Г.Е. Чернуха, В. П. Сметник
Научный центр акушерства, гинекологии
и перинатологии РАМН, Москва

Гиперплазия эндометрия является одной из основных форм пролиферативных изменений слизистой оболочки матки у женщин, независимо от их возрастной категории. Помимо хронической ановуляции факторами риска ее возникновения и рецидивирования являются такие состояния, как гиперпластические процессы в яичниках, ожирение и сахарный диабет [5, 6, 7, 8]. для которых характерны инсулинорезистентносгь (ИР) и гиперинсулинемия (ГИ). Выполненные нами ранее исследования показали, что у подавляющего большинства больных с гиперплазией эндометрия отмечается яичниковая гиперандрогения (ГА), сочетающаяся с гиперинсулинизмом [3]. На сегодняшний день нет единой точки зрения о том, что первично - ГИ или ГА, либо это различные проявления одних и тех же генетически запрограммированных нарушений [11]. Однако имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о том, что проведение антиандрогенной терапии нормализует уровень яичниковых андрогенов в сыворотке крови больных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), но не оказывает существенного влияния на состояние ИР [14, 24]. В то время как коррекция ГИ приводит к снижению содержания основных яичниковых андрогенов [10, 15, 18]. Известно также, что инсулин, стимулируя собственные рецепторы и рецепторы ИФР-1, способен увеличивать продукцию андрогенов в яичниках [20, 22]. Все это позволило выдвинуть концепцию о том. что ГИ играет важную роль в патогенезе яичниковых форм ГА. В последние годы появились научные публикации о результатах лечения больных с СПКЯ антидиабетическими препаратами, увеличивающими чувствительность тканей к инсулину и снижающими ГИ, такими как метформин и троглитазон. Однако результаты этих исследований носят противоречивый характер, поскольку наряду с коррекцией ГИ и ГА [15, 18, 19, 27] отмечено и отсутствие регулирующего влияния метформина при этих состояниях [4, 13].

Целью настоящего исследования явилась оценка влияния метформина на секрецию инсулина и гормональные параметры v больных с яичниковой ГА и рецидивирующей гиперплазией эндометрия (ГЭ).

Материал и методы исследования. Двенадцатинедельный курс терапии метформином проведен 14 больным в возрасте от 19 до 39 лет (средний возраст 31,6±1,54 года, ИМТ - 32,2±1,51 кг/м²) с яичниковыми формами ГА, ГИ и рецидивирующей ГЭ. Десять соматически здоровых женщин (средний возраст 29,9±1,05 года, ИМТ - 22,6±0.60 кг/м²) без нарушений функции яичников и патологии эндометрия составили группу контроля. Двенадцать (85,7%) из пролеченных больных имели ожирение (ИМТ > 30) или избыточную массу тела (25 > ИМТ < 30), двое (14,3%) - нормальную массу тела (ИМТ < 25). У подавляющего большинства больных отмечался абдоминальный тип ожирения, величина индекса, отражающего отношение окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ), превышала 0,8, средний показатель ОТ/ОБ составил - 0,84 ± 0,04. Клинические признаки андрогенизации имелись у 13 (92.8%) больных, среднее значение гирсутного числа по шкале Ферримана - Голлвея было равно 16,2 ± 1,21. Все пациентки отмечали нарушения менструального цикла: 3(21,4%) - олигоменорею в виде задержек менструаций до 2-3 месяцев, 11(78,6%) - олигоменорею, сочетающуюся с менометроррагиями. Средняя длительность нарушений менструального цикла составила -11,7 ± 1,94 года. На фоне указанных изменений у всех больных ранее была выявлена ГЭ, носившая рецидивирующий характер. Количество диагностических выскабливаний в анамнезе колебалось от 2 и до 6 и в среднем составило 2,87 ± 0,76. Согласно данным гистологического исследования последнего соскоба эндометрия - у 10 (71,4%) больных имела место железисто-кистозная гиперплазия, у 4 из них с очаговым аденоматозом, у 4(28,6%) - диффузная аденоматозная гиперплазия. Всем больным, направленным на терапию метформином, ранее были произведены лапароскопия и клиновидная резекция яичников. У 7(50%) из пролеченных больных-гистологически верифицированы поликистозные яичники, у 5 (35,7%) - очаговая стромальная гиперплазия, у 2 (14,3%) - стромальный текаматоз.

Лечение метформином (Сиофор-500, "Berlin-Chemie AG", Германия) проводилось после окончания основного курса терапии (агонистами ГнРГ или прогестагенами), проведения контрольной гистероскопии с диагностическим выскабливанием и гистологической верификации исчезновения гиперплазии эндометрия. Препарат назначался в суточной дозе 1500 мг (500 мг х 3 раза в день) в течение 12 и более недель. На фоне проводимого лечения больным рекомендовались обычный режим питания и образ жизни.

До начала терапии метформином и после 12-недельного курса лечения оценивались тощаковый уровень глюкозы в цельной капиллярной крови с использованием тест-полосок на глюкометре фирмы "Джонсон-Джонсон" (США) и содержание иммунореактивного инсулина (ИРИ) в сыворотке крови методом IRMA на тест-системах ("ИБОХ", Беларусь). Поскольку исследование тощаковых уровней глюкозы и ИРИ не может в полной мере отражать функциональное состояние β-клеток поджелудочной железы, больным проводился стандартный пероральный глюкозо-толерантный тест (ГТТ) с 75 г глюкозной нагрузки, на фоне которого с 30-минутным интервалом оценивались характер секреции ИРИ и изменения уровней глюкозы. Суммарные гликемические и инсулиновые ответы на введение глюкозы рассчитывались по трапецевидному правилу в виде молярных площадей (S) под соответствующими секреторными кривыми. Диагностика нарушений толерантности к глюкозе проводилась согласно классификации, принятой ВОЗ. Исходно и после проведенного курса лечения радиоиммунными методами с использованием тест систем "Immunotech" (Чехия) или ИБОХ (Беларусь) согласно приложенным к ним инструкциям проводилось исследование содержания в сыворотке крови больных ЛГ, ФСГ, тестостерона (Т), андростендиона (А), а также половые стероиды связывающего глобулина (ПССГ) ("F.D.Irma",Финляндия). Свободный андрогенный индекс (САИ) рассчитывали по формуле: Т (нмоль/л) = 100/ПССГ (нмоль/л).

Результаты исследования. Как видно из данных, приведенных в табл. 1, исходные уровни Т и А в сыворотке крови больных, направленных на терапию метформином, были существенно выше, чем у здоровых женщин той же возрастной группы, что подтверждает наличие у них яичниковой ГА. Наряду с этим среднее содержание ПССГ оказалось значительно более низким (р < 0,05). Уровни гонадотропинов достоверно не отличались от контрольных значений (р>0,05), повышение индекса ЛГ/ФСГ > 2 было отмечено лишь у 4 больных.

Исходно тощаковая гиперинсулинемия (ГИ) (ИРИ > 25 мкЕД/мл) диагностирована у 6 (42,9%) из пролеченных больных. Средний уровень ИРИ примерно в 3,5 раза превышал таковой у здоровых женщин группы контроля (табл. 1). Наиболее высокое содержание тощакового ИРИ отмечалось в сыворотке крови больных с ожирением, эту закономерность подтверждает положительная корреляция ИРИ с ИМТ (r=0,466, р<0,05). Корреляционный анализ показал также, что имеется четкая взаимосвязь между тощаковыми уровнями ИРИ и содержанием яичниковых андрогенов в сыворотке крови: Т(r=0,432 ) и А (r=0,447) (р < 0,05). Концентрация ИРИ отрицательно коррелирована с уровнями ПССГ (r= -0,526, р < 0,05).

Исходное содержание глюкозы у всех больных было в пределах нормы, ее средний уровень не превышал таковой у здоровых женщин той же возрастной группы (р>0,05)(табл. 1). Вместе с тем у больных с ГА и ГЭ отмечались значительно более высокие гликемические ответы на глюкозную нагрузку по сравнению с контрольными значениями (р<0,05). Следует отметить, что если между тощаковыми уровнями глюкозы и ИМТ корреляционной зависимости не установлено, то величины молярных площадей под гликемическими кривыми положительно коррелировали как с ИМТ (r=0,341, р<0,05), так и с уровнями Т (r=0,397) и А (r=0,464) (р<0,05). Высокие гликемические ответы при проведении ГТТ у 6 (42,9%) больных были расценены как нарушения толерантности к глюкозе (НТГ).

В группе больных, направленных на терапию метформином, выявлено почти пятикратное повышение среднего показателя секреции ИРИ в ходе ГТТ по сравнению со здоровыми женщинами той же возрастной группы (соответственно 14804,6±1510,1 при ГА и 2759,9±282,1 мкЕД/мл/120 мин - в группе контроля). У всех больных отмечался гиперсекреторный тип реакции, когда максимальный уровень ИРИ при нагрузке глюкозой превышал 100 мкЕД/мл. Величина S ИРИ положительно коррелировала с ИМТ (r=0,342, р<0,05), индексом ОТ/ОБ (r=0,476, р<0,05), содержанием Т (r=0,512, р<0,05), А (r=0,548, р<0,05), САИ (r=0,542, р<0,05), и обратно - с уровнем ПССГ (r=-0,562, р<0,05). Сочетание гипергликемической реакции на введение естественного стимулятора с выраженной ГИ может свидетельствовать об отсутствии регулирующего влияния ИРИ на уровень глюкозы и указывать на наличие инсулинорезистентности (ИР) у больных с ГА и ГЭ.

На фоне 12-недельного курса терапии метформином существенных изменений массы тела не отмечено (ИМТ соответственно составил - 32,2± 1,51 и 31,7±1,46 кг/м². Индекс ОТ/ОБ -0,84±0,04 и 0,83±0,04). Препарат оказывал положительное влияние на характер менструального цикла, способствуя уменьшению длительности задержек менструаций. У 3(21,4%) больных после двух месяцев лечения - отмечена регуляция цикла. Побочные эффекты в виде эпизодов диареи и метеоризма наблюдались у 2 (14,3%) больных в первые недели лечения, однако это не потребовало отмены лечения.

Как видно из данных табл. 1, достоверных различий по средним показателям уровней гонадотропинов до и после терапии метформином выявлено не было. Хотя отмечалась тенденция к снижению индекса ЛГ/ФСГ, лишь у 2 больных его значения превышали показатель 2. Среднее содержание А в сыворотке крови пролеченных больных оказалось существенно ниже исходных значений (соответственно 4,18±0,30 и 3,06±0,23нг/мл), тогда как достоверных различий в уровнях Т установить не удалось (табл. 1). Проведенный курс терапии приводил к значительному повышению концентрации ПССГ (соответственно 44,3±2,63 и 57,3±2,74 нмоль/л, р<0,05). В результате этого, несмотря на отсутствие изменений общего уровня Т, к концу лечения значительно снизился САИ (р<0,05).

Двенадцатинедельный курс терапии метформином не оказывал существенного влияния на тощаковый уровень глюкозы, однако приводил к некоторому снижению ИРИ в сыворотке крови (табл.1). Наиболее выраженные изменения секреции ИРИ наблюдались при проведении ГТТ. После терапии метформином отмечаюсь значительное уменьшение инсулиновых ответов на глюкозную нагрузку, средний показатель S ИРИ снизился с 14804,6±1510,1 до 11316,3±967,2 мкЕД/мл х 120 мин (р<0,05). Достоверных различий по средним величинам гликемических ответов до и после назначения метформина установить не удалось, хотя и отмечалась тенденция к их некоторому снижению (S глюкозы соответственно составила 16816,9±768,2 и 16259,4±797,7 мг/дл х 120 мин (р>0,05). Число больных, имеющих НТГ, не изменилось.

Обсуждение полученных результатов. Результаты проведенного исследования убедительно свидетельствуют о том, что для больных с ГЭ свойственна яичниковая ГА, проявляющаяся повышенным содержанием в сыворотке крови Т и особенно А. Полученные в работе данные подтверждают точку зрения о том, что для больных с ГПЭ характерны нарушения функционального состояния β-клеток поджелудочной железы [1, 2, 23]. Выявленные изменения проявлялись повышением тощаковых уровней ИРИ, высокими инсулиновыми и гликемическими ответами на введение естественного стимулятора. В настоящее время большинство ученых склонны рассматривать сочетание ГИ с гипергликемией в ответ на введение глюкозы как результат генетически запрограммированной ИР, вследствие которой нарушается влияние инсулина на утилизацию глюкозы и компенсаторно возникает ГИ [12, 17, 20, 21]. Поскольку биологический эффект инсулина на метаболизм глюкозы снижен, в последующем может появиться гипергликемия, как это и наблюдалось почти у половины обследованных больных при проведении ГТТ. Схожие данные о высокой частоте НТГ (40%) можно встретить в публикациях, посвященных исследованию метаболических процессов у больных с СПКЯ, тогда как в популяции их частота составляет примерно лишь 5% [26]. Выявленные изменения дают основание отнести больных с ГПЭ и НТГ к группе риска по развитию ИНСД.

Исследования показали, что у больных с ГПЭ даже после нормализации состояния эндометрия сохраняются ГИ и яичниковая ГА. которые могут являться патогенетической основой эндокринного бесплодия и рецидивирования ГЭ. Логично предположить, что коррекция этих нарушений может оказывать лечебно-профилактический эффект. С этой целью был применен метформин, препарат, ингибирующий глюконеогенез в печени, усиливающий утилизацию глюкозы и увеличивающий чувствительность к инсулину, который более 30 лет успешно используется для лечения ИНСД [16, 25]. Установлено, что даже 12-недельный курс терапии метформином приводит к некоторому уменьшению содержания тощакового ИРИ, значительно снижает инсулиновые ответы на глюкозную нагрузку, хотя и не оказывает существенного влияния на тощаковый и стимулированный уровень глюкозы. Эти данные согласуются с результатами большинства работ по применению препарата у больных с СПКЯ [10, 18, 19,27]. В ряде этих исследований при использовании кламп-метода было показано, что метформин увеличивает чувствительность тканей к инсулину и усиливает утилизацию глюкозы [10. 18]. Можно полагать, что выявленное нами снижение степени выраженности ГИ также является результатом корригирующего воздействия препарата на ИР. Некоторые авторы связывают уменьшение ГИ при назначении метформина со снижением массы тела, которое нередко отмечается на фоне лечения [9, 22]. Однако полученные нами данные, как и результаты некоторых других публикаций [10, 18], не позволяют объяснить положительный эффект метформина снижением массы тела, поскольку изменений ИМТ и индекса ОТ/ОБ у пролеченных больных не отмечено.

Проведенная терапия сопровождалась снижением содержания А и увеличением уровня ПССГ в сыворотке крови. Эти эффекты препарата, вероятно, являются результатом снижения уровня ИРИ, приводящего к уменьшению активности цитохрома Р450с17 - основного фермента, участвующего в биосинтезе андрогенов, а также следствием уменьшения ингибирующего влияния ИРИ на синтез ПССГ в клетках печени [19, 20, 22]. Следствием повышения уровня ПССГ - основного транспортного белка, связывающего половые стероиды, является снижение содержания свободных фракций андрогенов и эстрогенов, что, безусловно, важно для профилактики пролиферативных процессов в эндометрии.

На фоне проводимой терапии больные отмечали укорочение задержек менструаций, а некоторые даже регуляцию цикла. Гормональный контроль за овуляцией не проводился, случаев наступления беременности не было. Хотя в литературе имеются сообщения о том, что применение метформина способствует снижению частоты нарушений менструального цикла, даже восстановлению менструаций при аменорее, а также увеличению частоты спонтанной и индуцированной овуляции, и наступлению беременности [15, 18, 27].

В целом анализ предварительных результатов лечения больных с рецидивирующей ГЭ и яичниковыми формами ГА метформином свидетельствует о значительном уменьшении степени выраженности как ГИ, так и ГА. Полученные данные указывают на целесообразность использования препарата для коррекции метаболических и гормональных нарушений (ИР, ГИ и ГА), сохраняющихся у больных с ГЭ, после проведения основного курса терапии и нормализации состояния эндометрия. Можно полагать, что проведение более длительных курсов терапии будет приводить к дальнейшей нормализации функционального состояния репродуктивной системы, снижению частоты нарушений менструального цикла и увеличению вероятности насту пления беременности у данной категории больных, что будет способствовать профилактике рецидивов ГЭ и лечению эндокринного бесплодия. Это открывает новые перспективы для дальнейших исследований в данном направлении.

Литература:

1. Савельева Г.М.,Серов В.И. Предрак эндометрия. - М, Медицина, 1980,- 167.
2. Хаит Б.М. Обменно-эндокринные нарушения у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия // Автореф.дисс. канд. мед. наук- М. 1981.
3. Чернуха Г.Е. Аденоматозная и железистая гиперплазия эндометрия в репродуктивном возрасте (патогенез, клиника, лечение). Автореф.дисс.докт.мед. наук. - М., 1999. - 40.
4. Acbay О., Gundogdu S. // Fertil.Steril. - 1996. - Vol.65, N5. - 946-9.
5. Austin H., Austin J.M., Partridge E.E. et al. // Cancer.Res. - 1991. - Vol.51. - 568.
6. Baanders van Halewyn E.A., Blankenstein M.A., Thijssen J.H. et al. // Eur.J.Cancer.Prev. - 1996. - Vol.5, №2. - 105-12.
7. Baker T.R. // In: Handbook of Gynecologic Oncology, ed. by Piver M.S. - 1995. - 133-40.
8. Burke T.W., Tortolero Luna G., Malpica A. // Obstet.Gynecol.Clin.North.Am. - 1996. - Vol.23, №2. - 411-56.
9. Crave J.C., Fimbel S., Lejeune H. et al. // J.Clin.Endocrinol.Metab. - 1995. - Vol.80, N7. - 2057-62.
10. Diamanti-Kandarakis E, Kouli C, Tsianateli T, Bergiele A.// Eur.J.Endocrinol.-1998. - Vol. 138.-269-74.
11. Dunaif A., Givens J.R.. Haseltine F., Merriam G.R. - The Polycystic ovary syndrome Blackwell Scientific. - Cambridge, 1992.
12. Dunaif A., Xia J., Book C. et al. // J.Clin.Invest. - 1995. - Vol.96. - 801-10.
13. Ehrmann D.A., Cavaghan M.K., Imperial J. et al. //J.Clin.Endocrinol.Metab.- - 1997. - Vol.82, N2. - 524-30.
14. Falsetti L., Pasinetti E. // Acta.Obstet.Gynecol.Scand. - 1995. - Vol.74, N1. - 56-60.
15. Glueck C.J.,Wang P., Fortaine R. et al. // Metabolism. - 1999. - Vol.48, N4. - 511-19.
16. Howlett H.C.,Bailey C.J. // Drug. Saf. - 1999. - Vol.20, N6. - P.489-503.
17. Jahanfar S., Eden J.A. // Gynecol.Endocrinol. - 1996. - Vol. 10. - 357-64.
18. Moghetti P, Castello R.,Negri C. et al. // J.Clin.Endocrinol.Metab.- - 2000. - Vol.85, N1. - 139-46.
19. Nestler J.E, Jakubowicz D.J. // N. Engl.J.Med. - 1996. - Vol.335, N9. - 617-23.
20. Nestler J.E. // Semin. Reprod. Endocrinol. - 1997. - Vol.15, N2. - P.l 11-22.
21. Norman R.J., Masters S., Hague W. // Fertil.Steril. - 1996. - Vol.66. - 942-7.
22. Pugeat М., Ducluzeau P.H. // Drugs - 1999. - Vol.58. Suppl. 1. - 41-6.
23. Rutanen E.M., Stenman S., Blum W. et al. //J.Clin.Endocrinol.Metab. - 1993. - Vol.77. - 199-204.
24. Scheen A.J. Jandrain B.J., Humblet D.M.P. et al. // Fertil.Steril. - 1993. - Vol.53, N4. - 797-802.
25. Sirtori C.R., Pasik C. // Pharmacol. Res. - 1994. - Vol.30, N3. - 187-228.
26. Taylor A.E. // Am.J.Obst.Gynec.- 1998. - Vol. 179, №6. - 94-100.
27. Velazquez E, Acosta A., Mendoza S.G. // Obstet.Gynecol. - 1997. - Vol.90, N3. - 392-5.

Источник: ФАРМАКОТЕРАПИЯ В ГИНЕКОЛОГИИ, Том 2 №6/2000