Чхиквадзе Т.В., ФГУ "РНЦРР Росмедтехнологий",
Онкологический клинический диспансер №1
Департамента здравоохранения г. Москвы.

Резюме Обзор посвящен проблемам диагностики и лечения отечной формы рака молочной железы, которая отличается высокой злокачественностью, ранним и быстрым лимфогенным и гематогенным метастазированием, неудовлетворительными отдаленными результатами. Приведены современные данные результатов исследований по выяснению биологических особенностей этой формы опухоли, клинического проявления и эффективности различных методов лечения.

Классификация и история вопроса

Отёчный рак молочной железы (ОРМЖ), относится к диффузным формам опухоли и встречается у 1-5% больных раком молочной железы (РМЖ) (221, 110, 79, 112, 225, 255, 153). По данным различных авторов ОРМЖ является одной из наиболее злокачественных форм опухоли, имеет неблагоприятный прогноз - общая 5-летняя выживаемость в среднем не превышает 12-50% (254, 155, 172, 130, 110, 127, 220).

Различают первичную отёчную форму (синонимы – истинно отёчный, маститоподобный, инфламаторный или воспалительный рак, раковый мастит, панцирный рожистоподобный рак, кожный лимфатический канцероматоз, инфильтративно-отёчный рак и т.д.) и вторичную отечную форму рака молочной железы. По международной классификации злокачественных опухолей TNM (6-е издание, 2002г) первичный ОРМЖ обозначается как T4d, и вторичный - как T4b. Термин "воспалительная форма РМЖ - inflammatory breast cancer (IBC)" чаще применяется в англоязычной литературе и относится к первичному отечному РМЖ. Вторичная форма ОРМЖ встречается чаще – у 25% пациенток, и в отличие от первичной формы, представляет собой местно распространенный узловой рак молочной железы, осложненный лимфогенным метастазированием, блоком оттока лимфы и присоединившимся отеком молочной железы (21, 117).

Первое описание ОРМЖ было сделано Charles Bell в Англии в 1807 году. Он указал на крайне неблагоприятный прогноз при появлении диффузных изменений молочной железы, багровой окраски кожи над опухолью и болезненности молочной железы, рекомендовал не откладывать надолго выполнение операции (91). Однако на протяжении многих последующих лет эта форма рака молочной железы не рассматривалась как отдельная форма опухоли и рассматривалась в группе больных с местно распространенным раком молочной железы. Тактика лечения по отношения ОРМЖ в различные периоды менялась в зависимости от развития и совершенствования тех или иных методов лечения – хирургического, лучевого или лекарственного.

В начале 20 века, в 1909 году, A. Leitch указал на необходимость наличия 2 главных диагностических признаков ОРМЖ: диффузной отёчности молочной железы в виде гипертрофии и "лимонной корки", сочетание которых он считал патогномоничным симптомом "острого рака" (167). Термин "острый рак" он ввел для обозначения быстро растущих и диссеминирующих опухолей молочной железы, которые имеют фульминантное течение, и могут приводить к быстрому фатальному исходу, особенно у молодых пациенток. Он указывал на необходимость вовремя распознавать и максимально быстро и широко оперировать, описал макро- и микроскопическую картину данной формы рака молочной железы, изучил причину появления "лимонной корки" - наличие изменений в дерме, связанных с блоком лимфатических сосудов и возникновением лимфостаза.

В настоящее время связи с ростом заболеваемости раком молочной железы в целом и с ростом заболеваемости ОРМЖ в частности изучение особенностей клинического течения и разработка оптимальных методов лечения ОРМЖ является одной из актуальных проблем клинической онкологии. Национальный института рака США в 1998г представил, а в 2005г дополнил анализ данных 3636 пациентов ОРМЖ с 1988г по 2000г. Было отмечено удвоение частоты заболеваемости ОРМЖ к 1992 году по сравнению с 1975г с 0,3 до 0,7, а к 1997-99гг – до 2,5 на 100 тыс. женского населения. Общая заболеваемость ОРМЖ среди белого населения по данным анализа составила 2,2, а среди пациенток негроидной расы – 3,1 на 100 тыс. женского населения (153, 110, 170). Большинство (58%) больных были моложе 50 лет и среди них преобладали пациентки негроидной расы (225, 255). В нашей стране в статистических отчетах ОРМЖ не выделяется как отдельная форма РМЖ.

Клинические проявления и течение заболевания

ОРМЖ характеризуется быстрым клиническим течением, уже в начале заболевания проявляется увеличением объема и отечностью молочной железы, гиперемией кожи и наличием "лимонной корки", местным повышением температуры, диффузным уплотнением ткани железы. При первичном ОРМЖ нет четко отграниченного, определяемого пальпаторно и на маммограмме опухолевого узла. При вторичной форме, наряду с вышеуказанными симптомами, в железе определяется опухолевый узел. После появления отека молочной железы течение болезни, в том числе и характер метастазирования, становится таким же агрессивным, как и при первичном ОРМЖ.

В клинике Gustave-Roussy была разработана и в дальнейшем имела клиническое применение система стадирования отёка под названием "Poussee Evolutive" (PEV), основанная на симптомах воспаления и опухолевой инвазии молочной железы (213):

• PEV 0 – опухоль без увеличения в объеме молочной железы или признаков воспаления;
• PEV 1 – с заметным увеличением объема за последние 2 месяца, но без признаков отёка;
• PEV 2 – с воспалением и отеком меньшим, чем 50% поверхности молочной железы;
• PEV 3 – с воспалением и отеком большим, чем 50% поверхности молочной железы.

Следует отметить, что на момент установления диагноза около 1/3 пациентов ОРМЖ имеют опухоль с отечно-воспалительными симптомами вовлечения всей молочной железы - PEV3, тогда как 2/3 – локализованное (менее 50%) поражение молочной железы - PEV2. Вовлечение всей молочной железы (PEV3) является плохим прогностическим фактором (169).

Для ОРМЖ характерно и раннее метастазирование в регионарные лимфатические узлы, которое может отмечаться у 95%, при этом поражение надключичных лимфатических узлов (N3) в среднем отмечается у 30-40% больных (75, 86, 121, 138, 255, 251).

Морфологическая характеристика

Для больных ОРМЖ не характерно наличие какой-либо определенной гистологической формы опухоли. Опухоль молочной железы может быть представлена инфильтрирующим протоковым, дольковым, медуллярным, слизистым или другой гистологической формой рака. Однако большая часть больных ОРМЖ имеют высокую степень злокачественности опухоли (по Nottingham классификации (137,144)) в отличие от других форм РМЖ (159, 132, 255).

Многие исследователи при ОРМЖ в опухоли отмечают преобладание пролиферирующих лимфатических эндотелиальных клеток, в отличие от узловых форм РМЖ, особенно на периферии опухоли. При ОРМЖ средняя площадь, занимаемая лимфатическими сосудами опухоли, также больше, что указывает на склонность к более высокому гематогенному и лимфогенному метастазированию (244, 245).

Особое значение при изучении отёчного рака молочной железы придается поражению лимфатических сосудов кожи. В 1938 году G.W.Taylor и А.Meltzer описали опухолевую инвазию лимфатических сосудов кожи, как гистологическое доказательство "воспалительной карциномы" (229). Опухолевая инфильтрация лимфатических сосудов кожи при гистологическом исследовании выявляется примерно у 60-70% больных ОРМЖ (135, 106, 97, 92). Инвазия кровеносных сосудов также характерна для первичной формы ОРМЖ, отмечается у 74% больных, чаще чем при узловой форме – у 36% (р<0,01) (92). Следует отметить, что инвазия дермы вне лимфатических сосудов не так часто встречается при первичной форме ОРМЖ. Это отличает истинную форму от местно распространенной, вторичной отёчной формы рака молочной железы (161).

В литературе описаны различные механизмы, которые могут оказывать влияние на возникновение воспалительных признаков при раке молочной железы. Ряд авторов считает причиной развития отёка - высокий темп роста опухоли (время удвоения опухоли), ведущий к нарушению транскапиллярного обмена продуктами метаболизма опухолевых клеток и биологически активными веществами (33, 34, 227).

Однако большинство авторов в настоящее время связывают появление отёка кожи и молочной железы с бурной инвазией и эмболией раковыми клетками лимфатических сосудов, блоком оттока лимфы из ткани молочной железы (106, 102, 189, 204, 207, 217, 222, 168, 253).

Молекулярно-биологические особенности ОРМЖ

В последнее время в литературе возрастающее внимание уделяется биологическим и молекулярным характеристикам опухоли, в том числе рака молочной железы. Изучение молекулярных особенностей ОРМЖ могут оказать помощь как в диагностике этой формы РМЖ, так и в разработке новых противоопухолевых препаратов и схем лечения.

При ОРМЖ чаще выявляется высокая фракция клеток S-фазы (SPF), высокий уровень PCNA (ядерный антиген пролиферирующей клетки), анеуплоидность, отсутствие экспрессии рецепторов эстрогена и/или прогестерона (РЭ/РП отрицательный статус), высокая степень злокачественности опухоли и гиперэкспрессия и мутация р53 белка (159, 199, 182, 85).

В других исследованиях было показано, что ОРМЖ является высоко лимфогенной и ангиогенной опухолью. McCarthy и коллеги (2002г) выявили значительное увеличение внутриопухолевой микрососудистой плотности при ОРМЖ (182). Colpaert с соавторами (2004г) в исследованиях ангиогенеза выявил корреляцию между маркером гипоксии карбоновой ангидразой IX и пролиферацией эндотелиальных клеток при ОРМЖ (124). В многочисленных работах при ОРМЖ выявлены гиперэкспрессии различных факторов роста: VEGF-A (сосудистый эндотелиальный фактор роста, участвующий в ангиогенезе), VEGF-C и VEGF-D (сосудистый эндотелиальный фактор роста, участвующий в лимфангиогенезе), bFGF (фактор роста фибробластов), Flt-1, KDR, TIE-1, TIE-2, IL-6 и IL-8 в сравнении с другими, узловыми формами РМЖ (124, 218, 243, 248, 161).

В современной литературе встречаются также сведения об экспрессии и других генов при ОРМЖ: MIB1 (Ki 67) (199, 99, 96, 112, 85), c-Met, PI3K (146), JUN, EGR1, DUSP1 CXCL2, CCL2/MIP1A, CCL5/RANTES (92, 95), CXCR4 (104), RhoC-гуанозинтрифосфотазы (ARHC/RhoC GTPase) и потеря экспрессии WNT-1 индуцированного секретирующего протеина 3 (LIBC/WISP3) (162, 246, 247).

Несмотря на небольшие различия (205, 182), у больных ОРМЖ при исследованиях ИГХ-методом отмечается гиперэкспрессия белков HER2-neu, EGFR и р53 (161, 85, 237, 113, 104, 214). Амплификация HER2-neu и р53 генов впоследствии была подтверждена двумя группами авторов с помощью microarrays-технологии анализа ДНК этих генов (112, 242).

Таким образом, проведенные исследования показали, что ОРМЖ чаще является высоко злокачественной опухолью, отрицательной по рецепторному статусу, быстро пролиферирующей и гиперэкспрессирующей HER2-neu, EGFR и р53.

В настоящее время главная цель ученых идентифицировать специфические генные изменения, связанные с фенотипом и агрессивностью ОРМЖ, для развития в будущем более эффективного генетически обоснованного и направленного лечения.

Диагностика

Диагностика ОРМЖ основывается как на характерной клинической картине, так и на данных лучевых и специальных методов исследования.

Лучевые методы диагностики

При маммографии у больных первичной формой ОРМЖ отмечается увеличение объема молочной железы, диффузным утолщением кожи, повышением общей плотности ткани молочной железы, перестройка структурного рисунка железы с образованием расплывчатых неопределенной формы теней, гиперваскуляризации, а при вторичной форма на фоне вышеперечисленных изменений определяется затемнение неопределенной, реже округлой формы, без четких границ (98, 64, 51). Собственно опухоль, в отличие от других форм рака молочной железы, определяется менее чем в половине наблюдений. При ОРМЖ, по данным различных авторов, утолщение кожи до 30мм (в норме 0,5-2,5мм) на маммограммах в среднем встречается в 92-93,5% наблюдений, диффузное увеличение плотности молочной железы – 81-93,5%, стромальная перестройка и утолщение трабекул – 62-85%, втяжение соска – 38-56,5%, гиперваскуляризация - 32,5%. Микрокальцинаты, характерные для рака молочной железы, найдены у 23-47%. У 58-83% больных отмечено увеличение лимфатических узлов подмышечной области. Опухолевая масса определялась на маммограммах в среднем в 15% наблюдений, пальпаторно - в 97% (165, 228).

При ультразвуковом исследовании (УЗИ) инфильтрация кожи у больных ОРМЖ распознается прерыванием связи между гиперэхогенной кожей и гипоэхогенным подкожным слоем, по утолщению кожи и куперовских связок. Опухолевый узел визуализируется как гипоэхогенное образование с гиперэхогенным ободком с неровными краями, превалированием ширины над длиной образования.

При доплеровском сканировании спектральные характеристики сосудов у больных с отечно-инфильтративной формой рака молочных желез отличались большим разнообразием - от практически нормальных характеристик сосудистой кривой до наличия картины шунтов и спектра патологических сосудов с признаками низкого сопротивления сосудистой стенки. Пространственная реконструкция патологического кровотока при данной форме рака молочной железы позволяет наглядно увидеть лакунообразные расширения, хаотичное расположение сосудистой сети, разный калибр выявленных сосудов (23). В паренхиме молочных желез выявляются гипоэхогенные линейные трубчатые структуры. Большинство из этих трубчатых структур представляют собой разнокалиберные сосудистые стволы с различными спектральными характеристиками. Только небольшая часть из видимых в В-режиме гипоэхогенных трубчатых включений, в основном горизонтально направленных и малого калибра, локализующихся в подкожной области, не показывала наличия скоростных потоков, вероятно, являясь лимфатическими сосудами. Отмечалось также увеличение количества кровеносных сосудов в метастатических лимфатических узлах (184, 116, 83).

Однако маммография и УЗИ имеют ограниченную ценность в диагностике ОРМЖ в связи с трудностью определения специфических изменений на фоне отечной и плотной опухоли.

Использование компьютерной томографии (КТ) в диагностике ОРМЖ позволяет выявить утолщение кожи пораженной молочной железы от 0,7 до 3,0см, диффузную инфильтрацию или опухолевые массы, микрокальцинаты и аденопатию в молочной железе, а также наличие регионарных и отдаленных метастазов (188).

При магнитно-резонансной томографии (МРТ) с внутривенным контрастным усилением и использованием стандартных катушек для молочных желез у больных первичной ОРМЖ выявляются изменения сосудистой сети пораженной молочной железы, более раннее и выраженное усиление по периферии очага или диффузное усиление без четких границ, утолщение кожи (134). F. Nakhlis с соавт. (2005г) указывают, что диффузное утолщение кожи и аномальные изменения сосудов выявляются до подтверждения клинического диагноза ОРМЖ (192).

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с фтордезоксиглюкозой (ФДГ) является чувствительным методом визуализации метастазов в лимфатических узлах, что в частности может помочь в оценке состояния парастернальных и средостенных лимфатических узлов, что особенно важно, когда опухоль располагается во внутренних и центральных квадрантах железы (40,151). Возможно применение ПЭТ уже после 2 курсов химиотерапии для ранней оценки эффективности лечения больных ОРМЖ и теоретической выживаемости, коррекции тактики лечения, особенно у пациентов с быстрым ростом опухоли (211).

Наиболее показательны данные, полученные Yang W.T. и соавт. в 2007 по оценке визуализации патологических изменений различными техническими средствами у 80 больных ОРМЖ. Средний возраст пациенток составил 51 год (от 25-78 лет), у 75 (94%) выполнена маммография, у 76 больных (95%) - сонография, у 33 (41%) - МРТ, и у 24 (30%) - ПЭТ-КТ. Изменения в паренхиме молочных желез были выявлены: у 60 пациентов (80%) на маммограммах (узел и микрокальцинаты), у 72 (95%) при сонографии (узел и нарушение архитектоники), у 23 (96%) при ПЭТ-КТ (гиперметаболический участок) и у 33 (100%) при МРТ (усиление сигнала). Поражение регионарных подмышечных узлов выявлено у 71 больного (93%) при гистологическом или цитологическом исследовании, у 71 (93%) при сонографии, у 21 (88%) при ПЭТ-КТ, у 29 (88%) при МРТ, и у 34 (45%) на маммограммах. Отдаленные метастазы в кости, печень, и контралатеральные лимфатические узлы были выявлены у 9 пациентов (38%) при выполнении ПЭТ-КТ. Таким образом, наиболее точным в визуализации изменений в молочной железе при ОРМЖ является МРТ-исследование. Сонография может быть использована в диагностике изменений в регионарных лимфатических узлах. ПЭТ-КТ позволяет получить дополнительную информацию по наличию отдаленных метастазов и должно выполняться при уточнении стадии заболевания при ОРМЖ (256).

При трудностях в цитологическом подтверждении диагноза у больных ОРМЖ (например, при наличии микрокальцинатов) следует произвести биопсию с последующим гистологическим исследованием.

Биопсия молочной железы может проводиться под рентгенологическим или ультразвуковым контролем, а также возможно проведение биопсии кожи с целью выявления часто встречающейся при ОРМЖ опухолевой инвазии сосудов дермы. Некоторые авторы считают, что клиническая картина ОРМЖ бывает очень яркой и узнаваемой, и выполнение биопсии кожи является не обязательным для постановки диагноза (139).

При ОРМЖ применение тонкоигольной аспирации не считается целесообразным как при других опухолях молочной железы в связи с отсутствием наличия четко отграниченного опухолевого узла. В литературе описаны наблюдения выполнения пациентам множественных попыток тонкоигольной аспирации для получения диагностического материала и подтверждения клинически предполагающегося диагноза ОРМЖ. Аспираты содержали клетки, фрагменты фибрина и жировую ткань. Злокачественные клетки были представлены в плотно организованных кластерах и идентифицировались по огромному размеру, ядерной неоднородности и возросшему ядерно-цитоплазматическому индексу. В отличие от аспирата, полученного при других формах рака молочной железы, одиночные клетки и клеточная разнородность не были характерны. Последующее гистологическое исследование у данных пациентов выявило наличие опухолевой эмболии лимфатических сосудов дермы. Авторы делают вывод, что в определенных условиях, диагноз ОРМЖ может быть поставлен и по тонкоигольной аспирации (133).

Таким образом, наиболее точным в визуализации изменений в молочной железе при ОРМЖ является МРТ. УЗИ может быть использовано в диагностике изменений в регионарных лимфатических узлах. ПЭТ-КТ позволяет получить дополнительную информацию о наличии отдаленных метастазов и может выполняться для уточнения стадии заболевания (256).

Лечение

Лечение больных ОРМЖ является трудной задачей в связи с высокой злокачественностью опухоли, следствием которой являются как бурное местное развитие процесса, так и быстрая диссеминация. Лечение больных отечной формой рака молоч­ной железы на ранних этапах развития онкологии, когда применялось только хирургический и лучевой метод, считалось мало перспективным. 5-летняя выживаемость редко достигала 5%. В последствии с улучшением методов диагностики, лучевой терапии и, особенно, после совершенствования противоопухолевой лекарственной терапии удалось улучшить отдаленные результаты лечения больных ОРМЖ. Однако у некоторых врачей сохраняется пессимистический взгляд на перспективы лечения и прогноз у больных этой особой формой рака молочной железы. Иногда больным при наличии ОРМЖ отказывают в лечении (170). Разноречивы взгляды на необходимость проведения хирургического этапа в радикальном лечении местно распространенного ОРМЖ. Ряд авторов считает для этой категории больных необходимым проведение только консервативного лечения.

Многие авторы подчеркивают необходимость срочного начала лечения при наличии клинических и гистологических данных ОРМЖ (14, 45, 60, 121, 203, 236).

При лечении больных ОРМЖ применяются все те же методы, как и при узловых формах рака молочной железы: хирургический, лучевой и противоопухолевый лекарственный. Ценность каждого из этих методов неоднозначно определялась в различные периоды развития онкологии. Каждый из этих методов применялся как в монорежиме, так и в плане комбинированного и комплексного лечения.

Хирургическое, лучевое и комбинированное лечение

Хирургический метод применялся одним из первых в лечении больных ОРМЖ. Как было ранее отмечено, первые попытки хирургического лечения были предприняты еще в XIX веке. C. Bell впервые указал на крайне неблагоприятный прогноз при появлении диффузных изменений молочной железы, багровой окраски кожи над опухолью, болезненности молочной железы и рекомендовал не откладывать надолго выполнение операции (91).

Ряд отечественных авторов указывает на положительные моменты операции: возможность удаления источника метастазирования, кровотечения и интоксикации (3, 29, 30, 18, 54, 66, 67).

Однако при ОРМЖ хирургическое лечение оказалось недостаточно эффективным. В начале 70-х годов С.D. Haagensen указал на низкую эффективность только хирургического лечения (радикальной мастэктомии по Халстеду-Майер) - средняя продолжительность жизни составила 19 месяцев, а 5-летняя общая выживаемость 3% (152). У большинства больных (до 70%) возникал ранний рецидив болезни (87, 187, 217). В литературе описаны единичные сообщения о больных ОРМЖ, проживших после операции 5 лет без прогрессирования (186, 208, 143, 88). Поэтому большинство хирургов считали диагноз отёчного рака молочной железы противопоказанием к хирургическому лечению. В последующие годы радикальная лучевая терапия стала методом выбора у больных ОРМЖ, учитывая агрессивное течение болезни, обширное вовлечение лимфатических сосудов дермы и неудовлетворительные результаты хирургических операций.

Лучевая терапия позволяет избежать хирургической травмы, однако, как и операция остается фактором локального лечения и не влияет на отдаленное метастазирование. Для достижения определенного эффекта лучевого воздействия по данным многих авторов необходимо подведение к опухоли и регионарным зонам дозы не менее 60 – 70Гр (28, 88, 121, 253). Однако это не исключает развитие местных и регионарных рецидивов, которые достигают 46-88% (196, 213, 223, 234), а 5-летняя выживаемость оказалась такой же низкой, как и при хирургическом лечении (88).

L.Z. Nisce в 1979 году опубликовал результаты применения электронного пучка для субтотального воздействия на кожу один раз в неделю в лечении 22 больных с рецидивом ОРМЖ. Облучение проводили верхней половины туловища по 4 Гр один раз в неделю в течение 6 последовательных недель с использованием электронов с энергией 3,5 МэВ на линейном ускорителе 6 МэВ . Полный клинический ответ отмечен у 17 (77%) пациентов и у 3 (14%) – частичный, общее число пациентов, ответивших на лечение – 81%. Ремиссия 6 и более месяцев отмечалась у 35% больных с полным ответом. Авторы считают данный метод необходимым в паллиативном лечении больных с быстро прогрессирующей болезнью (193).

A.M. Chu с соавторами (1980 год) применили лучевую терапию у 62 больных ОРМЖ , медиана выживаемости составили 18 месяцев. 5-летняя актуариальная общая и безрецидивная выживаемость составили 14% и 6%, соответственно. Местный и регионарный рецидив отмечен у 43 больных (69%). У 12 пациентов (19%) отмечен только локальный рецидив в зоне облучения, у 31 (50%) местный рецидив + отдаленные метастазы, и у 14 (23%)- только отдаленные метастазы. Однако при подсчете суммарной очаговой дозы оказалось, что часто при облучении доза оказывалась на 20-35% ниже, чем необходимые 60 Гр. При наличии опухоли более 10 см и увеличении дозы в клинических пределах все же отмечались местные рецидивы, но безрецидивный интервал был дольше. Применение методики мультифракционирования с 1976 года при больших опухолях позволило уменьшить число местных рецидивов до 33% (у 2 пациентов из 6) (121).

J.L. Barker с соавторами также применил методику мульти- фракционирования в день у 11 больных ОРМЖ, что позволило уменьшить число местно-региональных рецидивов до 27% (89).

5-летняя выживаемость при использовании только лучевой терапии по данным разных авторов была такой же, как и при только хирургическом лечении, и не превышала 10%. (88, 135, 252, 253), а продолжительность жизни составила 11-33 месяца, (121, 209, 159).

Таким образом, применение лучевой терапии в монорежиме позволило несколько снизить частоту местных рецидивов, но, в целом, не привело к существенному улучшению отдаленных результатов лечения больных ОРМЖ по сравнению с только хирургическим лечением.

Лучевая терапия применялась в комбинированном лечении больных ОРМЖ в сочетании с хирургическим методом. J.M.Vaeth с соавт. (1982г) приводит данные результатов предоперационной мегавольтной лучевой терапии в дозе 45 Гр и последующей операции через 3-6 недель. У больных с регрессией опухоли отмечено уменьшение числа рецидивов по сравнению с больными с только лучевой терапией. Однако 5-летняя выживаемость после лучевой терапии составила 3,4 %, а после комбинированного лечения - 5,1%, различия не существенны (240, 241).

По данным различных авторов 5-летняя выживаемость после комбинированного лечения больных ОРМЖ не намного превысила 5% (217, 90, 52, 53).

C.A. Perez, на основании своих исследований отмечает, что комбинированное лечение больных ОРМЖ позволило улучшить местный контроль (201), но не привело к улучшению выживаемости по сравнению с монотерапией.

Применение комбинированного метода не позволило улучшить результаты лечения больных ОРМЖ, что указывает на системную природу болезни (149).

Химиотерапия и химиолучевое лечение

Использование химиотерапии в лечение агрессивного отечного рака молочной железы позволяет влиять как на первичную опухоль, так и на субклинические очаги опухоли. В настоящее время используют комбинации химиопрепаратов с различным механизмом действия, что потенцирует противоопухолевый эффект и уменьшает риск развития лекарственной резистентности.

Впервые в 1969 году Cooper предложил схему CMFVP: комбинацию циклофосфамида, метотрексата, 5-фторурацила, винкристина и преднизолона у больных ОРМЖ (125). Это позволило достичь ремиссии (полной и частичной) у 56,5% больных, а средняя продолжительность ремиссии составила 6,3 месяца (43).

Y. Takatsuka (1991г) описал применение у 56-летней пациентки с обширным отеком пораженной молочной железы внутриартериальной химиотерапии с использованием высоких доз эпирубицина: 150 мг в сутки в 1, 4 и 7 день и ежедневного приема тамоксифена 40мг в сутки. После проведения 2 курсов отмечен полный клинический ответ: исчезновение отека и опухоли в молочной железе, что, возможно, было связано с эффективностью высоких доз эпирубицина (226).

Химиотерапия редко применяется в монорежиме. J. Rouesse с соавт. в 1986г. отметил улучшение выживаемости больных ОРМЖ при использовании химиолучевого лечения в сравнении с только лучевой терапией. В 1 группе (60 пациентов) проведена только лучевая терапия СОД 45Гр + буст 20-30Гр; во 2 группе (91 пациент) индукционная химиотерапия по схеме AVM (адриамицин, винкристин, метотрексат), лучевая терапия и поддерживающая химиотерапия по схеме VCF (винкристин, циклофосфамида и 5-фторурацил); в 3 группе (79 пациентов) индукционная химиотерапия по схеме AVCMF (адриамицин, винкристин, циклофосфамида, метотрексат и 5-фторурацил), лучевая терапия и поддерживающая химиотерапия также по схеме VCF. 4-летняя БРВ составила, соответственно: 15%, 32% и 54% (р<0,05);а ОВ – 42%, 53% и 74% (р<0,05 при сравнении с 3 группой) (209).

F. Thomas в 1995 году представил результаты химиолучевого лечения 125 пациентов с ОРМЖ T4d N0-2 M0. На первом этапе проведены 3 цикла химиотерапии с включением доксорубицина, винкристина, циклофосфамида, метотрексата и 5-фторурацила. Затем была проведена лучевая терапия в 3 этапа до СОД 65-75Гр на опухоль молочной железы. В перерыве между лучевой терапией проводили 5 курсов химиотерапии по схеме CAF. В результате химиолучевого лечения 82% пациентов имели полный клинический ответ. Кумулятивный 5-летний период без признаков местного и отдаленного метастазирования составил 27% и 53%, соответственно. 5-летняя ОВ и БРВ составила 50% и 38%, соответственно (230).

Интерес представляет статья Arthur D.W. с соавт. (1999г), посвященная лечению 38 больных ОРМЖ преимущественно химиолучевым методом. Пациентам проводили неоадъювантную химиотерапию, затем лучевую терапию мультифракционированием доз (по 1,5 Гр 2 раза в день с последующим бустом 18-21Гр, СОД составила 63-66 Гр). Мастэктомия выполнена у 10 пациентов (26%) при стабилизации или прогрессировании болезни. Из 15 пациентов с полной ремиссией после химиотерапии, 87% пациентов были без признаков местного прогрессирования без выполнения мастэктомии. Общая 5-летняя выживаемость для группы с полной и отсутствием ремиссии составили 68% и 14%, соответственно. 5-летняя БРВ и ОВ для всей группы составили 11% и 33%. Авторы подчеркивают, что достижение полной ремиссии после химиотерапии играет важную роль в улучшении выживаемости больных ОРМЖ (80).

Высокодозная химиотерапия

Интерес представляют исследования по применению высокодозной химиотерапии (ВДХТ). Исследования с применением более высоких доз химиопрепаратов показали более высокое число полученных ремиссий, но это не улучшило выживаемость больных ОРМЖ (118).

Табл. 1. Результаты многокомпонентного лечения больных ОРМЖ IIIB стадии с применением ВДХТ
Автор	Число больных	Выживаемость (n-летняя)	ОВ %	БРВ %	От момента	Медиана наблюдения (мес)
Adkins (74)	47	4	51,7	51,3	Диагноза ВДХТ	30 22
Arun (81)	24	2	73	71	Диагноза	19
Ayash (84)	42	2,5	89	64	ВДХТ	27
Bertucci (93)	54	5	50	28	Диагноза	48
Cagnoni (105)	30	2	80	70	Диагноза ВДХТ	23,5 19
Somlo (221)	120	5	64	44	Диагноза	61
Schwartzberg (215)	56	3	72	53	Диагноза	44
Veyret (250)	120	10	41,2	35,7	Диагноза	120

Последние годы проводятся исследования по применению высокодозной химиотерапии с поддержкой гемопоэтическими стволовыми клетками. Данные, полученные разными учеными можно увидеть в представленной ниже таблице 1.

F. Bertucci (2004г) не отметил статистически значимых различий в частоте полных патологических ответов в группах стандартной химиотерапии (20 пациентов) и ВДХТ (54 пациента): 17% и 27%, соответственно. Для всей группы 5-летняя ОВ и БРВ составляла 41% и 24%. Однако, при мультивариатном анализе независимым прогностическим фактором стало применение ВДХТ. 5-летняя ОВ и БРВ для стандартной химиотерапии составили 18% и 15%, для ВДХТ - 50% и 28%. (92, 93).

Т. Kim в 2006 году провел системный анализ результатов неоадъювантного лечения ОРМЖ, опубликованных в литературе. Всего было проведено 27 исследований с включением 1232 пациентов. Критерии включения и полученные результаты значимо отличались. Число объективных ответов, 3х- и 5-летняя ОВ различались от 14 до 100%, от 22% до 84% и от 32% до 75%, соответственно. Были проанализированы 4 группы неоадъювантной химиотерапии: без применения антрациклинов, с низкими дозами, средними дозами антрациклинов и ВДХТ с поддержкой стволовыми клетками. Число полных гистологических ответов для этих 4-х групп составили: 4% (95% ДИ 1-18%), 14% (95% ДИ 8-22%), 11% (95% ДИ 7-17%) и 32% (95% ДИ 24-41%), соответственно. Отмечено увеличение числа гистологических ответов при интенсификации неоадъювантной химиотерапии, хотя этот анализ не является рандомизированным исследованием (160).

В большинстве наблюдений проведение высокодозной химиотерапии у больных ОРМЖ увеличило процент полного ответа на лечение, но существенно не повлияло на отдаленные результаты лечения.

Гормонотерапия

В настоящее время наличие в тканях опухоли рецепторов стероидных гормонов служит критерием ее гормональной чувствительности и является показанием к назначению гормонотерапии. Отсутствие рецепторов сопровождается гормонорезистентностью опухоли, за исключением 8-10%, когда опухоль все же оказывается гормоночувствительной (183). В большинстве исследований гормонотерапия проводится тамоксифеном.

При исследовании рецепторного статуса у больных ОРМЖ ряд авторов отметил отсутствие рецепторов эстрогенов и прогестерона (РЭ/РП) в опухолях у большей части больных ОРМЖ (15, 94, 164, 207, 222, 233, 251). По данным К.Ю. Зернова РЭ/РП отрицательный статус отмечен у большинства больных ОРМЖ - 67%, при местнораспространенном раке молочной железы – у 33%. (24). Другие, напротив отмечают наличие рецепторов у большинства больных ОРМЖ- 66% (199, 217).

По данным популяционного анализа 308 больных ОРМЖ проведенном в 2005 году M. Panades большую прогностическую значимость имеет наличие положительных рецепторов эстрогена в достижении 10-летней безрецидивной выживаемости (29,1% против 25,7% при РЭ-отрицательном статусе, р=0,02) (198). Однако в исследовании, проведенном в 2004 году J.A. Low, показано отсутствие влияния рецепторного и менопаузального статусов на общую выживаемость больных. Также не отмечено статистически значимого влияния положительных или отрицательных РЭ у больных как в пременопузе, так и в постменопаузальном периоде (173).

В настоящее время гормонотерапия в основном применяется в сочетании с другими методами лечения с использованием более современных препаратов, включая ингибиторы и инактиваторы ароматаз, аналоги гипоталамических гормонов.

Комплексное лечение

Несмотря на значительные успехи в развитии химиотерапии анализ литературы, посвященный лечению ОРМЖ, свидетельствует о низкой возможности получения длительных ремиссий с помощью одного или двух методов лечения, требуется использовать многоступенчатый подход с применением всех новых современных методов лечения. Однако до последнего времени нет единого мнения о целесообразности применения всех 3 основных методов лечения рака молочной железы – хирургического, лучевого и лекарственного.

Ряд авторов указывают на нецелесообразность проведения лучевой терапии в лечении данных больных.

S. Noguchi с соавторами провели лечение 28 больных ОРМЖ с включением неоадъювантной внутриартериальной химиотерапии адриамицином, митомицином и 5-фторурацилом через грудную и подключичную артерии, с последующей расширенной радикальной мастэктомией и адъювантной химиотерапией. Число достигнутых клинических ответов после первичной химиотерапии составило 83%, полный гистологический ответ в виде некроза в 43% из них. Хирургический этап в среднем выполнялся через 7 недель после начала химиотерапии. Безрецидивная выживаемость 5- и 10-летняя составили 59% и 53%, что указывает на хороший локальный контроль после проведения химиотерапии. Применяемая методика сокращает сроки выполнения мастэктомии после неоадъювантного лечения(195).

В 1997 году в США N.T.Ueno с соавторами опубликовали 20-летние результаты лечения больных ОРМЖ в клинике M.D. Anderson Cancer Center. Многокомпонентное лечение было проведено 178 пациентам с включением неоадъювантной химиотерапии антрациклинами, локальной лучевой терапии с последующим хирургическим лечением или без него, и адъювантной химиотерапии. Ответ на неоадъювантную химиотерапию отмечен у 71% больной, из них полный ответ - у 12%, что влияло на БРВ. У больных с полным ответом БРВ к 15 годам составила 44%, с частичным ответом – 31%, у резистентных –7%. К 15 годам 28% больных были без признаков болезни. Общая 5 и 10-летняя выживаемость составили 40% и 33%, при медиане наблюдения 37 месяцев (239).

Исследования других ученых также показали сходные результаты выживаемости, указывая на улучшение прогноза при данной форме рака молочной железы с введением неоадъювантной химиотерапии в комплексное лечение больных (141, 209).

Ряд ученых указывают на положительную роль мастэктомии в комплексном лечении больных ОРМЖ в достижении местного контроля и БРВ, особенно после проведения успешной неоадъювантной химиотерапии. Fields в 1989 году провел анализ различных методов лечения 107 больных ОРМЖ с включением лучевой терапии. Были выделены 4 группы больных: только лучевая терапия (31 больной), сочетание с мастэктомией (16), с химиотерапией (23) и комплексное лечение с облучением, химиотерапией и мастэктомией (37). Медиана БРВ составила 12 мес., 5-летняя выживаемость - 12%. Проведение химиотерапии достоверно улучшало как ОВ, так и БРВ больных. Проведение хирургического этапа достоверно позволило усилить местный контроль, ОВ и БРВ. Медиана БРВ при комплексном лечении составила 34 месяца (5-летняя - 37%), а медиана ОВ- 47 месяцев (5-летняя - 48%) (141).

В 2005 году M.Panades приводит результаты лечения 308 больных ОРМЖ в зависимости от выполнения мастэктомии. Медиана наблюдения составила 6,5 лет, а медиана выживаемости без признаков болезни - 3,2 года. 10-летняя выживаемость без признаков регионарного рецидива составила для группы с мастэктомией после химиотерапии, мастэктомии до химиотерапии, и без мастэктомии: 62,8%, 58,6% и 34,4%, соответственно (р<0,05), соответствующая 10-летняя выживаемость без признаков болезни: 36,9%, 19,9% и 22,5% (р<0,05). При мультивариантном анализе выполнение мастэктомии было связано с улучшением выживаемости без признаков рецидива (р<0,05) (198).

В 2000г. R.H. De Boer с соавторами провел анализ результатов химиолучевого лечения 54 пациентов с первичной отечной формой рака молочной железы в зависимости от применения хирургического этапа лечения. При достижении положительного эффекта или стабилизации болезни после неоадъювантной химиотерапии пациенты подвергались только облучению (n = 35) или хирургическому лечению и облучению (n = 19). Пациенты только с лучевой терапией имели медиану ОВ и БРВ 35мес и 16мес, соответственно. Пациенты, получившие и хирургическое и лучевое лечение имели медиану ОВ и БРВ 35мес и 20мес, соответственно. Ни одно из отличий не было достоверным, что требует, по мнению автора, дальнейших проспективных рандомизированных исследований (131).

R.Y. Fleming (1997г) на основании пересмотра ретроспективных данных 178 больных ОРМЖ из M. D. Anderson Cancer Center (США) делает вывод, что добавление мастэктомии к химиолучевому лечению улучшает местный контроль у больных ОРМЖ, ОВ и БРВ у пациентов с полным или частичным клиническим ответом на неоадъювантную химиотерапию. У пациентов без адекватного ответа на химиотерапию улучшение ОВ и БРВ не отмечено. Прогностическими факторами местного прогрессирования являются ответ на неоадъювантную химиотерапию и объем резидуальной опухоли при исследовании операционного материала. Пациенты с комбинацией мастэктомии и лучевой терапии имели меньшую частоту местных рецидивов, чем проведение только лучевой терапии 16,3% и 35,7% (р=0,015) (145).

E.Harris (2003г) отметил улучшение результатов комплексного лечения пациентов ОРМЖ при наличии гистологического полного ответа. Медиана наблюдения составила 5,1 года. Общая 5- и 10-летняя выживаемость составила 56% и 35%, а БРВ - 49% и 34%, соответственно. При достижении полного морфологического ответа 5- и 10-летняя ОВ составила 65% и 46%, а БРВ- 59% и 50%, без полного ответа 5- и 10-летняя БРВ 45% и 27%, соответственно. Следует отметить, что в данное исследование не включались пациенты с отдаленными метастазами и прогрессированием на фоне неоадъювантной химиотерапии, что могло сказаться на полученных результатах (154).

Представляет интерес изучение выживаемости пациентов ОРМЖ при комплексном лечении с неоадъювантной химиотерапией с включением антрациклинов и с добавлением еженедельного введения паклитаксела. Комбинация антрациклинов и паклитаксела в сравнении только с применением антрациклинов в неоадъювантном лечении привела к увеличению числа полных морфологических ответов (pCR) при исследовании лимфатических узлов (45% против 16%, р=0,01). Отмечено улучшение выживаемости больных в группе с достигнутым полным морфологическим ответом по сравнению с группой с метастазами в регионарные лимфатические узлы: 5-летняя ОВ 82,5% против 37,1% (р=0,01), 5-летняя БРВ 78,6% против 25,4% (р=0,001) (156).

В исследовании проведенном M. Cristofanilli по изучению эффективности различных схем неоадъювантной химиотерапии на основе анализа 240 больных ОРМЖ выявлено статистическое значимое улучшение выживаемости больных при добавлении паклитаксела к химиотерапии антрациклинами (по схеме FAC) у пациентов с отрицательным статусом РЭ. Число ремиссий (полных и частичных) в группе химиотерапии FAC и с добавлением паклитаксела значимо не отличались 74% и 82%, соответственно. Медиана общей выживаемости при отрицательном статусе РЭ для первой и второй групп составила 32 месяца и 54 месяца при р=0,03, а БРВ - 18 и 27 месяцев при р=0,04 (126).

В настоящее время ведутся новые исследования по применению в неоадъювантном режиме химиотерапии с включением ежедневного приема лапатиниба (Tykerb- ингибитор тирозинкиназы) и еженедельного введения паклитаксела у больных ОРМЖ с гиперэкспрессией ErbB2 и/или экспрессией ErbB1. Из проанализированных пациентов клиническая ремиссия в группе с гиперэкспрессией ErbB2 отмечена у 95% больных (20 из 21), в группе с гиперэкспрессией ErbB1- у 100% (2 из 2). Предварительные данные требует дальнейшего подтверждения в исследованиях (128).

Вместе с развитием комплексного лечения совершенствуется и хирургический этап лечения у больных ОРМЖ. Обширность поражение кожи и ткани молочной железы требует более широкого иссечения кожи и мягких тканей для проведения резекции в пределах здоровых тканей. Возникают технические трудности по закрытию дефектов при ушивании послеоперационной раны.

Д.Д. Пак с соавторами (2002 г.) предложили расширить объем удаляемых тканей и запатентовали вариант оперативного вмешательства, заключающийся в удалении молочной железы с грудными или без грудных мышц, подключично-подмышечно-подлопаточной клетчатки с лимфатическими узлами и прилежащей к железе кожи и подкожной клетчатки в следующих границах: сверху – второе межреберье, снизу – на 5 см ниже субмаммарной складки, медиально – противоположный край грудины, кнаружи – по задней подмышечной линии. Для закрытия образовавшегося дефекта с медиальных углов раны разрезы продлеваются вертикально вниз и, если позволяет анатомическое строение, несколько кнаружи. После отсепаровки формируется трапецивидный или П-образный кожно-подкожный лоскут, который подтягивается к верхнему краю раны и производится закрытие операционной раны. Разработанная методика хирургического этапа лечения: расширенная модифицированная радикальная мастэктомия, включенная в схему комплексного лечения отечной формы рака молочной железы позволила снизить частоту местных рецидивов болезни до 6,6% и увеличить 3-х летнюю общую и безрецидивную выживаемость пациенток до 76,6% и 60% соответственно. Авторы считают наиболее эффективным вариантом хирургического этапа расширенную модифицированную радикальную мастэктомию с удалением прилежащей кожи и подкожной жировой клетчатки, с сохранением обеих грудных мышц. Она является операцией выбора у больных ОРМЖ, так как при ее выполнении сводится к минимуму риск развития местного рецидива заболевания, улучшаются результаты выживаемости и качество жизни (46, 47, 48).

Однако, в литературе описаны и единичные результаты выполнения органосохраняющего лечения у больных ОРМЖ. В исследовании, проведенном в 18 госпиталях Японии, при анализе 133 результатов после органосохранного лечения РМЖ включавшего 9 наблюдений ОРМЖ, 64 - не отечной формы РМЖ, и 60 - РМЖ с отдаленными метастазами, были формально выделены виды прогрессирования: воспалительный, не воспалительный рецидивы и наличие только отдаленных метастазов. Значительным фактором риска развития воспалительного рецидива было наличие поражения регионарных лимфатических узлов, которые значительно чаще встречались в случаях лимфатической инвазии в отличие от группы с отдаленными метастазами. Время возникновения воспалительного рецидива было короче и составило 12 месяцев, несмотря на наличие или отсутствие лучевого этапа лечения. Воспалительный тип рецидива характеризовался местным широким распространением (наличием раковых эмболов в лимфатических сосудах дермы) и отдаленными метастазами (лимфатический канцероматоз), и дальнейшее хирургическое лечение было невозможным в большинстве случаев. Данный тип рецидива связан со значительно худшим прогнозом, чем при других типах рецидива. Эти результаты показывают, что рецидив соответствует так называемому оккультному случаю первичной формы ОРМЖ и важно предсказывать этот рецидив более точным морфологическим исследованием, в особенности у пациентов с метастазами в лимфатические узлы (194).

В связи с агрессивным течением ОРМЖ лишь небольшому числу женщин (n = 23) с данной формой выполнены реконструктивные операции после мастэктомии. Лечение включало мастэктомию у всех пациентов, химиотерапию у 22, и облучение грудной клетки у 14 пациентов. Немедленная реконструкция выполнена одномоментно с мастэктомией y 14 пациентов и отсрочено у 9. Виды реконструкции включали использование ТРАМ лоскута (n = 18), лоскута широчайшей мышцы спины (n = 2) и протезирование имплантатом молочной железы (n = 3). 7 женщинам дополнительно после реконструкции молочной железы была выполнена реконструкция соска. Медиана наблюдения 44 месяца, у 16 пациентов развился рецидив болезни, из них 6 были с местным рецидивом и 10 имели отдаленные мтс. 7 пациентов живы без признаков болезни, 4 - с признаками болезни и 12 умерли от прогрессирования рака молочной железы. Медиана БРВ после реконструкции составила 19 месяцев. Медиана ОВ -22 мес. Негативным прогностическим фактором явились положительные хирургические края при мастэктомии. Значительные эмоциональные и эстетические преимущества реконструкции молочной железы должны, по мнению авторов, быть доступны и для женщин с ОРМЖ. В свете улучшения прогноза ОРМЖ с использованием в настоящее время мультимодального лечения, реконструктивные операции, считают авторы, должны быть предложены как часть возможной терапии (120).

Таким образом, при лечении больных ОРМЖ недостаточно применения монотерапии или сочетания двух методов лечения. Наилучшие результаты получены при проведении комплексного лечения с включением неоадьювантной химиотерапии и при достижении положительного эффекта от этого лечения. До сих пор существуют разногласия по проведению локального лечения данных больных. Традиционно в связи с плохим прогнозом многие специалисты считают ОРМЖ не хирургическим заболеванием. Но с улучшением выживаемости после использования современных методик полихимиотерапии роль хирургического этапа лечения была пересмотрена. Результаты, полученные различными авторами, оказались противоречивыми: в некоторых исследованиях было показано преимущество включения в лечении хирургического этапа (141, 145, 198), при других – это преимущество не было отмечено (131).

Прогностические факторы

Прогностические факторы при ОРМЖ до настоящего времени исследованы недостаточно, хотя на их изучение фокусируется все возрастающее внимание (34, 37, 95, 104, 138, 146, 163, 178, 185, 214, 216). По результатам исследования, проведенного B. Chevallier (1987г), менструальная функция, возраст, рецепторный статус, первичная или вторичная форма опухоли, тип химиотерапии и время появления симптомов ОРМЖ не влияли на продолжительность жизни (117).

S.Chang с соавторами (2000г) провели исследования по изучению влияния повышенного индекса массы тела на выживаемость больных ОРМЖ. Высокий индекс массы тела (более 26,6 кг/м2) был значимо связан с увеличенным риском развития ОРМЖ. В целом в пременопаузе пациенты имели значимо худшую выживаемость, чем женщины в постменопаузальном периоде. Пременопаузальные женщины с избыточным весом имели незначительно лучшую выживаемость, чем соответствующие женщины с меньшим весом. Постменопаузальные женщины с избыточным весом, имели значимо худшую выживаемость, чем соответствующие женщины с меньшим весом. Таким образом, эти данные показывают, что факторы, ассоциированные с избыточным весом, могут вносить вклад в ухудшении выживаемости среди постменопаузальных женщин (110, 111).

По наблюдениям почти всех специалистов поражение регионарных лимфатических узлов, как и при других местно распространенных формах рака молочной железы, сокращает общую и безрецидивную выживаемость больных ОРМЖ (100, 103, 117, 197, 221).

При изучении продолжительности жизни при ОРМЖ в зависимости от наличия или отсутствия опухолевой инвазии в лимфатические сосуды кожи различными исследователями получены противоречивые результаты. Одни авторы не нашли существенных различий в продолжительности жизни в зависимости от наличия или отсутствия гистологических и клинических признаков ОРМЖ (251). Другие, F.V. Lucas и соавт.(1978г), G. Gruber и соавт.(2004г) - отмечают, что пациенты с клинической картиной и гистологическими данными отечной формы имели более быстрое наступление прогрессирования, чем пациенты только с гистологически подтвержденной инвазией сосудов ("оккультная" форма). В то же время, они считают, что наличие одного из критериев: клинического или гистологического, оправдывает использование термина "воспалительный рак молочной железы" и указывают на плохой прогноз, несмотря на лечение (150, 174).

В начале 90-х годов было выявлено важное прогностическое значение степени отёчно-воспалительных признаков у больных ОРМЖ на момент постановки диагноза, их регрессии после проведения химиотерапии, а также и поражения метастазами регионарных лимфатических узлов (103, 117, 147, 169, 179, 197, 210, 238, 239). Достижение не только клинического, но и гистологического ответа опухоли на лечение ОРМЖ имеет большое значение в улучшении выживаемости больных ОРМЖ (119, 140, 145, 154). Пациенты ОРМЖ, ответившие на химиотерапию, являются кандидатами для выполнения мастэктомии и лимфаденэктомии (141, 145, 201).

Современные прогностические факторы были исследованы Martinez-Trufero с соавторами при анализе данных 103 больных местно распространенным РМЖ, включая ОРМЖ. На общую и безрецидивную выживаемость больных при мультивариатном анализе влияли 5 прогностических факторов: степень дифференцировки опухоли, уровень сывороточных маркёров (СА-15.3 и РЭА- раково-эмбриональный антиген), признаки ОРМЖ, ответ на неоадъювантную химиотерапию и поражение регионарных лимфоузлов (178). Статистически значимое влияние экспрессии Ki-67 (больше 20% ядерного окрашивания клеток) на общую выживаемость больных ОРМЖ выявлено лишь при унивариатном исследовании при соотношении рисков 1,45 (95% ДИ 1,13-1,88) при р=0,004 (96). По наблюдениям других авторов экспрессии некоторых из генов оказывают влияние на общую выживаемость пациентов ОРМЖ: c-Met (146), MYCN, EREG, SHH (95), р53 (96) и ARHC/RhoC GTPase (163).

В заключении следует отметить, что проведенный анализ литературных данных по лечению больных ОРМЖ однозначно указывает на недостаточность применения только одного или двух методов лечения: хирургического, лучевого и противоопухолевого лекарственного. Наилучшие результаты получены при сочетании неоадъювантной химиотерапии с хирургическим или лучевым методом лечения или с тем и другим. При этом решающее значение имеет ответ опухоли на проведенную неоадьювантную химиотерапию. Какие компоненты лечения и в какой последовательности целесообразно применять после неоадьювантной химиотерапии до настоящего времени окончательно не решены. Не ясно как следует лечить больных, у которых не получен эффект от неоадъювантной химиотерапии. Существуют разногласия по проведению локального лечения данных больных. Традиционно многие специалисты ОРМЖ считают не хирургическим заболеванием в связи с плохим прогнозом, однако выживаемость больных улучшилась с введением новых схем химиотерапии в комплексном лечении и роль хирургического метода пересматривается Недостаточно изучено влияние основных факторов прогноза, форм ОРМЖ, объема хирургического вмешательства на эффективность различных методов лечения.

Поэтому дальнейшие исследования по изучению особенностей клинического течения и эффективности различных методов лечения в зависимости от факторов прогноза у больных ОРМЖ является задачей актуальной и позволит улучшить результаты лечения.

Список литературы [показать]

Источник: Вестник РНЦРР Минздрава России, N 8