладающие высокой эстрогенной активностью, которые, в отличие от природных эстрогенов, после перорального введения их в организм не разрушаются при первом же прохождении через печень. Синтетические аналоги эстрогенов, в основном, являются веществами стероидной структуры, однако в медицине применяются также и некоторые нестероидные соединения, обладающие эстрогенной активностью (рис. 2).

В настоящее время созданы многочисленные лекарственные формы эстрогенов (табл. 2). Эти препараты по своим фармакологическим (но не фармакокинетическим) свойствам имеют больше сходств, чем различий. Некоторые синтетические эстрогены, главным образом этинилэстрадиол (Ethinyl estradiol) и местранол (Mestranol), входят в состав пероральных контрацептивов, часто комбинируясь с гестагенами (см. ниже).

Таблица 2. Препараты природных и синтетических эстрогенов
Название препарата	Форма выпуска	Показания к назначению	Дозирование
Препараты природных эстрогенов
А. Содержащие эстрадиол (Estradiol)
Эстраце (Estrace) Mead Johnson Lab. (США)	Каждая таблетка содержит 1,0 или 2,0 мг эстрадиола	Умеренные и тяжелые вазомоторные симптомы менопаузы, атрофический вагинит, крауроз вульвы, женский гипогонадизм, состояние после кастрации, первичная яичниковая недостаточность	По 1,0 или 2,0 мг в день циклично (3 недели - прием препарата, 1 неделя перерыв)
		Неоперабельный рак грудной железы	По 10 мг 3 раза в день в течение не менее 3-х месяцев; для уменьшения гиперплазии эндометрия целесообразно сочетать с гестагенами
		Неоперабельный рак простаты	По 1 или 2 мг 3 раза в день
Эстрифам, -форте (Estrifam, - forte) Novo Nordisk (Дания)	Таблетки, содержащие по 2,0 и 4,0 мг эстрадиола	Эстрогеновая терапия при климактерических проявлениях и других патологических состояниях, вызванных дефицитом эстрогенов	По 1 таблетке 1 раз в день
Прогинова 21 (Progynova 21) Schering (Германия)	Таблетки по 0,002 г эстрадиола валерата (Estradiol valerate) для приема внутрь	Заместительная терапия при недостаточности эстрогенов в организме, в том числе и симптомы, проявляемые в периоде климакса и после кастрации	По 1 таблетке (0,002 г) в день циклично (3 недели -прием препарата, 1 неделя -перерыв)
Эстрадиола дипропионат (Estradiol dipropionate)	0,1% раствор (1 мг) в масле в ампулах по 1 мл	Недостаточная функция яичников (первичная и вторичная аменорея, вторичная яичниковая недостаточность, гипоплазия полового аппарата, бесплодие, состояние после кастрации)	По 1 мл 1 раз в день в 3-5 дней внутримышечно
Эстрадерм (Estraderm TTS) Ciba - Geigy (Швейцария)	Эстрадиол-трансдермальная система, высвобождающая после аппликации на кожу эстрадиол через мембрану со скоростью 0,025, 0,05 и 0,1 мг в сутки	Аменорея первичная и вторичная Гипоплазия полового аппарата и вторичных половых признаков Климактерические расстройства Бесплодие Слабость родовой деятельности	Экстрадерм (контактная поверхность 5, 10 или 20 см2) накладывается на чистую сухую интактную кожу в области живота (место аппликации следует менять 1 раз в неделю). Аппликацию производят 2 раза в неделю, циклически (3 недели - аппликация, 1 неделя -перерыв)
Эстрадурин (Estradurin) Pharmacia (Швеция)	В каждом флаконе - 40 или 80 мг полиэфиров фосфорной кислоты и эстрадиола (Polyestradiol phosphate)	Заместительная терапия при недостаточности эстрогенов Климактерический синдром Неоперабельный рак простаты (паллиативная терапия при прогрессировании болезни)	По 40 мг внутримышечно каждые 2 или 4 недели
Б. Содержащие эстриол (Estriol)
Овестин (Ovestin) N.V. Organon (Нидерланды)	Таблетки для приема внутрь, содержащие по 1,0 и 2,0 мг эстриола Крем вагинальный (1 мг/гр) Свечи вагинальные (0,5 мг)	Атрофические изменения слизистой оболочки влагалища и нижних отделов мочевого тракта, обусловленные дефицитом эстрогенов Заместительная терапия эстрогенами, в том числе и при климаксе Бесплодие, обусловленное цервикальным фактором	Начальная суточная доза - 4-8 мг (4-8 таблеток) в течение 2-3 недель, затем дозу постепенно понижают до 0,25 - 2 мг/сут Влагалищные свечи или крем вводят внутривлагалищно в суточной дозе 0,5 мг/сут, через 2-3 недели дозу уменьшают до поддерживающей (0,5 мг/сут 1 или 2 раза в неделю)
Орто-Гинест (Ortho-Gynest) Cilag (Швейцария)	Крем вагинальный 0,01% Свечи вагинальные (по 0,5 мг эстриола)	См. Estriol	Дозирование крема и свечей - см. Estriol
Эстриола сукцинат (Estriol succinate) Jenapharm (Германия)	Таблетки для приема внутрь, содержащие по 0,5 мг эстриола сукцината Раствор для инъекций в ампулах (1 мг/мл) для внутримышечного введения	Симптомы эстрогеновой недостаточности в период менопаузы	По 1,5-2 мг в сутки внутрь в течение 10 дней с последующим 20-дневным перерывом При необходимости можно вводить внутримышечно по 1 мг в сутки
		Признаки дегенерации гениталий и атрофии кожи, связанные с эстрогеновой недостаточностью	По 1-2 мг в сутки внутрь
		Старческий кольпит, зуд вульвы, крауроз вульвы	По 1 мг в сутки внутрь (можно сочетать с эстриоловой мазью)
		Атрофические воспаления мочеиспускательного канала и мочевого пузыря	По 1 мг в сутки внутрь в течение 7-14 дней
		Состояние до и после пластических генитальных операций	По 1 мг в сутки внутрь
Эстриол (Estriol) Jenapharm (Германия)	Таблетки для приема внутрь, содержащие по 0,25, 0,5, 1,0 и 2,0 мг эстриола Раствор для инъекций (1 мг/мл) в ампулах Мазь (1 мг/гр) в тубах по 15 и 20 г Крем - 0,01% в тубах Свечи вагинальные 0,5 мг	Атрофический вагинит Профилактика рецидивирующих инфекций во влагалище и нижних отделах мочеиспускательного канала Климактерический синдром	Начальная суточная доза - 4-8 мг 1 раз в день в течение 2-3 недель, затем снижать дозу до 1-2 мг/сут (иногда -до 0,25 мг/сут ) Суппозитории вводятся во влагалище (0,5 мг/сут в первые 2-3 недели, затем дозу уменьшают до 0,5 мг/сут 2 раза в неделю) Мазь вводят во влагалище по 1 мг/сут в первые недели с постепенным уменьшением дозы до 1 мг/сут 2 раза в неделю
Препараты синтетических эстрогенов стероидной структуры
А. Содержащие этинилэстрадиол (Ethinyl Estradiol)
Эстровис (Estrovis) Parke-Davis (США)	Таблетки, содержащие по 0,1 мг 3-циклопентилового эфира этинилэстрадиола	Умеренные и тяжелые вазомоторные симптомы менопаузы Атрофический вагинит Крауроз вульвы Женский гипогонадизм Состояние после кастрации Первичная яичниковая недостаточность	По 1 таблетке (100 мкг) в день в течение 7 дней, затем - по 1 таблетке (100 мкг) 1 раз в неделю (поддерживающая доза). При необходимости доза может быть увеличена до 200 мкг в неделю
Эстинил (Estinyl) Sobering (Германия)	Таблетки для приема внутрь, содержащие по 0,02, 0,05, и 0,5 мг этинилэстрадиола (Etinyl estradiol)	Умеренные и тяжелые вазомоторные признаки при менопаузе	По 0,02 или 0,05 мг в день циклично (3 недели - прием препарата, 1 неделя - перерыв)
		Женский гипогонадизм	В первые 2 недели - по 0,05 мг 1-3 раза в день в течение теоретического менструального цикла, затем - прием прогестерона. Лечение в течение 3-6 месяцев
		Рак грудной железы	По 1 мг 3 раза в день
		Неоперабельный рак простаты	По 0,05 или 0,5 мг 3 раза в день
		Остеопороз	По 0,625 мг в день циклично (3 недели - прием препарата, 1 неделя - перерыв)
Микрофоллин (Microfollin) Gedeon Richter (Венгрия)	Таблетки по 0,01 и 0,05 мг для приема внутрь	Аменорея Олигоменорея Метроррагия Меноррагия	По 0,02-0,1 мг в сутки в течение 20 дней, затем в течение 5 дней назначают прогестерон (в/м)
		Дисменорея	По 0,01-0,15 мг в сутки в течение 20 дней начиная с 5 дня менструального цикла (курс повторяют каждые 2-3 месяца)
		Нежелательная лактация	В первые 3 дня после родов по 2 таблетки 3 раза в день, затем по 1 таблетке (0,01 мг) в день в течение 3-х дней
		Угри (акне) Рак простаты	По 0,03 - 0,06 мг в день
Б. Содержащие квинэстрол (Quinestrol)
Эстровис 4000 (Estrovis 4000) Godecke (Германия)	Каждая таблетка содержит 4,0 мг квинэстрола	Первичная или вторичная яичниковая недостаточость	По 1 таблетке 1 раз в день
В. Содержащие эстропипат (Estropipate)
Оген (Ogen) Abbott (США)	Таблетки по 0,75, 1,5, 3 и 6 мг эстропипата Вагинальный крем, каждый 1 г которого содержит 1,5 мг эстропипата (эстропипат -кристаллическая растворимая форма эстрона - натриевая соль сульфата эстрона, стабилизированная пиперазином)	Умеренные менопаузные вазомоторные симптомы	Назначается циклично (3 недели - прием препарата, 1 неделя - перерыв) начиная с 0,75 мг в день При необходимости суточная доза может быть увеличена до 6 мг. Повторные курсы приема препарата осуществляют с перерывами в 3-6 месяцев
		Женский гипогонадизм, состояние после кастрации, первичная яичниковая недостаточность	По 1,5 мг в день (иногда по 3 мг 3 раза в день) в течение первых 3 недель теоретического менструального цикла, затем - перерыв 10 дней. Курс можно повторить, в том числе в сочетании с прогестероном
		Атрофический вагинит	По 1-2 г крема в день
Препараты синтетических эстрогенов нестероидной структуры
Таце (Тасе) Merrell Dow (США)	Капсулы, содержащие по 12,0, 25,0 и 72,0 мг длительно действующего синтетического эстрогена - хлоротрианисена	Для предупреждения застоя в грудных железах в послеродовом периоде	По 12 мг 4 раза в день в течение 7 дней или по 50,0 мг каждые 6 часов в течение 2-х дней или по 72,0 мг 2 раза в течение 2-х дней. Первый прием препарата производят через 8 часов после родов
		Умеренные и тяжелые вазомоторные симптомы менопаузы, атрофический вагинит, крауроз вульвы, женский гипогонадизм	По 12,0-25,0 мг в день в течение 30 дней циклично (3 недели - прием препарата, 1 неделя - перерыв). Курс при необходимости можно повторить. При гипогонадизме целесообразно сочетать с прогестероном (100 мг в день)
Синэстрол (Synoestrol) Гексэстрол (Hexestrolum)	Таблетки по 0,001 г (1 мг), 0,1% и 2% масляные растворы в ампулах по 1 мл 3% раствор в масле в ампулах по 1 мл (30 мг в ампуле)	Гипогенитализм Врожденная аменорея	По 1-2 мг внутримышечно или по 2 мг внутрь ежедневно в течение 4-6 недель и более (сочетать с прогестероном)
		Вторичная аменорея	По 1-2 мг в день в течение 15-20 дней, затем в течение 6-8 дней - прогестерон
		Гипоолигоменорея Недоразвитие матки	По 1 мг в/м или внутрь каждый день или через день
		Уменьшение лактации в послеродовом периоде Рак молочной железы у женщин и рак простаты	По 1 мг 2 раза в день внутрь или по 1 мл 0,1% раствора 1 раз в день в/м в течение 2-х дней
Диэтилстильбэстрол (Diethylstilbestrol)	Рак молочной железы у женщин в возрасте старше 60 лет	Высшая разовая и суточная дозы в/м - 0,06 г
Сигетин (Sygethinum)	Таблетки по 0,05 и 0,1 г, 1% раствор в ампулах по 1 и 2 мл	Для ускорения родов при признаках внутриутробной асфиксии плода	Внутривенно 2-4 мл 1% раствора (совместно с 20-40 мл 20% раствора глюкозы)
		Климактерические расстройства	Внутрь по 0,05-0,1 мг 1-2 раза в день в течение 30-40 дней
Препараты эстрогенов комбинированные с гестагенами, андрогенами или седативными средствами
Эстратест (Estratest) Reid Rowell (США)	Каждая капсула содержит 0,625 мг или 1,25 мг эстирифицированных эстрогенов и 1,25 или 2,5 мг метилтестостерона	Умеренные и тяжелые вазомоторные симптомы менопаузы	По 1 или 2 капсулы в день циклично (3 недели - прием препарата, 1 неделя - перерыв). Назначается на непродолжительный период
Медиатрик (Mediatric) Wyeth-Ayerst (США)	Каждая капсула содержит 0,25 мг конъюгированных эстрогенов и 2,5 мг тестостерона, а также витамины С, В1, В2, B6, В12, ниацинамид, пантотенат кальция, сульфат железа	При пониженной секреции половых гормонов и для регуляции метаболических процессов. Препарат обладает умеренным антидепрессивным действием	Женщинам и мужчинам назначается по 1 капсуле в день. С целью предотвращения длительной стимуляции грудных желез и матки необходимо вводить циклично (3 недели - прием препарата, 1 неделя - перерыв)
Менриум (Menrium) Roche Products (США)	Каждая таблетка содержит хлордиазэпоксид и конъюгированные эстрогены соответственно в дозах 5 мг и 0,2 мг, 5 мг и 0,4 мг, 10 мг и 0,4 мг	Вазомоторные проявления менопаузы, сопровождаемые чувством страха, тревоги, напряжения	По 1 таблетке в день в течение 3-х недель, затем - перерыв 7 дней
ПМБ 200 (РМВ 200) Wyeth-Ayerst (США)	Каждая таблетка содержит конъюгированные эстрогены (0,45 мг) и мепробамат (200 мг)	Вазомоторные проявления менопаузы, сопровождаемые чувством страха, тревоги	По 1 таблетке 2-3 раза в день циклично (3 недели -прием препарата, 1 неделя -перерыв)
Премарин с метилтестостероном (Premarin with Methyl-testosterone) Wyeth-Ayerst (США)	Комбинированные таблетки, каждая из которых содержит по 0,625 или 1,25 мг конъюгированных эстрогенов и 5 или 10 мг метилтестостерона	Умеренные и тяжелые вазомоторные признаки при менопаузе (при неэффективности только эстрогенов)	По 1 таблетке в день циклично (3 недели - прием препарата, 1 неделя - перерыв). Назначается на небольшой период
Эновид 5 мг (Enovid 5 mg) Searle (США)	Каждая таблетка содержит 5,0 мг норэтинодрела и 0,075 мг местранола	Эндометриоз Гиперменорея Для стимуляции циклических менструаций
Эновид 10 мг (Enovid 10 mg) Searle (США)	Каждая таблетка содержит 10,0 мг норэтинодрела и 0,15 мг местранола	Эндометриоз Гиперменорея Для стимуляции циклических менструаций
Дивина (Divina) Orion Pharma Int. (Финляндия)	Каждая из 11-и таблеток белого цвета содержит 0,002 г эстрадиола валерата (E2V) Каждая из 10-и таблеток голубого цвета содержит 0,002 г эстрадиола валерата и 0,01 г медроксипрогестерона ацетата	Симптомы, являющиеся следствием дефицита эстрогенов и прогестерона у женщин в климактерическом периоде	В течение первых 11-и дней - по 1 таблетке белого цвета 1 раз в день, затем в течение 10-и дней - по 1 таблетке голубого цвета 1 раз в день. Таблетки рекомендуется принимать вечером
Премпак-С (Рrеmрас-С) Wyeth Group (Германия)	Таблетки 2-х видов, содержащие соответственно: конъюгированные эстрогены (0,625 мг) и норгестрел (0,15 мг)	Эстрогенная недостаточность в менопаузном и в постменопаузном периодах Постменопаузный остеопороз Дисменорея	Начинают прием таблеток конъюгированных эстрогенов по 0,625-1,25 мг/день, а с 17-го дня по 28-ой день каждого цикла добавляют таблетку норгестрела (0,15 мг)
Трисеквенс (Trisequens) Трисеквенс Форте (Trisequens Forte) Novo Nordisk (Дания)	Таблетки для приема внутрь, содержащие эстрадиол, эстриол и норэтистерон в различных количествах и сочетаниях с пробладанием эстрогенов	Эстрогенная недостаточность в климактерическом периоде. Профилактика остеопороза в менопаузе	По 1 таблетке в сутки без перерывов; прием можно начать в любой день или с 5-го дня менструального цикла
Цикло-Меноретте (Cyclo-Menorette) Wyeth Group (Германия)	Каждое из 11-и драже белого цвета содержит 0,001 г эстра-диолвалерата и 0,002 г эстриола. Каждое из 10-и драже розового цвета содержит 0,001 г эстрадиолвалерата, 0,02 г эстриола и 0,00025 г левоноргестрела	Недостаточная функция яичников, в том числе и в климактерическом периоде Возрастная инволюция кожи (особенно в области половых органов) Остеопороз Явления раздражения мочевого пузыря и уретры	При наличии менструации лечение начинают с 5-го дня менструального цикла, при их отсутствии - с любого дня (после исключения беременности). Принимают сначала по 1 драже белого цвета (11 дней) 1 раз в день, а затем - по 1 драже розового цвета 1 раз в день (10 дней), после чего следует перерыв в 7 дней Препарат необходимо принимать в одно и то же время суток
Цикло-Прогинова (Cyclo-Progynova) Schering (Германия)	Каждая из 11-и таблеток белого цвета содержит 0,002 г эстрадиола валерата Каждая из 10-и таблеток светло-коричневого цвета содержит 0,002 г эстрадиола валерата и 0,0005 г норгестрела	Климактерические расстройства в пре- и постменопаузном периодах (заместительная терапия) Эстрогенная недостаточность после овариэктомии Дисменорея Аменорея первичная и вторичная Для предупреждения остеопороза в климактерическом периоде	По 1 таблетке белого цвета 1 раз в день в течение 11 -и дней, затем по 1 таблетке светло-коричневого цвета 1 раз в день в течение 10-и дней, затем перерыв в 7 дней. Прием препарата следует начинать с 5-го дня менструального цикла, при отсутствии менструаций - с любого дня. Таблетки необходимо принимать в одно и то же время суток
Гинодеан Депо (Gynodean Depot) Schering (Германия)	Масляный раствор для инъекций в ампулах по 1 мл, содержащих 0,004 г эстрадиола валерата и 0,2 г прастерона энантата (дигидроэпиандростерон)	Климактерические расстройства у женщин в постменопаузный период Эстрогенная недостаточность после овариэктомии Предупреждение остеопороза в периоде менопаузы	Препарат вводят в/м по 1 мл каждые 4 недели. По достижении лечебного эффекта интервалы между введениями могут быть увеличены до 5-6 недель
Климен (Climen) Schering (Германия)	Каждое из 11-и драже содержит 0,002 г эстрадиола валерата, каждое из 10-и драже содержит 0,002 г эстрадиола валерата и 0,001 г ципротерона ацетата	Заместительная терапия при климактерических расстройствах Предупреждение остеопороза в постменопаузе	По 1 драже 1 раз в день в соответствии с прилагаемой календарной шкалой в течение 21 дня, затем перерыв в 7 дней. Прием препарата целесообразно начинать с 5-го дня менструального цикла
Климонорм (Klimonorm) Jenapharm (Германия)	Каждое из 9-и драже желтого цвета содержит 0,002 г эстрадиола валерата, каждое из 12-и драже бирюзового цвета содержит 0,002 г эстрадиола валерата и 0,15 мг левоноргестрела	Гормональная заместительная терапия после раннего наступления менопаузы Климактерические симптомы в периоды пре- и постменопаузы Предупреждение остеопороза в периоде менопаузы Профилактика сердечно-сосудистых болезней в рамках менопаузного синдрома	По 1 драже желтого цвета 1 раз в день в течение 9-и дней, затем по 1 драже бирюзового цвета 1 раз в день в течение 12-и дней, затем перерыв - 7 дней. При наличии менструального цикла прием препарата следует начинать с 5-го дня цикла, а при отсутствии менструального цикла день начала приема препарата выбирается произвольно. Препарат назначается на длительный период
Препараты конъюгированных эстрогенов (Estrogenas conjugated)
Гормоплекс (Hormoplex) ICN Galenica (Югославия)	Драже для приема внутрь по 0,000125 г (0,125 мг)	Климактерический синдром Эстрогенная недостаточность в менопаузный и постменопаузный период Постменопаузный остеопороз Дисфункциональное маточное кровотечение Дисменорея Аменорея	По 0,625 мг в день циклично (3 недели - прием препарата, 1 неделя - перерыв). При наличии менструального цикла прием препарата следует начинать с 5-го дня цикла, а с 15 по 21 день дополнительно назначают гестагенный препарат. При необходимости суточная доза препарата может быть увеличена до 3,75 мг (но не более, чем на 5-7 дней)
Пресомен (Presomen) Solvay Pharma Kalichemie Pharma (Германия)	Драже по 0,0006 г для приема внутрь	см. Гормоплекс	см. Гормоплекс
Эстратаб (Estratab) Reid Rowell (США)	Таблетки, содержащие по 0,3, 0,625, 1,25 и 2,5 мг натриевых солей эстерифицированных эстрогенов (преимущественно эстрона))	Вазомоторные признаки при менопаузе Атрофический вагинит Крауроз вульвы	По 0,3-1 мг в день циклично (3 недели - прием препарата, 1 неделя - перерыв). День первого приема при отсутствии менструаций выбирается произвольно, при наличии менструации первый прием - на 5 день от дня начала менструации
		Женский гипогонадизм	По 2,5-7,5 мг в день в течение 20 дней, затем - перерыв в 10 дней. При необходимости курс можно повторить
		Состояние после кастрации, первичная яичниковая недостаточность	По 1,25 мг в день (циклично)
		Неоперабельный рак грудной железы	По 10 мг 3 раза в день в течение 3-х месяцев
		Рак простаты	По 1,25-2,5 мг 3 раза в день
Премарин (Premarin) Wyeth-Ayerst (США)	Конъюгированные природные эстрогены для инъекций. В каждом флаконе - 25 мг эстрогенов. К флакону прилагается стерильный растворитель (5 мл) Вагинальный крем Таблетки, содержащие по 0,3, 0,625, 0,9, 1,25 и 2,5 мг конъюгированных эстрогенов	Патологические маточные кровотечения, обусловленные гормональным дисбалансом (при отсутствии органических изменений)	По 25 мг внутримышечно или внутривенно; повторно можно ввести через 6-12 ч
		Атрофический вагинит Крауроз вульвы	Интравагинально аппликатором вводится 2-4 г; назначается циклично (3 недели -аппликация, 1 неделя - перерыв) на короткий период
		Атрофический вагинит Атрофический уретрит	По 0,3-1,25 мг в день. Назначается циклично (3 недели - прием препарата, 1 неделя - перерыв)
		Женский гипогонадизм	По 2,7-7,5 мг в день в течение 20 дней, затем -10 -дневный перерыв (при необходимости курс можно повторить). В последние 5 дней приема препарата сочетать с прогестинами
		Вазомоторные признаки при менопаузе	По 1,25 мг в день циклично (3 недели - прием препарата, 1 неделя - перерыв)
		Состояние после кастрации, первичная яичниковая недостаточность	По 1,25 мг в день циклично (3 недели - прием препарата, 1 неделя - перерыв)

Основными показаниями к назначению эстрогенов являются:

• первичный гипогонадизм [показать]

  Эстрогены при первичном гипогонадизме назначаются с целью заместительной терапии для восполнения дефицита эстрогенов в организме прежде всего при недостаточном развитии яичников, а также при дефиците эстрогенов в организме, обусловленном кастрацией. Уменьшением или устранением дефицита эстрогенов с помощью введения их в организм извне обеспечивается нормальное развитие организма (стимуляция развития вторичных половых признаков, нормального роста, предотвращение физиологических последствий задержки полового созревания, стимуляция менструаций), поэтому лечение эстрогенами первичного гипогонадизма должно начинаться в возрасте 11-12 лет.

  Как и при многих других заболеваниях, длительное применение эстрогенов при первичном гипогонадизме необходимо комбинировать с гестагенами (прогестинами), поскольку эстрогены, особенно при длительном применении их в сравнительно больших дозах (а при заместительной терапии эстрогены, как правило, применяются в больших дозах), повышают вероятность развития рака эндометрия или гиперплазии, тогда как гестагены эту вероятность в значительной степени уменьшают. Вместе с тем нельзя признать обоснованным нередко практикуемое комбинирование эстрогенов, назначаемых при гипогонадизме, с андрогенами или анаболическими гормонами. Во-первых, нет убедительных клинических данных о большей эффективности подобных комбинаций по сравнению с эстрогенами, назначаемыми без комбинирования с этими лекарствами. Во-вторых, анаболические гормоны и андрогены сами по себе могут вызвать целый ряд побочных эффектов (гирсутизм, клиторомегалия, раннее закрытие эпифизов длинных костей, акне и др.).

  Иногда при первичном гипогонадизме с целью заместительной терапии применяют оральные контрацептивы, в которых доза эстрогенов не превышает 50 мкг, причем их назначают циклично в течение длительного периода (до двух лет) для обеспечения нормального созревания организма.

• менопаузный синдром [показать]

  Несмотря на очевидную, казалось бы, обоснованность назначения эстрогенов при менопаузе, когда в организме из-за угасания функции яичников возникает дефицит эстрогенов, рекомендация к их рутинному применению в этом периоде не может быть принята безоговорочно, поскольку эстрогены не лишены способности вызывать побочные эффекты. В связи с этим назначение эстрогенов при менопаузе клинически оправдано только при наличии вазомоторных симптомов (средняя и тяжелая степени), при ощущениях “прилива” и жара, при развитии атрофического вагинита и крауроза вульвы, а также при развитии остеопороза.

  При каждом назначении эстрогенов женщинам, находящимся в периоде менопаузы, необходимо оценить соотношение “польза/риск”, учитывая при этом, что нередко эстрогены назначаются с целью смягчить или устранить только лишь субъективно тяжело переносимые проявления менопаузы. К этому же следует добавить, что практически ни один из препаратов эстрогенов не способен устранить или смягчить течение менопаузной депрессии или других менопаузных психопатий и, более того, некоторые из них могут даже усугубить эти проявления.

  Эффективность эстрогенов, назначаемых для устранения или смягчения манифестаций менопаузы, в том числе и остеопороза, оказывается высокой, если они назначаются при наиболее ранних ее проявлениях. В тех случаях, когда эстрогены противопоказаны (например, при эстроген-чувствительных опухолях), выраженные менопаузные вазомоторные реакции могут быть смягчены с помощью гестагенов.

  Эстроген-андрогенная терапия при менопаузе. Андрогены в комбинации с эстрогенами применяются при тех клинических формах менопаузы, которые сопровождаются умеренными или выраженными вазомоторными реакциями, не поддающимися действию эстрогенов. Следует особо отметить, что андрогены, как и эстрогены, могут уменьшить или устранить вазомоторные проявления менопаузы, но они, как и эстрогены, не способны устранять или смягчать менопаузную депрессию или менопаузные неврологические симптомы.

  Эндогенные андрогены (тестостерон) ответственны за нормальное развитие мужских половых органов и за развитие и поддержание вторичных мужских половых признаков (рост лобковых и аксиллярных волос по мужскому типу, развитие мышц тела, становление мужского тембра голоса и др.). Они обладают выраженным анаболическим действием, угнетают катаболизм белков, стимулируют синтез фактора эритропоэза, способствуют задержке в организме калия, натрия, фосфора, кальция, азота.

  Тестостерон после приема внутрь очень быстро метаболизируется в печени, однако синтетические его аналоги (метилтестостерон и др.) метаболизируются в печени медленно. Главные метаболиты тестостерона - 17-кетостероиды - выводятся из организма с мочой.

  Создано немало комбинированных эстроген-андрогенных препаратов (табл. 2), причем наиболее часто в качестве андрогена используется метилтестостерон (Mediatric, Premarin, Estratest и др.).

  Препараты, содержащие андрогены, в том числе и метилтестостерон, противопоказаны при болезнях печени, при беременности, нельзя назначать их кормящим грудью женщинам (опасность маскулинизации кормящегося грудью ребенка).

  Характерными побочными эффектами андрогенов, применяемых при менопаузе, являются вирилизация (гирсутизм, необратимая клиторомегалия, изменение тембра голоса), акне, аменорея, нерегулярность менструаций, задержка натрия и воды в организме, развитие отеков (особенно при болезнях сердца, почек), холестатическая желтуха, гепатиты, в редких случаях - гепатоцеллюлярный рак, у беременных - вирилизация плода, тошнота, рвота, угнетение факторов свертывания- крови II, V, VII и IX, кровотечения у больных, получающих антикоагулянты, угнетение либидо, депрессия, гиперкальциемия (из-за стимуляции остеолизиса).

  Большинство из указанных побочных эффектов андрогенов проявляются лишь при длительном применении их в больших дозах. Больные, получающие андрогены, должны периодически обследоваться (исследование функций печени, исследование эритропоэза и др.).

• остеопороз [показать]

  Особое место занимают эстрогены в предупреждении развития остеопороза, в том числе и в периоде менопаузы, а также при лечении больных, у которых уже есть признаки остеопороза.

  Известно, что дефицит эстрогенов в периоде менопаузы, в том числе и при искусственно вызванной, часто сопровождается развитием остеопороза, особенно у курящих женщин и у женщин, ведущих малоподвижный образ жизни и потребляющих с пищей недостаточное количество кальция. Остеопороз характеризуется потерей основного вещества костной ткани (усиление процессов резорбции), обусловленную активацией в условиях дефицита эстрогенов паратиреотропного гормона (в этом отношении эстрогены являются антагонистами паратгормона).

  При остеопорозе эстрогены проявляют достаточно высокую активность и назначаются с целью и лечения, и предупреждения этого заболевания, причем подбираются, как правило, их небольшие дозы (например, доза этинил-эстрадиола не должна превышать 0,02 мг в сутки). Поскольку при этих состояниях требуется длительное лечение эстрогенами, они назначаются циклично (три недели - прием препарата, одна неделя - перерыв) и в комбинации с гестагенами, что позволяет уменьшить опасность развития эндометриальной карциномы. Эффективность (лечебная и профилактическая) эстрогенных препаратов при остеопорозе существенно возрастает при их комбинировании с назначением витамина D и при обеспечении поступления в организм достаточных количеств кальция с пищей.

  Особого внимания заслуживает способность эстрогенов не только уменьшать резорбирующую костную ткань активность паратиреоидного гормона, но и способствовать его синтезу и высвобождению. Этот парадоксальный эффект имеет весьма важное клиническое значение: эстрогены, понижая чувствительность костной ткани к эндогенным факторам, участвующим в резорбции кости, компенсаторно стимулируют на длительный период синтез главного из них - синтез паратиреоидного гормона, и поэтому при резкой отмене назначения эстрогенов из-за избытка паратгормона возникает состояние интенсивной резорбции кости и прогрессирования остеопороза, продолжающееся несколько лет.

• дисменорея [показать]

  Эстрогены при дисменореях назначаются с целью угнетения овуляции или для угнетения функции яичников в тех случаях, когда в них синтезируются избыточные количества андрогенов. В тех случаях, когда эстрогены назначаются для угнетения функции яичников, их целесообразно комбинировать с гестагенами, поскольку дозы эстрогенов при этом должны быть сравнительно большими (до 100 мкг).

• метроррагия, обусловленная гиперплазией эндометрия
• угнетение лактации в послеродовом периоде [показать]

  Эстрогены иногда назначаются для угнетения лактации, если кормление ребенка грудью по тем или иным причинам прекращают или отказываются от кормления грудью сразу же после родов. Чаще всего эстрогены показаны только в тех из этих нередких случаев, когда происходит накопление молока в грудных железах, что сопровождается их набуханием и болями, особенно в первые три-четыре дня и в течение первых нескольких недель после родов. При выраженном дискомфорте и сильных болях, если известные способы предотвращения или уменьшения застоя молока в грудных железах оказываются малоэффективными (тугое бинтование грудных желез, обезболивающие лекарства), назначаются эстрогены. При этом дозы эстрогенов превышают дозы, которые применяются при менопаузе, поэтому опасность тромбоэмболических осложнений оказывается возросшей, что требует перед назначением эстрогенов тщательной оценки соотношения “польза/риск”.

Помимо вышеприведенных показаний к назначению эстрогенов, они применяются также для паллиативного лечения мужчин, у которых выявлен рак простаты (при прогрессировании болезни).

Фармакокинетика эстрогенов

Эстрогены быстро и полностью всасываются в кровь через кожу, слизистые оболочки и из желудочно-кишечного тракта. В крови эстрогены циркулируют в связанном с гормоносвязывающими глобулинами и альбуминами. Метаболизм их происходит в печени, метаболиты выводятся с желчью в конъюгированном с глюкуроновой (глюкурониды) и серной кислотами, причем выделившиеся с желчью конъюгаты эстрогенов подвергаются гидролизу (частично под влиянием ферментов, вырабатываемых кишечными микробами), а сами эстрогены в кишечнике реабсорбируются в кровь (энтеро-гепатическая циркуляция) и в конце концов окончательно переходят в эстрон. Конъюгированные эстрогены и их метаболиты выводятся также с мочой в виде глюкуронидов и сульфатов.

Несмотря на то, что природные эстрогены после их приема внутрь полностью и быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта, в отличие от своих синтетических аналогов внутрь назначаются редко из-за быстрого метаболизма в печени.

Поскольку природные эстрогены плохо растворяются в воде, применяются для инъекций их масляные растворы, однако после парентерального введения эстрогены всасываются медленно, но действуют длительно. В частности, после однократного внутримышечного введения эстрадиола валерата или эстрадиола ципионата они всасываются в кровь в течение нескольких недель. Препараты синтетических эстрогенов, например, этинилэстрадиол, сохраняют свою активность после приема их внутрь, поскольку, в отличие от природных эстрогенов, они метаболизируются в печени медленно.

Побочные эффекты эстрогенов

Вероятность развития побочных эффектов эстрогенов, в том числе и входящих в состав оральных контрацептивов, находится в прямой зависимости от их дозы и длительности применения, поэтому при их назначении следует выбирать минимальные эффективные дозы. Большинство побочных эффектов эстрогенов при их правильном и непродолжительном применении носят обратимый характер, однако некоторые осложнения эстрогеновой терапии весьма серьезны и могут оказаться даже фатальными.

• Эстрогены и тромбоэмболические болезни [показать]

  Эстрогены, в том числе и входящие в состав некоторых оральных контрацептивов, повышают вероятность развития тромбоэмболии и тромбоэмболических болезней (тромбоз сосудов сердца, мозга, легких, сетчатки глаза, мезентериальных сосудов, тромбофлебиты). В частности, вероятность развития тромбоза поверхностных вен конечностей у женщин, принимающих оральные контрацептивы, по сравнению с женщинами, их не принимающими, выше в три раза, тромбоза сосудов легких - в 4-15 раз, а послеоперационных тромбоэмболических осложнений - в 2-8 раз. Развитие тромбоэмболических побочных эффектов эстрогенов обусловлено, по крайней мере частично, их способностью повышать свертываемость крови (табл. 1). В настоящее время нет никаких сомнений, что развитие тромбоэмболических осложнений при применении эстрогенов зависит от их дозы - подобные побочные эффекты практически не развиваются, если дозы эстрогенов небольшие. Под понятием “небольшие дозы эстрогенов” следует понимать их количества, не превышающие 30-50 мкг в день. В больших дозах (например, для конъюгированных эстрогенов - 5 мг в день) эстрогены, назначаемые мужчинам при раке простаты или грудной железы, значительно повышают вероятность развития тромбоза коронарных сосудов, инфаркта миокарда, тромбоэмболии легочной артерии, тромбофлебита.

  С целью предотвращения возможных тромбоэмболических побочных эффектов эстрогенов необходимо не только назначать их в минимальных эффективных дозах, но и проявлять особую осторожность при наличии предрасполагающих для их развития условий. В частности, прием эстрогенов, в том числе и входящих в состав оральных контрацептивов, должен быть прекращен за 4 недели до предполагаемой хирургической операции и в течение двух недель после операции, поскольку послеоперационные тромбоэмболические осложнения более часты у тех больных, которые до операции принимали эстрогены. Кроме того, во избежание тромбоэмболических осложнений эстрогены не должны назначаться больным, находящимся в состоянии длительной иммобилизации, а больным с нарушениями мозгового и коронарного кровообращения эстрогены могут быть назначены только в случае крайней необходимости.

• Эстрогены и канцерогенез [показать]

  Одной из самых сложных проблем, касающихся клинического применения эстрогенов, является проблема канцерогенности природных и синтетических эстрогенов. До настоящего времени остается невыясненным окончательно - действительно ли эстрогены способны стимулировать развитие злокачественных опухолей у человека?

  Еще более полувека тому назад по результатам экспериментов на млекопитающих было сделано предположение о способности эстрогенов стимулировать канцерогенез в различных органах (грудные железы, матка, почки и др.) (Lacassagne А., 1936). Однако сведения о способности эстрогенов стимулировать канцерогенез в организме женщин появились значительно позже (Greenwald P. et al., 1971). Имеющиеся к настоящему времени факты свидетельствуют, что экзогенные эстрогены при длительном их применении женщинами, находящимися в менопаузном периоде, повышают риск развития эндометриальной карциномы в 4,5-13,9 раз (Ziel Н.К., Finkel W.D., 1975; Smith D.C. et al., 1975; Weiss N.S. et al., 1976, и др.). По некоторым данным, в менопаузном периоде эстрогены повышают вероятность развития рака грудных желез (Boston Collaborative Drug Survelliance Programm, 1974; Kelsey J.L. et al., 1981; Dumm N.S. et al., 1995 и др.). Однако сведения о способности эстрогенов способствовать развитию рака грудных желез, как и сведения о канцерогенности эстрогенов вообще, отличаются противоречивостью. Предполагается также, что у девочек, родившихся от матерей, принимавших эстрогены во время беременности (в том числе и синтетический эстроген нестероидной структуры - диэтилстильбэстрол), в последующей жизни высока степень вероятности развития аденокарциномы влагалища или рака шейки матки. Имеются также сообщения о канцерогенных свойствах некоторых синтетических эстрогенов, в частности, нестероидного эстрогена - диэтилстильбэстрола, который даже после введения в матку повышает вероятность развития в последующем рака влагалища и шейки матки.

  До настоящего времени нет убедительных данных, свидетельствующих о большей канцерогенной активности синтетических эстрогенов по сравнению с такой же активностью природных эстрогенов (сравнение эквивалентных доз), тем не менее, применение некоторых синтетических эстрогенов нестероидной структуры является ограниченным. Так, применение диэтилстильбэстрола практически ограничено назначением его только при раке простаты или в качестве орального контрацептива, принимаемого однократно (по типу таблеток “следующего утра”).

  Применение многих синтетических эстрогенов так же, как и применение диэтилстильбэстрола, ограничивается назначением их при раке предстательной железы. К числу этих эстрогенов, относятся, например, фосфорный эфир диэтилстильбэстрола - фосфэстрол (Fosfestrol; Honvan), хлоротрианисен (Chlorotrianisene), полиэстрадиола фосфат (Polyestradiol phosphate; Estradurin), эстрамустина фосфат (Estramustin phosphate; Estracyt) и др.

  Риск развития при приеме эстрогенов злокачественных опухолей в некоторых органах, в частности, риск развития рака эндометрия, находится в зависимости от их дозы и длительности их применения. В связи с этим в менопаузе эстрогены должны применяться в небольших дозах (для конъюгированных эстрогенов - 0,3-0,625 мг), в сочетании с гестагенами и в течение, по возможности, небольшого периода. Кроме того, эстрогены не должны назначаться на длительный период без соответствующего врачебного контроля: большинством клиницистов рекомендуется проводить обследование пациентки, получающей эстрогены, каждые 6 месяцев с целью решения вопроса о возможности завершения лечения эстрогенами. При всех случаях, однако, назначение эстрогенов на период, больший чем 1 год, без периодического обследования пациентки недопустимо. При этих периодических обследованиях, а также до назначения эстрогенов особое внимание должно уделяться исследованию грудных желез, в том числе и маммографически (эстрогены не назначаются, если в грудных железах выявляются фиброзные узлы или если в семейном анамнезе имеются сведения о раке грудных желез). Особую осторожность необходимо проявлять и в тех случаях, когда эстрогены назначаются при менопаузных кровотечениях, поскольку в этот период жизни маточные кровотечения могут быть обусловлены карциномой эндометрия.

  Если сведения о канцерогенности эстрогенов отличаются противоречивостью и более определенные заключения по этому вопросу можно будет сделать на основании результатов дальнейших широкомасштабных исследований, то большинство клиницистов единодушно признают способность гестагенов не только уменьшать способность эстрогенов стимулировать развитие эндометриальной карциномы, но и выраженно уменьшать ее частоту в общей популяции.

• Действие эстрогенов на плод [показать]

  Женские половые гормоны, в том числе и эстрогены, нередко назначаются с целью сохранения беременности (например, при вызванном или привычном аборте). Однако известно, что в зависимости от дозы и длительности введения и в зависимости от сроков беременности эстрогены могут вызвать различные аномалии развития плода, включая дефекты сердца. Поэтому эстрогены, а также и гестагены не должны назначаться беременным.

  Если женщина принимала эстрогены в период беременности (например, в составе оральных контрацептивов в случаях, когда она не знала о наступившей беременности), ей необходимо объяснить о потенциальной опасности эстрогенов для плода и решить весьма непростой для подобных ситуаций вопрос о прерывании беременности.

  По данным эпидемиологических исследований, риск аномалий развития плода не повышен, если женщина принимала эстрогены (в том числе и в составе оральных контрацептивов) только до беременности.

  О главных возможных побочных эффектах эстрогенов или эстроген-содержащих препаратов, в том числе и комбинированных оральных контрацептивов, пациентка должна быть осведомлена с тем, чтобы при первых же их признаках она сообщила бы о них врачу (табл. 3).

Выбор препарата эстрогена и принципы дозирования

В настоящее время для клинического применения выпускается множество препаратов природных эстрогенов и их синтетических аналогов, однако по своим показаниям, противопоказаниям и по спектру побочных эффектов они принципиально мало отличаются друг от друга (табл. 2). В связи с этим выбор препарата обосновывается, прежде всего, приемлемостью для конкретного пациента рекомендуемого режима дозирования, способа введения и имеющихся сведений о степени его эффективности. В частности, известно, что по эстрогенной активности наиболее активны эстрадиол и этинилэстрадиол (этинилэстрадиол > эстрадиол > местранол > диэтилстильбэстрол > конъюгированные эстрогены > эстропипат > металлэнестрил > хлоротрианисен) - эквивалентные по эффективности парентеральные дозы равны 50 мкг для эстрадиола и этинилэстрадиола, 80 мкг для местранола и 5 мг для диэтилстильбэстрола и конъюгированных эстрогенов.

Назначение препаратов эстрогенов внутрь более предпочтительно, поскольку после их приема их действие начинается достаточно быстро, причем в случае необходимости, в отличие от парентерально вводимых препаратов, действующих, как правило, длительно, их действие может быть прекращено сравнительно быстро путем отмены назначения. Однако при необходимости длительного лечения большими дозами эстрогенов, например при некоторых злокачественных опухолях, предпочтение следует отдавать препаратам длительного действия.

Одним из самых рациональных и полностью обоснованных результатами клинических исследований режимов дозирования препаратов эстрогенов является режим так называемого циклического введения (циклическая терапия), при котором прием препарата ежемесячно прерывается на одну неделю (три недели - прием препарата, одна неделя - перерыв).

Источник: Бороян Р.Г. Клиническая фармакология для акушеров-гинекологов: Практическое руководство для врачей. — Москва: ООО "Медицинское информационное агентство", 1997. - 224с., ил.