Брюно де Линьер
Отделение эндокринологии и репродуктивной медицины
госпиталя Неккер, Париж, Франция

Обзор посвящен особенностям натурального прогестерона и его отличиям от синтетических прогестагенов с точки зрения химической структуры, особенностей связывания с рецепторами, фармакодинамических свойств и клинических эффектов. Описаны антиальдостероновый эффект натурального прогестерона, а также его метаболиты и их роль в регуляции физиологического уровня андрогенов, механизмы токолитического и анксиолитического действия. Обоснованы преимущества натурального прогестерона перед синтетическими прогестагенами при лечении бесплодия и невынашивания беременности. Описаны показания к применению натурального прогестерона в акушерстве и гинекологии.

В середине 70-х годов XX столетия было установлено, что увеличение секреции эндогенных эстрогенов или неконтролируемое поступление их извне повышают риск развития рака эндометрия [6], поэтому в 80-е годы самой веской причиной применения прогестагенов стала необходимость защиты эндометрия.

Как известно, эстрогены активируют рецепторы, взаимодействуя с которыми они влияют на клеточный цикл железистого эпителия, а эндогенный прогестерон или экзогенные синтетические прогестагены снижают активность этих рецепторов; однако дозы, позволяющие достичь такого эффекта, заметно различаются в зависимости от вида препарата [40].

Изначально оптимальная доза любого прогестагена определялась по его способности восстанавливать в течение 6-10 дней у женщин, находящихся в периоде постменопаузы, все морфологические и биохимические параметры, характерные для нормального эндометрия в физиологической фазе желтого тела у женщин в период пременопаузы. Эффективность прогестагенов измерялась подавлением синтеза ДНК и рецепторов эстрогена (антиэстрогенный эффект) и ростом активности прогестинчувствительных энзимов (секреторный эффект). Морфологические изменения оценивались с помощью метода световой или трансмиссионной электронной микроскопии. При этом считалось, что контроль за эпителиальной пролиферацией не может быть достигнут без индуцирования полной секреторной трансформации и последующего отторжения эндометрия. Индукция кровотечения на 11-й день лечения прогестагеном или после него считалась показателем качественной защиты эндометрия [24] и лучшим клиническим доказательством эффективности лекарственного воздействия.

Однако в 80-е годы фармакологический критерий оценки защитного эффекта и действия различных прогестагенов кардинально изменился. В контролируемых экспериментах на животных и краткосрочных исследованиях, проводимых в группах людей, было отмечено либо отсутствие, либо наличие очень незначительных побочных эффектов при применении натурального прогестерона для поддержания уровня, наблюдаемого в течение нормальной фазы желтого тела [7, 9].

В противоположность этому, контролируемые рандомизированные исследования на животных и людях показали, что некоторые из широко применяемых синтетических прогестинов в общепринятых дозах вызывают значительные нарушения далеко за пределами эндометрия (влияя на уровень сывороточных липидов, метаболизм глюкозы, мобильность сосудов) и гистологические изменения в стенках артерий [8, 29, 33, 42].

Чтобы прогнозироовать потенциальные проявления этих побочных эффектов, первый подход заключался в анализе химической структуры стероида, его относительной связи с различными рецепторами и затем его активности в классических тестах на животных (в эксперименте).

Взаимосвязь "структура-активность"

В группе прогестагенов только прогестерон (прегнен-4-дион-З, 20) секретируется яичниками млекопитающих (см. рисунок).

Прогестины являются группой женских половых гормонов (главный представитель - прогестерон). Получен также ряд синтетических препаратов, близких по структуре к прогестерону и являющихся активными прогестинами.

Метаболизм прогестерона под воздействием ферментов пищеварительного тракта и печени начинается, в первую очередь, с 5-альфа-(пищеварительный тракт) и 5-бета-(печень) редукции и, во вторую очередь, с гидроксилирования 20-го и (или) 17-го углеродных атомов. Повышение биодоступности прогестагена и усиление связывания его с прогестероновыми рецепторами обычно обусловлено изменениями в кольце В, однако именно два первых углеродных кольца (А и В) в молекуле прогестерона, сохраненные в неизменном виде, определяют его специфичность, активность и возможность взаимодействия с ферментами 5α- и 5β-редуктазой. Вследствие изменений в молекуле прогестерона, таких как супрессия С₁₉ (дериваты 19-нортестостерона и прегнана), добавление двойной связи между 4-м и 6-м атомом углерода (дидрогестерон, ципротерон ацетат) или метального радикала в положении С₆ (медроксипрогестерон), образуются соединения, доза которых уменьшена как минимум в 10 раз по сравнению с дозой принятого внутрь прогестерона, и это качество первоначально было представлено, как исключительно полезное. Как только было показано, что различные синтетические прогестины имеют значительное количество побочных эффектов, основной причиной их стали считать андрогеноподобную активность.

Однако некоторые прогестины, не имеющие в своей структуре 19-нортестостерона и не дающие андрогенные эффекты, как оказалось, могут нарушать метаболизм глюкозы [37] и липидов в крови [4], вызывать дисфункцию эндотелия [33], несмотря на снижение дневной дозы (по сравнению с прогестероном). Поэтому концепция усиления эффективности действия (снижение дневных доз) и низкой андрогеноподобной активности, первоначально представленная как наиболее существенный критерий для выбора оптимального прогестагена, оказалась несостоятельной.

Соотношение "связывание-активность"

Прогестагены классифицированы в соответствии с их родственными связями не только с прогестероновыми рецепторами эндометрия, но также и с рецепторами эстрадиола, кортизола, тестостерона и альдостерона. Однако на основании этой классификации часто нельзя прогнозировать побочных эффектов, например, таких, как возрастание риска развития сердечно-сосудистых нарушений. Так, хотя медроксипрогестерона ацетат и прогестерон in vitro [22], почти одинаково взаимодействуют с рецепторами, они, как было показано [2, 29, 42], in vivo совершенно различно влияют на факторы риска развития сердечно-сосудистых нарушений.

В последние годы [35] для прогестагенов были обнаружены новые рецепторы в новых органах-мишенях, включая эндотелий сосудов и гладкую мускулатуру артериальной стенки, ГАМК-рецепторы мозга. Эти данные также свидетельствуют о том, что в стенках сосудов и миокарде присущее прогестерону антагонистическое влияние на рецепторы альдостерона является полезным [22], тогда как снижение активности рецепторов эстрадиола прогестином крайне нежелательно [35].

Особенности прогестерона

Только прогестерон является субстратом для восстановленных 5α- и 5β-метаболитов, оказывающих присущее им специфическое действие на половую дифференцировку плода, на кожу, на клетки мозга и миометрий:

• прогестерон регулирует уровень андрогенов двумя способами: через конкурентное подавление 5α-редукции андрогенов, и через 5α-прегнандион (5α-метаболит прогестерона), который конкурентно подавляет связывание дигидротестостерона с его рецепторами [41]. Это влияние не изменяет прямого действия тестостерона, но физиологически регулирует его преобразование в активную форму - дигидротестостерон, а этот механизм чрезвычайно важен для половой дифференциации с 12-й до 28-й недели беременности [32].

  Тот же механизм обеспечивает воздействие дигидротестостерона на клетки головного мозга и таким образом регулирует чувство гнева и агрессивное поведение [36];

• анксиолитическое действие (особенно важное при высоких уровнях эстрадиола в плазме) опосредуется 5α-метаболитом прогестерона 5α-прегнанолоном, связывающим ГАМК-рецепторы головного мозга [3, 15, 17, 28, 31]. Этот метаболит принимает участие в регуляции сна и является, по-видимому, нейро-протектором (при повреждениях мозга) [13, 14];

• токолитическое влияние опосредуется 5β-метаболитами: 5β-прегнандионом и прегнанолоном [12, 25, 26, 34].

Прогестерон способен конкурировать с альдостероном за рецепторы, расположенные в почках и в большей степени в миометрий и стенках артерий [20, 21, 38].

Прогестерон оказывает защитное действие на эндотелий сосудов, однако, это действие реализуется лишь при физиологических уровнях прогестерона в отличие от сверхсильной стимуляции рецепторов эндотелия в процессе лечения синтетическими прогестинами [35]. Усиленная стимуляция рецепторов эндотелия синтетическими прогестинами приводит к изменению его функции, влияя на вазодилатацию, транспорт липидов, адгезию белков и как следствие - на морфологическое состояние сосудистой стенки.

В противоположность этому, прогестерон в физиологической концентрации благоприятно влияет на пролиферацию клеток эндотелия и гладкой мускулатуры стенки артерии и на активность макрофагов [5, 16, 18, 19, 23] .

В настоящее время ни один из синтетических прогестинов (кроме дроспиренона) не обладает антиальдостероновым действием, и ни один из них (включая дидрогестерон) не способен к образованию 5α-и 5β-восстановленных метаболитов, необходимых для осуществления физиологических эффектов прогестерона.

Все синтетические прогестины создавались по принципу их высокой аффинности и длительности взаимодействия с прогестероновыми рецепторами, в результате чего оказалось, что слишком сильная связь с рецепторами эндотелия увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у приматов и людей [2, 29, 41].

Прогестерон является единственным безопасным прогестагеном для применения на ранних этапах развития беременности [11, 27, 30].

Показания к применению прогестерона

У женщин в период пременопаузы (с близкой к норме секрецией эндогенного эстрадиола, но короткой или недостаточной фазой желтого тела) оральное применение микронизированного прогестерона является эффективным для купирования симптомов и устранения последствий недостаточности прогестерона (менструальные расстройства, вторичная аменорея, гиперплазия эндометрия). Однако в тех случаях, когда нужно полностью исключить риск беременности, препаратами выбора следует признать синтетические прогестины с антигонадотропной активностью.

Только прогестерон может быть назначен женщинам, желающим забеременеть, и вагинальное применение продолжает оставаться методом выбора для поддержания функции желтого тела (при вспомогательных репродуктивных технологиях) [11, 27, 30].

В физиологических концентрациях прогестерон и его 5α- и 5β-метаболиты являются абсолютно необходимыми для развития плода как мужского, так и женского пола.

Ни один синтетический прогестин (в отличие от прогестерона) не может являться субстратом для синтеза тестикулярного тестостерона, поэтому при применении синтетических прогестинов этот синтез может быть ослаблен [1].

Синтетический прогестин не может заменить прогестерон при беременности. Замена прогестерона на любой синтетический прогестин сопряжена с риском гиперандрогенемии для плода женского пола. Если плод мужского пола, то синтетические прогестины могут приводить к гипоандрогении в связи с торможением тестикулярного синтеза тестостерона начиная с 8-й недели беременности. У всех беременных синтетические прогестины создают потенциальный риск нарушения контроля за сократимостью матки и, возможно, недоношенности.

У женщин в период постменопаузы выбранный прогестаген не должен быть активатором факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, что делает оральное применение прогестерона методом выбора. Кроме того, при применении прогестерона улучшается сон, обеспечивается нейропротекторный эффект, контроль за активностью макрофагов и эндотелиальных клеток, регулирование влияния альдостерона. Также возможно, что добавление прогестерона к трансдермальным эстрогенным препаратам снижает митотическую активность эпителиальных клеток молочной железы и тем самым снижает риск развития рака молочной железы (по сравнению с лечением только эстрадиолом) [10].

Существующие сегодня прогестагены значительно отличаются друг от друга, и для каждой пациентки нужен тщательный и индивидуальный подбор препарата. Назначение стероидов на основании их более низкой дневной дозы ("возросшая сила") или с учетом их химической структуры ("ближе к прогестерону, чем к тестостерону"), не может быть гарантией действительно оптимального соотношения "эффективность-безопасность".

Если для женщин пременопаузального возраста желателен антигонадотропный эффект (контрацепция, поликистоз яичников и др.), то в этом случае, безусловно, показаны синтетические прогестины; что же касается ситуации, когда женщина хочет забеременеть, только экзогенный прогестерон может заменить отсутствие или недостаток эндогенного, поскольку это единственный путь достижения физиологического баланса воздействий прогестерона, эстрадиола, дигидротестостерона, альдостерона, кортизола и ГАМК-рецепторов.

Для женщин в период постменопаузы прогестерон в оптимальных дозах, кроме его влияния на эндометриальные железы и сосуды, не снижает уровень липопротеидов высокой плотности, не влияет на метаболизм глюкозы и не устраняет благоприятного влияния эстрогенов на артериальную стенку (вазодилатация, перенос липопротеидов низкой плотности, активность макрофагов и адгезия, пролиферация клеток гладкой мускулатуры, структура соединительной ткани). Положительным является и антиальдостероновый эффект прогестерона, его нейропротективное воздействие, благотворное влияние на настроение и сон.

ЛИТЕРАТУРА [показать]