МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ ОСНОВНЫХ КЛАССОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ,
ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В АКУШЕРСКО-ГИНЕКОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Нейротропные средства. В эту группу входят лекарственные средства, преимущественно или избирательно влияющие на различные отделы центральной или вегетативной нервной системы.

К нейротропным средствам угнетающего (депримирующего) типа действия относятся средства для наркоза, применяемые для обезболивания родов и оперативных вмешательств.

Для обезболивания родов используют ингаляционные наркотические средства: закись азота, трихлорэтилен (син. Трилен), фторотан (син. Галотан), метоксифлуран (син.: Пентран, Ингалан). Закись азота обычно применяют в смеси с кислородом. Обладает низкой токсичностью, не оказывает отрицательного действия на сократительную функцию матки, состояние плода и новорожденного.

Более выраженным наркотическим эффектом отличаются галогенсодержащие ингаляционные наркотики - трихлорэтилен, фторотан и метоксифлуран.

По силе наркотического эффекта препараты данного ряда располагаются следующим образом: закись азота < трихлорэтилен < фторотан < метоксифлуран.

При применении фторотана может снижаться артериальное давление и учащаться ритм сердечных сокращений. Это связано преимущественно с блокадой симпатических узлов и превалированием холинергических влияний. Фторотан и метоксифлуран повышают чувствительность миокарда к адреналину и норадреналину, создавая опасность возникновения фибрилляции желудочков.

Фторотан расслабляет мускулатуру матки, поэтому возможно увеличение кровопотери во время родов.

Для получения анальгезирующего эффекта используют также неингаляционные наркотики: предион (син. Виадрил), пропанидид (син. Сомбревин), натрия оксибутират (син. ГОМК).

Предион - наркотик стероидного ряда, не имеет гормональной активности. Применяют для обезболивания родов, при поздних токсикозах беременных.

Натрия оксибутират (натриевая соль ГОМК - γ-оксимасляной кислоты) обладает выраженным седативным и транквилизирующим эффектом. Его применение оказалось возможным после того как было установлено, что близкая к нему по структуре γ-амииомасляиая кислота (ГАМК) содержится в ткани мозга и осуществляет функции тормозного медиатора в синапсах центральной нервной системы (см. ниже). Натрия оксибутират - функциональный антагонист ГАМК - легко проникает в центральную нервную систему через гематоэнцефалический барьер и оказывает выраженное седативное и противосудорожное действие, расслабляет исчерченную мышечную ткань. Эти свойства натрия оксибутирата используются при обезболивании родов, лечении поздних токсикозов.

Пропанидид - наркотик ультракороткого действия. Используют для обезболивания при операциях искусственного аборта, наложения акушерских щипцов.

В акушерско-гинекологической практике широко применяют нейролептические, транквилизирующие и седативные средства, оказывающие тормозящее влияние на передачу возбуждения в центральных синапсах.

Основным механизмом действия нейролептиков - аминазина и его аналогов - является угнетение ретикулярной формации головного мозга. Нарушая синаптическую передачу в подкорковых структурах головного мозга, понижая чувствительность центральных холино-, адрено- и дофаминорецепторов, нейролептики ограничивают поток центростремительных импульсов к коре большого мозга. Это определяет их выраженный седативный эффект, сопровождающийся снижением тонуса исчерченной мышечной ткани и двигательной активности. Параллельно снижается уровень обменных процессов, повышается выносливость организма к дефициту кислорода.

Адренолитические свойства нейролептиков обусловливают возникновение гипотензивного эффекта, связанного со снижением периферического сосудистого сопротивления. По силе гипотензивного эффекта нейролептики располагаются в следующем порядке: аминазии > пропазин > дипразин.

Седативные и гипотензивные свойства нейролептиков, слабый противогистаминный эффект определяют их применение для лечения поздних токсикозов беременных.

Аминазин оказывает противорвотное действие. Это обосновывает его эффективность при ранних токсикозах беременных, в частности, при неукротимой рвоте. Центральное действие аминазина выражается также в его способности усиливать эффект снотворных, наркотических, анальгезирующих, противосудорожных и местноанестезирующих средств, что используется в целях потенцированного обезболивания при оперативных вмешательствах, обезболивании родов.

К нейролептикам - производным бутирофенонов - относится дроперидол, обладающий выраженным седативным, анальгезирующим и противошоковым действием. Его используют у рожениц, страдающих поздним токсикозом. В сочетании с фентанилом препарат применяют при оперативных вмешательствах, в частности, при кесаревом сечении.

Более выраженным гипотензивным эффектом обладают нейролептики - производные индола. К ним относится резерпин - алкалоид, содержащийся в растениях Rauwolfia serpentina. Симпатолитическое действие резерпина, реализующееся на пресинаптическом уровне вследствие нарушения процессов депонирования катехоламинов на окончаниях адренергических нейронов, приводит к нарушению передачи возбуждения на эффектор - сосудистую стенку, что клинически проявляется снижением артериального давления. Седативное действие резерпина обусловлено его центральным симпатолитическим влиянием, связанным со снижением медиаторных функций катехоламинов и серотонина.

Гипотензивный и седативный эффекты резерпина и его аналогов (раунатина, рауседила, раувазана и др.) используются в терапии поздних токсикозов беременных, гипертонической болезни.

Резерпин изменяет уровень катехоламинов и серотонина в центральной нервной системе, поэтому возможно отрицательное влияние его на развитие плода и новорожденного. Это обстоятельство, а также возможность выделения резерпина с материнским молоком обусловливают опасность его применения перед родами и у кормящих матерей.

Из других препаратов депримирующего типа действия наиболее широко используют транквилизаторы - производные бензодиазепинов: хлордиазепоксид (син. Элениум), диазепам (син. Седуксен); производное пропандиола - мепротан (син. Андаксин). Общим в механизме действия этих веществ является седативный эффект, а также (для большинства соединений) расслабление исчерченной мышечной ткани.

Успокаивающее действие транквилизаторов объясняется преимущественным уменьшением возбудимости подкорковых областей мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус) и торможением взаимодействия между этими областями и корой большого мозга. Расслабление двигательной мускулатуры зависит от их свойства тормозить полисинаптические спинальные рефлексы, блокировать проведение возбуждения в области таламуса и гипоталамуса. Оба эффекта достигаются за счет повышения активности ГАМК - тормозного медиатора - и чувствительности к ней соответствующих рецепторов. Поэтому в отличие от курареподобных средств (см. ниже), оказывающих периферическое действие, данные препараты относят к центральным мышечным релаксантам.

Подобный механизм действия обусловливает свойство транквилизаторов устранять чувство страха, напряженности, беспокойства, тревоги.

Транквилизаторы применяют для обезболивания родов, при поздних токсикозах, климактерических расстройствах.

Из группы седативных средств в акушерской практике применяют магния сульфат, оказывающий противосудорожное и гипотензивное действие. Его назначают при поздних токсикозах беременных, в частности, при преэклампсии и эклампсии, а также в случаях угрожающего и начавшегося самопроизвольного аборта (путем пояснично-крестцового и брюшиостеночного электрофореза). Однако следует помнить, что магния сульфат снижает сократительную функцию матки.

Проблема обезболивания родов тесно связана с использованием анальгетиков - соединений, избирательно угнетающих проведение болевых импульсов в центрах болевой чувствительности. Поскольку болеутоляющий эффект данных соединений проявляется при введении их в дозах, не сопровождающихся заметными изменениями функций других отделов центральной нервной системы, эти препараты могут быть использованы для обезболивания родов.

В зависимости от особенностей действия на центральную нервную систему они подразделяются на наркотические и ненаркотические анальгетики. К наркотическим анальгетикам относится промедол. В терапевтических дозах препарат снижает болевую чувствительность без выключения сознания и нарушения других видов чувствительности. Он оказывает слабый снотворный эффект, который более четко выражен при нарушении сна, вызванном болевыми ощущениями. При увеличении дозы препарата и особенно при его передозировке возникает глубокое угнетение центральной нервной системы вплоть до наркотического состояния.

Промедол оказывает такое спазмолитическое действие, благодаря чему ускоряется раскрытие шейки матки. Препарат менее токсичен, чем морфина гидрохлорид, меньше угнетает дыхательный центр, не оказывает отрицательного влияния на организм матери и плод.

Рекомендуется сочетание промедола с тифеном и апрофеном. Такую комбинацию препаратов вводят вместе с лидазой в толщу передней губы шейки матки.

Более широкое применение в последние годы получил фентанил, который используют для обезболивания родов в сочетании с дроперидолом.

К болеутоляющим средствам нейротропного действия относятся местные анестетики: ксикаин (син. Лидокаин), тримекаин, пиромекаин, новокаин, дикаин, анестезин. Анестезирующий эффект этих соединений связан с их угнетающим влиянием на афферентную часть рефлекторной дуги, участвующей в формировании болевых ощущений.

Местные анестетики подавляют чувствительность нервных окончаний, тормозят проведение импульсов по нервным волокнам, поэтому их используют для местного обезболивания при малых акушерских и гинекологических операциях и в родах. Эффективным методом обезболивания родов является длительная перидуральная анестезия ксикаином (син. Лидокаин) или тримекаином.

Для обезболивания родов применяют также ненаркотические анальгетики, в частности баралгин, ингаляционные наркотики, транквилизаторы.

В арсенале фармакотерапевтических средств, используемых в акушерско-гинекологической практике, имеются препараты, оказывающие стимулирующее влияние на различные отделы центральной нервной системы. К ним относятся аналептики - коразол, кордиамин, этимизол, камфора, бемегрид. Они повышают возбудимость центров, регулирующих дыхание и кровообращение, особенно если эти центры находятся в состоянии угнетения.

Механизм действия аналептиков заключается в облегчении передачи импульсов в межнейронных синапсах центральной нервной системы. Коразол оказывает подобное влияние преимущественно на уровне среднего мозга, кордиамин - на уровне спинного мозга. Коразол действует непосредственно на дыхательный центр. Стимулирующий эффект кордиамина на этот центр обусловлен как прямым, так и рефлекторным (с хеморецепторов каротидного клубочка) влиянием.

В результате стимуляции аналептиками дыхательного и сосудо-двигательного центров продолговатого мозга углубляется и учащается дыхание, усиливается легочная вентиляция, суживаются сосуды (преимущественно брюшной полости) и повышается артериальное давление.

Механизм действия камфоры более сложный. Происходит рефлекторная стимуляция соответствующих центров в связи с местным раздражающим действием препарата при подкожном введении. Камфора оказывает также непосредственное стимулирующее влияние на обменные процессы в миокарде, в отличие от коразола и кордиамина, которые не оказывают прямого влияния на сердце. Указанные свойства позволяют широко использовать камфору при острой и хронической сердечной недостаточности, коллапсе, при инфекционных, в том числе септических, заболеваниях.

Этимизол является представителем нового класса антифеинов (С. В. Аничков, 1974). Препарат оказывает угнетающее влияние на функцию коры большого мозга, вызывает выраженный седативный эффект, пролонгирует действие снотворных и наркотических средств. В то же время он непосредственно стимулирует дыхательный центр. Этимизол обладает способностью повышать функциональную активность коркового вещества надпочечников за счет стимуляции выделения адренотропного гормона гипофиза. Препарат применяют при асфиксии новорожденных, для профилактики недостаточности дыхания в первые дни жизни ребенка.

С этой же целью используется аналептическая смесь для инъекций, в состав которой входят кофеин, коразол, стрихнин и пикротоксин.

Назначают также средства антидотной терапии при коматозном синдроме: налорфин (син. Анторфин) - специфический антагонист морфина гидрохлорида и других наркотических анальгетиков и бемегрид - антагонист барбитуратов и других наркотических и снотворных средств.

Медиаторные средства. В эту группу входит большое число лекарственных препаратов, оказывающих влияние на химическую передачу нервных импульсов (С. В. Аничков, 1974).

Медиаторные функции в периферических синапсах осуществляют ацетилхолин и норадреналин, а в синапсах центральной нервной системы - также дофамин, серотонин, глутаминовая и γ-аминомасляная кислоты.

В настоящее время получены лекарственные средства, избирательно регулирующие (усиливающие или ослабляющие) процесс медиации нервных импульсов. Таким образом, стала реальной возможность активно корригировать функцию систем, органов, тканей и клеток, иннервируемых парасимпатическими (холинергическими - передача с помощью ацетилхолина) и симпатическими (адренергическими - передача с помощью норадреналина) нервными волокнами.

По современным представлениям, в тканях локализованы два типа холинорецепторов - биохимических образований, воспринимающих возбуждение, передающееся с соответствующих вегетативных нервов на эффекторный орган. Одни холинорецепторы чувствительны к никотину, другие - к мускарину. Соответственно этому различают Н- и М-холино-рецепторы. М-холинорецепторы локализуются, в частности, в матке, в ряде других гладкомышечных и железистых образованиях, а также в центральной нервной системе. Н-холинорецепторы расположены в узлах вегетативной нервной системы, мозговом веществе надпочечников, нервно-мышечных синапсах исчерченной мышечной ткани, а также в центральной нервной системе.

Различают две группы лекарственных средств с противоположным влиянием на холинергическую медиацию: холиномиметики, стимулирующие М- и Н-холинорецепторы, и холинолитики, блокирующие данные рецепторы.

К М-холиномиметикам относится ацеклидин. Препарат стимулирует сократительную функцию матки, поэтому его используют в послеродовой период при субинволюции матки с целью остановки кровотечения.

Стимуляция Н- и М-холинорецепторов может осуществляться косвенно - путем связывания и инактивирования холинэстеразы, что предохраняет ацетилхолин от гидролитического расщепления. Это достигается с помощью антихолинэстеразных средств (прозерин и др.), применение которых приводит к накоплению ацетилхолина на окончаниях холинергических нервов.

Для усиления родовой деятельности используют прозерин.

Холинолитики оказывают расслабляющее влияние на неисчерченную мышечную ткань матки.

Из синтетических М-холинолитиков в акушерской практике используют метацин. Препарат уменьшает амплитуду, продолжительность и частоту сокращений матки, поэтому его назначают при угрозе преждевременных родов и поздних выкидышей (М. Я. Мартыншин, 1970). Метацин применяют также для премедикации при кесаревом сечении (В. В. Зверев, 1973). Он обладает менее выраженным, чем атропина сульфат, мидриатическим эффектом, менее влияет на частоту сердечных сокращений и оказывает выраженное бронхолитическое действие.

Холинолитики используют также для расслабления мускулатуры матки при дискоординированной родовой деятельности. Помимо спазмолитического действия, ряд холинолитиков усиливают сократительную функцию матки. Обусловливая родостимулирующий эффект, они одновременно уменьшают спазм зева и способствуют более быстрому раскрытию шейки матки в первый период родов.

К препаратам с подобным действием относятся М- и Н-холинолитики - апрофен, дипрофен. Эти соединения, помимо холинолитического, оказывают прямое миотропное спазмолитическое и местноанестезирующее действие.

Среди соединений со сходным химическим строением выделяют препараты, преимущественно блокирующие холинорецепторы центральной нервной системы. Это так называемые центральные холинолитики (П. П. Денисенко, 1965; С. В. Аничков, 1974). К ним относятся тропацин, спазмолитин (син. Дифацил). В акушерской практике их применяют как спазмолитические средства при угрозе преждевременных родов и аборта, для обезболивания, особенно в сочетании с промедолом (М. А. Петров-Маслаков, В. В. Абрамченко, 1977). Препараты оказывают седативное действие.

Выраженным стимулирующим влиянием на сократительную функцию матки обладают ганглиоблокирующие средства, избирательно действующие на Н-холинорецепторы вегетативных узлов.

Усиление сократительной функции матки обусловлено в первую очередь выключением холинергических стимулов.

Некоторые ганглиоблокаторы, в частности димеколин, пахикарпина гидройодид, сферофизина бензоат применяют при слабой и дискоординированной родовой деятельности. Их используют таюке при нефропатии, сопровождающейся гипертензией. В результате блокады проведения сосудосуживающих импульсов по синапсам симпатических узлов вегетативной нервной системы происходит уменьшение общего периферического сопротивления, объема циркулирующей крови, венозного притока к сердцу и, как следствие,- уменьшение минутного объема.

Сосудорасширяющий и гипотензивный эффекты ганглиоблокаторов используют при лечении гипертонической болезни у беременных с токсикозом второй половины беременности. Применяют бензогексоний, пентамин, пирилен, темехин.

Для прекращения кровотечения в послеродовой период и после аборта, ускорения обратного развития матки назначают сферофизина бензоат, стимулирующий тонус матки.

Путем внутривенного капельного введения ганглиоблокаторов кратковременного действия - арфонада, гигрония - удается достичь "управляемой гипотензии", что используется для нормализации артериального давления в родах при тяжелой нефропатии, преэклампсии, а также для борьбы с отеком легких, нередко возникающем у беременных с митральным стенозом (Л. В. Ванина, 1971).

При применении ганглиоблокаторов у беременных следует учитывать их опасность для плода, обусловленную возможностью возникновения аноксии, связанной с гипотензией, а также (реже) паралитического заворота кишечника вследствие длительной блокады парасимпатических узлов кишечника.

Другую большую группу веществ, блокирующих Н-холинорецепторы, составляют курареподобные средства (миорелаксанты) - дитилин, диплацин, тубокурарин, анатруксоний и др. Блокируя передачу нервного возбуждения в периферических синапсах двигательных нейронов, они временно нарушают нервно-мышечную проводимость и расслабляют исчерченную мышечную ткань.

Мышечные релаксанты используют при проведении оперативных вмешательств, эндотрахеальном наркозе.

Большая группа соединений избирательно реагирует с адренорецепторами, давая эффекты, характерные для стимуляции (адреномиметики) или торможения (адрено- и симпатолитики) симпатического (адренергического) звена вегетативной нервной системы.

Существует несколько типов рецепторов - α-, β-, γ-, ДА (допамино-рецепторы), которые неравномерно распределяются в разных эффекторных гладкомышечных образованиях (матки, бронхов, желудка, кишечника, сосудов, селезенки и т. д.) и в сердце. Это определяет возникновение неоднотипных реакций в ответ на воздействие естественных медиаторов адренергического звена вегетативной нервной системы (норадреналина, адреналина, допамина) или вводимых извне фармакологических препаратов, которые влияют на исполнительные органы посредством стимуляции или блокады соответствующих адренорецепторов.

Норадреналин - основной медиатор проведения возбуждения в периферических адренергических синапсах - стимулирует преимущественно сосудистые α-адренорецепторы, что приводит к выраженному сужению сосудов. Для адреналина характерно стимулирующее влияние на α- и β-адренорецепторы, которое, помимо сосудосуживающего эффекта, проявляется увеличением силы и частоты сердечных сокращений.

Различают β₁- и β₂-адренорецепторы. Первые локализованы непосредственно в сердце, вторые - в неисчерченной мышечной ткани бронхов и матки. Стимуляция β₂-адренорецепторов сопровождается расслаблением мышц.

β-Адреномиметики - стимуляторы β-адренорецепторов используются для снижения сократительной функции матки при угрозе самопроизвольного аборта и преждевременных родов. Применяют изадрин, стимулирующий β₁- и β₂-адренорецепторы.

В настоящее время синтезированы препараты с избирательным стимулирующим влиянием на β₂-адренорецепторы - орципреналина сульфат (син. Алупент), ритодрин, партусистен, бриканил (син. Тербуталин), что сводит к минимуму вероятность их неблагоприятного влияния на функцию миокарда. Данные средства используют при самопроизвольных абортах и преждевременных родах.

Токолитический эффект β₂-адреномиметиков усиливается при сочетании их с антагонистом кальция верапамилом (син. Изоптин). Вместе с тем последний препятствует отрицательному влиянию β₂-адреномиметиков на сердце матери и сердце новорожденного (Weidinger, Wiest, 1978).

Учитывая способность β₂-адреиомиметиков подавлять чрезмерно сильные или частые схватки во время родов, расширять сосуды матки и улучшать маточно-плацентарный кровоток, их применяют для лечения острой и хронической гипоксии плода (Lipshitz, 1977; Gannisans и др., 1971).

Под влиянием β₂-адреномнметиков, в частности ритодрина, повышается уровень пальмитиновой кислоты в амниотической жидкости. Это позволяет рекомендовать их применение для ускорения созревания легких у плода с целью профилактики развития дистресс-синдрома у новорожденных (Gabero и др., 1979).

Следует подчеркнуть, что наблюдаемое под влиянием β₂-адреномиметиков улучшение кислородного обмена между организмом матери и плодом во время родов возможно в том случае, если токолитический аффект преобладает над гипотензией (Н. Л. Гармашова, Н. Н. Константинова, 1978).

Для лечения сердечно-сосудистой патологии у беременных используют адреноблокирующие вещества.

Различают α- и β-адреноблокаторы. К α-адреноблокаторам относятся фентоламин (син. Регитин), тропафен, пирроксан. β-Адреноблокирующим действием обладают нейролептики фенотиазинового ряда - аминазин и его аналоги (см. выше).

В результате блокады α-адренорецепторов расширяются периферические сосуды, поэтому фентоламин и тропафен применяют в первую очередь для лечения заболеваний, связанных с нарушением периферического кровообращения (болезнь Рейно, акроцианоз и др.).

Следует помнить об α-адреноблокирующем действии алкалоидов спорыньи - эрготамнна и эрготоксина. При использовании больших доз этих препаратов адренолитический эффект проявляется снижением артериального давления, что следует иметь в виду при кровотечениях, сопровождающихся гипотензией.

К числу соединений, действующих на адренергическое звено вегетативной нервной системы, относятся вещества, избирательно блокирующие выделение норадреналина на пресинаптических окончаниях адренергических нервов и, таким образом, прекращающие передачу нервных импульсов на эффекторные органы. Эта группа соединений, получившая название симпатолитиков, обладает выраженным гипотензивным действием благодаря блокаде сосудосуживающих импульсов. Данное свойство симпатолитиков позволяет с успехом использовать их главным образом при гипертонической болезни. К симпатолитикам относятся: октадин (син.: Изобарин, Исмелин, Гуанетидин) и орнид (син. Бретилий). Преимущество орнида и других симпатолитиков по сравнению с ганглиоблокаторами заключается в избирательном влиянии на адренергическую передачу возбуждения без прекращения проведения нервных импульсов по холинергическим нейронам; это свойство лишает симпатолитиков ряда характерных для ганглиоблокаторов побочных эффектов (запор, торможение секреции слюнных, желудочных и кишечных желез).

Симпатолитики можно назначать в сочетании с другими средствами, в частности с салуретиками (см. Средства, нормализующие водно-солевой обмен и кислотно-основное состояние), при задержке жидкости в организме и появлении отеков. Их применяют при водянке и гипертонической болезни беременных.

Источник: Тараховский М. Л., Михайленко Е. Т., Грищенко В. И. и др. Фармакотерапия в акушерстве и гинекологии / Под ред. М. Л. Тараховского, Е. Т. Михайленко.— К.: Здоров’я, 1985. —216 с.