Туринал - пероральный препарат для защиты беременности, специфическое средство против привычного и угрожающего аборта

Введение

Теоретические основы сохраняющей беременность терапии восходят к началу нашего столетия, когда Frankel открыл роль желтого тела в сохранении беременности; в дальнейшем с помощью различных экстрактов из животных органов удалось сохранять беременность у подопытных животных, лишенных желтого тела. Настоящим переворотом было получение прогестерона (Karl Butenandt, 1934) и в течение многих лет он представлял собой единственный способ защитной гормональной терапии [1-4].

В 40-х годах Inhoffen [5] и Ehrenstein [6] синтезировали первые стероиды, хотя они отличались от прогестерона по структуре, но все-таки имели гестагенный характер (этистерон, 19-норпрогестерон). После кратковременных терапевтических успехов, однако, оказалось, что вирилизирующее свойство этих веществ устанавливает пределы их применению.

Физиологически лучшей сохраняющей беременность возможностью и в дальнейшем оставался бы прогестерон; однако, скоро стало известным, что при пероральном введении вещество не всасывается и при парентеральном введении оно скоро выделяется из организма, причем оно обладает также и минералокортикоидным свойством и т.д. Вдобавок, стало известным и то, что сохранение беременности требует намного большего количества экзогенного прогестерона, чем это раньше предполагалось [7].

Различные кристаллические таблетки и подкожная имплантация кристаллических суспензий не оправдали надежд и поэтому исследователи обратились в сторону упрочнения молекулы прогестерона алкиловыми эфирами.

Работа Junkmann [8] привела к синтезированию 17-альфа-гидрокси-прогестерон-капроната; в пробе Clauberg-Hohlweg это производное показывало чрезвычайно эффективное и продолжительное действие [9, 10]. Парентерально применимое новое соединение широко применялось против привычного и угрожалщего аборта (Пролутон-депо, Гормофорт), причем достигнутые терапевтические результаты соответствовали ожиданиям [11,12,13]. Однако, возможность перорального введения все же оставалась нерешенной проблемой.

Привычный и угрожающий аборт, а также угрожающие преждевременные роды имеют чрезычайно разнообразные причины, значительная часть которых до сих пор еще не выяснена. К общепринятым способам лечения (седативные, укрепляющие средства, витамины, гормоны и т.п.) относится еще щадящий образ жизни или строгий постельный режим. Однако, нельзя в каждом случае обеспечить для этого стационарные условия, инъекционное лечение в домаших условиях не всегда осуществимо. Таким образом, медицинская практика все более и более настоятельно требовала создания пероральных препаратов, обеспечивающих сохранение беременности.

В ходе стероидно-химических исследовательских работ были созданы многочисленные высокоэффективные стероиды, обладающие прогестероновым действием; кратковременное норстероидное лечение отдельными из них оказалось успешным при предотвращении угрожающих абортов [14,15]. Скоро оказалось, что эти вещества - подобно этистерону - могут вызывать маскулинизацию женских плодов [16], а в случае длительного применения они иногда оказывают вирилизирующее действие даже на мать [17].

Среди созданных до сих пор норстероидов имеется единственное соединение, не обладающее этими отрицательными свойствами, а именно: аллилэстренол, выпускаемый Химическим Заводом Гедеон Рихтер А. О. под названием ТУРИНАЛ.

Состав

1 таблетка ТУРИНАЛа содержит 5 мг аллил-эстренола.

Химия

Химическое название аллил-эстренола: 17-альфа-аллил-17-бета-гидрокси-4-эстрен

Стероид, синтезированный впервые De Winter [18] в 1959 году, вызвал сенсацию уже своей необыкновенной структурой, т. к. в положении С₃ аллил-эстренол не содержит оксо-группу, хотя раньше предполагалось, что гестагенный характер связан именно с группой СO в положении 3 [19].

В то же время аллил-эстренол не обладает андрогенным действием, что позволяет сделать вывод, согласно которому как раз связанная с углеродным атомом (3) оксо-группа является носителем нежелательного побочного явления, т. е. вирилизации. С точки зрения химической структуры благоприятно, что структура соединения не имеет родства с прогестероном, который считается многими авторами непригодным для лечения абортов [20].

Фармакология и токсикология

Фармакологические исследования аллил-эстренола свидетельствуют о том, что соединение представляет собой перорально хорошо всасывающийся стероид, обладающий энергичным гестагенным и сохраняющим беременность действием; даже хронический прием препарата не приводит к маскулинизации женских плодов подопытных животных. В пробе Clauberg и в пробе карбоангидразы прогестативная эффективность аналогична эффективности прогестерона. В пробе Clauberg ТУРИНАЛ в 8 раз превышает активность этистерона. В децидуальной пробе 2,5 мг вещества обеспечивают положительный результат у 75% животных; это далеко превосходит эффективность норэтистерона, диметистерина, метиллрегнона и этистерона.

ТУРИНАЛ не имеет ни эстрогенного, ни андрогенного свойства, он не оказывает вирилизирующее действие на плод и не подавляет ни адренальных функций, ни деятельности половых органов.

У крыс дозы 1,5 и 25 мг/кг аллил-эстренола в течение 4 месяцев не изменяют вес, макро- или микроскопическую картину важных для жизни и эндокринных органов и не вызывают изменения картины крови. Под влиянием 25 мг/кг (далеко превышающего терапевтическую дозу) единственными отклонениями были незначительное уменьшение функции половых органов и минимальное понижение величин холестерола в плазме.

Шестимесячная обработка (5 и 25 мг в день) у собак также не вызывала никаких патологических измений. Из данных подробного фармакологического и токсикологического исследования [12] видно, что аллил-эстренол обладает высокой гестагенной активностью и что он отлично переносим.

Защищающее беременность действие ТУРИНАЛа изучалось на крысах Gyory et аl. [21]. Было установлено, что под влиянием обработки окситоцином (3 раза в сутки по 1 ЕД в. в.), начатой на 19-ый день беременности, беременные крысы рожают обычно в течение 21 дней; однако если животные предварительно получают ТУРИНАЛ, то введение окситоцина остается безуспешным на 19-ый, 20-ый и 21 -ый день беременности. В пользу сохраняющего беременность действия препарата говорит и тот факт, что ТУРИНАЛ удлиняет продолжительность беременности крыс; так, начатая на 19-ый день обработка дозами 15 мг в сутки приводит к 3-дневному перенашиванию, а начатая на 20-21-ый день дача приводит к 1/2-дневному перенашиванию, несмотря на применение окситоцина. Обработка во время беременности не влияет на гипоталамо-гипофизарную систему, ни на половые органы потомства. Время раскрытия влагалища, половой цикл и плодовитость не отличаются от контрольных животных. Не наблюдается признаков, указывающих на вирилизацию или на андрогенизацию. Авторы устанавливают, что ТУРИНАЛ совершенно безопасен для потомства.

Механизм действия

Благодаря своему интенсивному прогестативному характеру, ТУРИНАЛ играет гормоно-заместительную роль в защите беременности. Согласно гистоморфологическим данным, препарат способствует секреторной деятельности трофобластов, причем он снижает выработку окситоциназы. Под его влиянием выделение метаболитов плацентарных стероидов увеличивается, что означает нормализацию функции плаценты.

Таким образом, ТУРИНАЛ стимулирует секрецию эндогенного прогестерона и именно поэтому он отлично пригоден для лечения привычного и угрожающего аборта.

Показания. Привычный и угрожающий аборты, а также угроза преждевременных родов.

Клинические исследования

Изучением гистохимического изменения трофобласта после абортов и выделения гормонов в ранней беременности Szontagh et al. [23] установили, что аллил-эстренол повышает секрецию плацентарных гормонов и достоверно способствует выработке прегнандиола и эстриола. Эпителий трофобласта проявляет признаки гиперактивности, объясняющие повышение выработки гормона.

Как известно, в большинстве случаев спонтанного и привычного аборта и преждевременных родов перед прерыванием беременности выработка стероидов последом уменьшается и любому (токсемическому, диабетическому, инфекционному или другому) поражению плода всегда предшествует понижение секреции эстрогенов и прегнандиола [24]. С помощью аллил-эстренола к концу беременности профессору Szontagh [25] удалось повысить критически пониженное выделение эстрогена и прегнандиола до нормального уровня.

Выдающееся значение применения аллил-эстренола в сохранении угрожаемой беременности подтверждается огромным количеством клинических наблюдений. Borglin [26, 27, 28, 29] подробно и основательно занимался клиническими аспектами аллил-эстренола. В первых своих работах он сообщает о 25 случаях привычного и угрожающего абортов, причем аллил-эстренол у 19 женщин обеспечивал вынашивание плода. В случаях угрожающего аборта автор назначал 10-20 мг, при привычном - 2,5-10 мг аллил-эстренола в день. Он проводил и сравнительные исследования между аллил-эстренолом с одной, и метил-эстренолом и 17-альфа-гидроски-прогестероном с другой стороны, в отношении сохраняющего беременность эффекта. При гормонозащитной терапии 329 угрожаемых беременных аллил-эстренол оказался наиболее эффективным: он обеспечивал вынашивание беременности в 76% случаев (другие стероиды - только в 32-33% случаев).

В 68 случаях угрожающего аборта аллил-эстренол обеспечивал вынашивание беременности у 50 женщины Benfatto [30]. При привычном выкидыше Gaudefroy [31] добился вынашивания в 88,9% случаев.

Ferin [32] занимался изучением действия аллил-эстренола на эндометрий: ежедневный прием 2-5 мг уже вызывает умеренное изменение секреции, для достижения полного изменения необходимо вводить 10 мг в день. У больных вторичной аменореей 5-20 мг аллил-эстренола вызывает кровотечение при отменен гормона.

Параллельно с положительными наблюдениямии многочисленных зарубежных исследователей (Ayad, [33]; Durant [34]; Addar, [35] и другие), из венгерских авторов впервые Sas, Traub et Szereday [36] сообщили о защищающем беременность эффекте аллил-эстренола; эти авторы применяли суточные дозы 10-15 мг. Лечили всего 25 случаев угрожающего аборта, причем только один безуспешно. Спустя несколько лет те же авторы подтвердили прежние свои отличные результаты: из 81 случаев привычного аборта применение аллил-эстренола было неуспешным только в 12,4% случаев [37].

При привычном аборте и Arvay [38] успешно применял аллил-эстренол. Toth et Treit [39] добились успехов в 75% случаев угрождающего аборта. В опытах на животных Toth [40] доказал, что даже продолжительное введение больших доз аллил-эстренола не вызывает поражений печени или почек.

Kovacs, Antal et Molnar [41] изучали клиническую эффективность таблетки ТУРИНАЛ по сравнению с контрольной группой, не подвергнутой гормональной терапии и леченной традиционными средствами. В группе ТУРИНАЛа из общего числа 46 женщин только в 5 случаях не удалось сохранить беременность. В контрольной группе аборт случился в 15 (из 25) случаях. Между леченной и контрольной группами обнаружилось достоверное расхождение по отношению продолжительности беременности. У принимавших ТУРИНАЛ женщин беременность длилась ок. 39, а в контролной группе только 35 недель. По отношению длины тела и объема черепа новорожденных не было достоверного отклонения между двумя группами.

При изучении веса тела преждевременно родившихся плодов наблюдалось достоверное отклонение в пользу группы ТУРИНАЛа. Из этого авторы сделали вывод, что применение аллил-эстренола обеспечивает более интенсивный обмен зеществ плода, чем у плодов женщин, проходивших традиционное лечение. На различные этапы родов (раскрытие, изгнание и плацентарный период) ТУРИНАЛ не оказывает никакого действия.

При сопоставлении результатов 223 случаев привычных и угрожающих абортов Darvas [42] установил следующие степени успешности (т. е. проценты вынашивания)

         комплексная защитная терапия без гормонов.....................................в 61,9%
         капронатальфа-гидрокси-прогестерона...........................................в 71,1% случаев, и
         ТУРИНАЛ.......................................................................в  84,4% случаев

В случаях угрожающего аборта автор применял ТУРИНАЛ суточными дозами 3x1 табл. на протяжении 5-7 дней (в зависимости от признаков). В случаях привычного аборта женщины получали, вплоть до 5-ого беременности, ежедневно по 1/2-1-2 табл. Побочных явлений, или маскулинизации плода не встречалось.

Gyorvary et Ferko [43] получили лучшие результаты при различных привычного и угрожающего аборта (82,5-95,4%-ная успешность) в случае комбинированного применения ТУРИНАЛа с Гормофортом (17-альфа-гидрокси-прогестерон-капронат). Отличный защищающий беременность эффект наблюдался и в случаях, когда необходимое по любому поводу хирургическое вмешательство (киста яичника или двурогая матка) угрожало сохранению беременности.

В своем последнем реферате Sas ef Szollosi [44] обработали терапевтические результаты лечения ТУРИНАЛом 100 случаев угрожающего и 27 случаев привычного аборта. В первой группе только у 14 женщин не удалось сохранить беременность. Во второй группе у 11 (из 27) женщин наступали и признаки угрожающего аборта, а в 2 случаях имелось даже предлежание плаценты; несмотря на эти осложнения, с помощью ТУРИНАЛа удалось обеспечить вынашивание в 85,3% случаев. Авторы подчеркивают, что лечение ТУРИНАЛом далеко превосходит результаты применения прогестерона; это подтверждает прежние положительные наблюдения при использовании аллил-эстренола. Побочных действий, вирилизации или поражений плода не наблюдали.

Клинические наблюдения единогласно подтверждают, что среди известных до сих пор, защищающих беременность стероидов ТУРИНАЛ занимает первое место. Бесчисленные выношенные беременности и зрелые здоровые плоды свидетельствуют о том, что препарат не вредит ни матери, ни плоду, и что он не обладает никаким андрогенизирующим действием.

Побочные явления

Согласно приобретенному до сих пор опыту ТУРИНАЛ не вызывает никаких серьезных побочных действий

Противопоказания к применению препарата не имеется.

Дозировка

Угрожающий аборт: 3 раза по 1 табл. в день на протяжении 5-7 дней в зависимости от признаков. По необходимости можно повышать дозу. После прекращения симптомов поддерживающая доза: 1-2 табл. в день.

Привычный аборт: 1-2 табл. в день в течение одного месяца после критического момента: обычно до 5-ого месяца беременности. В случаях, когда прежние аборты случались в 4-ый или 5-ый месяц беременности, рекомендуется применить ТУРИНАЛ до 6-ого или 7-ого месяца.

Угрожающие преждевременные роды: рекомендуется пользоваться индивидуальным способом дозировки.

Литература [показать]