начало

НЕКОНТРАЦЕПТИВНЫЕ ЭФФЕКТЫ ГОРМОНАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Первые сообщения о неблагоприятном действии эстрогенов на коагуляцию крови относятся к началу 60-х годов, когда было выявлено увеличение частоты тромбоэмболических осложнений у мужчин, применявших эстрогены с лечебной целью при ИБС и раке предстательной железы [7]. В последующем многочисленные исследования, проведенные в США, Англии, Дании и Швеции убедительно доказали взаимосвязь между приемом гормональных контрацептивов и повышенным риском венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболии; была установлена зависимость этого риска от дозы эстрогенов и, в меньшей степени, от продолжительности приема [10]. Практическое использование результатов этих исследований привело к созданию современных низкодозированных препаратов.

Механизмы влияния эстрогенов на коагуляцию [15]:

• увеличивают образование в печени факторов свертывания (VII, IX)
• увеличивают образование фибриногена
• уменьшают образование простациклина
• увеличивают агрегацию тромбоцитов
• уменьшают уровень АТ-III
• уменьшают активность активатора фибринолиза

При использовании низкодозированных препаратов сохраняется более высокий по сравнению с контролем риск развития венозных тромбозов и тромбоэмболии (~ в 2-3 раза). Повышенный риск артериальных тромбозов остается у женщин, имеющих факторы риска [11].

Факторы риска артериального тромбоза:

• курение
• повышенная масса тела
• гипертония
• возраст старше 35 лет
• сахарный диабет
• гиперлипопротеинемия II типа

Влияние на уровень артериального давления

Прием гормональных контрацептивов (даже низкодозированных) у большинства женщин приводит к незначительному повышению систолического (~ на 4-7 мм рт. ст.) и диастолического АД (~ на 1-5 мм рт. ст.). Артериальная гипертензия (повышение САД выше 160 и ДАД выше 90 мм рт. ст.) развивается у 4-5% женщин с исходно нормальным уровнем АД без факторов риска и у 9-16% женщин, имеющих факторы риска [12].

Факторы риска развития артериальной гипертензии:

• Возраст
• Наследственная предрасположенность
• Заболевания почек
• Повышение массы тела (> 50% от нормы)
• Гипертензия во время беременности

В настоящее время обсуждаются следующие возможные механизмы повышения артериального давления при приеме гормональных препаратов [7,16]:

1. Влияние на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)
   • эстрогены увеличивают образование ангиотензиногена (субстрата ренина) в печени в 1,5-3 раза
   • эстрогены и гестагены опосредованно повышают синтез ренина
   • при нарушении процессов саморегуляции РААС происходит повышение концентрация ангиотензина II и альдостерона -> повышение АД
2. Увеличение сердечного выброса
3. Изменение метаболизма катехоламинов

Развитие артериальной гипертензии на фоне приема гормональных контрацептивов требует отмены препарата, что приводит к нормализации АД без дополнительного назначения гипотензивных средств.

Влияние на метаболические процессы

Углеводный обмен
Гормональные контрацептивы могут снизить толерантность к глюкозе у женщин, исходно уже имеющих нарушения углеводного обмена и (или) наследственную предрасположенность к ним. Гормональная контрацепция противопоказана при тяжелом течении сахарного диабета и при его декомпенсации, в остальных случаях нарушения углеводного обмена назначение гормональных контрацептивов проводится под тщательным наблюдением врача и контролем сахара крови [14]. Препаратами выбора в этом случае являются монотаблетки, содержащие невысокие дозы гестагенов ("мини-пили").

Липидный обмен
Эффект эстрогенов и гестагенов на липидный обмен часто противоположен [29]. Эстрогены незначительно влияют на уровень общего ХС и ХС ЛПНП, повышают ХС ЛПВП (антиатерогенная фракция) и апо-А1, при приеме внутрь увеличивают уровень триглицеридов. Таким образом, при отсутствии гипертриглицеридемии эффект эстрогенов на липиды плазмы крови является благоприятным и обеспечивает профилактику атеросклеротических изменений. Гестагены повышают ХС в атерогенных фракциях липопротеидов - ЛПНП и ЛПОНП и препятствуют положительному действию эстрогенов. Показано, что новые, более селективные производные 19-нортестостерона (дезогестрел, гестоден) не влияют на липидный обмен [13].

Витамины
При приеме гормональных контрацептивов возможно незначительное снижение уровня большинства витаминов, в основном, за счет уменьшения их абсорбции, однако, как правило, клинически это не проявляется и не требуется дополнительного назначения витаминных препаратов. Дефицит витаминов может возникнуть у женщин, исходно имеющих заболевания кишечника, мегалобластную анемию или на фоне неполноценной диеты.

Минеральный обмен
Эстрогены повышают концентрацию Са²⁺ в плазме крови и способствуют отложению его в костях. Женщины, принимающие гормональные контрацептивы, имеют большую, чем в контрольной группе, пиковую массу костей, что можно рассматривать как профилактику постменопаузального остеопороза [4].

Комбинированные оральные контрацептивы могут вызвать более раннее закрытие центров роста эпифизов костей, это следует учитывать при назначении их молодым женщинам до 18 лет.

Влияние гормональных контрацептивов на уровень железа в организме является опосредованным и обусловлено уменьшением потери крови за время менструальноподобных реакций, которые, как правило, короче и менее обильны, чем истинные менструации. Повышение концентрации железа снижает риск развития железодефицитной анемии.

Масса тела
Повышение массы тела может происходить в результате: а) задержки жидкости (эффект эстрогенов), б) анаболического эффекта гестагенов, в) повышения аппетита. Изменение массы тела отмечается в первые 3 месяца приема (период адаптации), затем вес стабилизируется. Низкодозированные препараты не влияют или незначительно увеличивают массу тела, в этом случае основное значение имеет повышение аппетита, особенно на фоне длительных стрессовых ситуаций [13].

Метаболические эффекты гормональных контрацептивов
Вид обмена	Чем вызывается (компонент)
	Э	Г	Э+Г
Углеводный		нарушение толерантности к глюкозе
Липидный	повышает ТГ, ~ХС общ., ЛПВПБ; снижает ХС ЛПНП	повышает ХС общ., ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП
Витамины			снижает всасываемость, за искл. вит.А
Минеральный обмен	благоприятное действие на кальциевый обмен		повышает уровень Fе
Масса тела	задержка жидкости	анаболический эффект	повышение аппетита

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Печень
Печень испытывает влияние наиболее высоких доз эстрогенов, которые вызывают в ней три вида нарушений [19]:

1. Умеренное токсическое действие, проявляющееся в транзиторном повышении трансаминаз. Тяжелые токсические повреждения печени при приеме оральных контрацептивов не встречаются.
2. Внутрипеченочный холестаз с развитием клинической картины холестатического гепатита и желтухи. Частота данного побочного эффекта составляет в среднем 1:10000. Печеночные симптомы (слабость, анорексия, зуд и желтуха) появляются обычно в течение 1-го месяца приема, предрасполагающими факторами являются зуд и желтуха во время беременности. При отмене препарата все симптомы и морфологические изменения самостоятельно проходят, не оставляя никаких последствий.
3. Способствуют образованию камней в желчном пузыре, увеличивая концентрацию холестерина в желчи (эффект гестагенного компонента) и изменяя соотношение холевой и дезоксихолевой кислот.

По статистике женщины, принимающие гормональные контрацептивы, в 2 раза чаще, чем в контрольной группе, подвергаются оперативному вмешательству по поводу желчнокаменной болезни [17].

Диспептические расстройства
Тошнота и абдоминальная боль - частая жалоба женщин (10-30%) при приеме высокодозированных препаратов; низкодозированные контрацептивы вызывают эти симптомы редко, частота не превышает 0,5-1% [21].

Слизистая десен
Эстроген-содержащие оральные контрацептивы при длительном приеме могут вызывать гипертрофию слизистой десен и повышенную их кровоточивость.

Влияние на нервную систему и органы чувств

Мигрень и головная боль наиболее частый побочный эффект при приеме комбинированных оральных контрацептивов [7], он встречается ~ у 5% женщин. Показано, что мигрень и головная боль могут появляться впервые или, если женщина исходно имела эти симптомы, может увеличиться их частота и выраженность. Во всех случаях рекомендуется назначение гормональных контрацептивов в постоянном режиме и (или) переход на препарат с другим гестагенным компонентом.

Депрессия
В изменении настроения "повинен" гестаген, который изменяет метаболизм триптофана. Показан дополнительный прием витамина В₆ и (или) переход на препарат с другим гестагенным компонентом.

Механизм побочных эффектов гормональных контрацептивов на нервную систему и орагны чувств
Характер влияния	Возможный механизм	Чем вызывается (компонент)
Мигрень и головная боль	влияние на триггерную зону	Э+Г
Депрессия	изменение метаболизма триптофана, снижение уровня витамина В6	Г
Отосклероз	локальный остеодистрофический процесс в ушных лабиринтах	Э+Г
Резкое ухудшение зрения	тромбоэмболия сосудов сетчатки	Э
Дискомфорт при использовании контактных линз	отек роговицы	Э

Изменение либидо
Возможно как снижение либидо (отсутствует овуляция и связанное с ней пре- и ову-ляторное повышение полового влечения), так и его повышение за счет эмоционального раскрепощения женщины (исчезает страх нежелательной беременности).

Слух
Описаны единичные случаи развития отосклероза на фоне приема гормональных контрацептивов, механизм данного эффекта не изучен. Клинически локальный остеодистрофический процесс в ушных лабиринтах проявляется появлением шума в ушах и снижением слуха. Следует помнить, что отосклероз, в отличие от многих других побочных эффектов, у части женщин имеет необратимый характер, и после отмены препарата слух не восстанавливается.

Зрение
Гормональные контрацептивы не обладают специфическим влиянием на органы зрения. Резкое ухудшение зрения, как правило, связано с тромбоэмболией сосудов сетчатки. В первые три месяца приема возможно ощущение дискомфорта при использовании контактных линз. Низкодозированные препараты вызывают данные симптомы крайне редко [21].

Влияние на кожу и ее придатки

Общая частота побочных эффектов в этой группе составляет 5%. Наиболее часто отмечается фотосенсибилизация и хлоазмы - гиперпигментация кожи лица, преимущественно в области лба и щек. Хлоазмы чаще развиваются у светлокожих женщин, блондинок, особенно при воздействии солнечных лучей.

Акне, себорея, гирсутизм могут появиться при использовании гестагенных препаратов (за счет их андрогенной активности). Комбинированные оральные контрацептивы обладают лечебным эффектом в отношении этих нежелательных для женщин симптомов.

Аллергические реакции могут давать все компоненты таблетки: эстрогены, гестагены, а также наполнитель. Как правило, аллергические реакции легкие (крапивница). Крайне редко встречается узловатая эритема и синдром красной волчанки.

Влияние на половую систему

Напряжение и боли в молочных железах по типу предменструального синдрома связаны с эстрогенным компонентом и могут возникать в период адаптации к новому гормональному циклу таблеток (первые 3 месяца). В то же время у женщин, исходно имеющих предменструальный синдром, гормональные контрацептивы оказывают выраженный лечебный эффект [2].

Выделения из влагалища
Гормональные контрацептивы с высоким содержанием эстрогенов увеличивают слизистые выделения из влагалища, а с высоким содержанием гестагенов - уменьшают.

Маточные кровотечения
При приеме комбинированных и гестагенных оральных контрацептивов могут возникать "прорывные" и мажущие маточные кровотечения. Непосредственной причиной кровотечений является дефицит гормонов: как правило, межменструальные кровянистые выделения в начале и середине цикла обусловлены недостатком эстрогенов, а возникающие в конце цикла - недостатком гестагена [4]. При использовании высокодозированных препаратов вероятность возникновения дефицита гормонов мала, они отлично контролируют цикл, но имеют много побочных эффектов. При низких дозах гормонов в таблетке побочные эффекты будут минимальными, но возрастает риск ациклических маточных кровотечений. Таким образом, низкодозированные препараты требуют более тщательного выполнения всех правил их приема (регулярного, без пропуска таблеток), сознательной дисциплинированности пользователя [21].

Аменорея диагностируется, если после прекращения приема гормональных контрацептивов менструация отсутствует в течение 6 месяцев.

К факторами риска развития аменореи относятся:

• предшествующие приему нерегулярные менструации;
• состояния хронического стресса;
• психические заболевания;
• значительная потеря массы тела, особенно обусловленная сознательными ограничениями в диете и приемом аноректиков

Женщины со вторичной аменореей после приема гормональных контрацептивов требуют дополнительного обследования для исключения опухоли гипофиза и раннего климакса. В литературе имеются сообщения, что у 1/3 женщин с диагностированной вторичной аменореей происходит спонтанное восстановление менструального цикла через 12 месяцев с полной нормализацией репродуктивной функции, что подтверждается наступлением беременности и родами; в этих случаях речь идет о задержке восстановления фертильности [2,5]. Существует точка зрения, что гормональные контрацептивы не являются причиной аменореи, а лишь скрывают развивающуюся у женщин аменорею регулярными менструальноподобными кровотечениями [7, 9].

Влияние на плод

Многочисленные исследования показали, что прием оральных контрацептивов, который предшествовал беременности, не увеличивает риск возникновения различных дефектов плода [2, 5, 10, 25]. Неумышленное использование гормональных контрацептивов в ранние сроки беременности не оказывает тератогенного или мутагенного эффекта, не влияет на пол плода. В то же время следует помнить, что по классификации FDА эстрогены и гестагены по степени риска при беременности относятся к категории X. Возможный риск, связанный с приемом гормональных контрацептивов, в этом случае значительно превышает пользу; при установленной беременности и при подозрении на нее следует отменить стероидные гормоны.

Влияние на риск развития опухолей

Известно, что половые гормоны обладают потенциальной возможностью влиять на опухолевые процессы в организме, поэтому вопросы взаимосвязи между приемом гормональных контрацептивов и риском развития опухолей были и остаются центральными во всей проблеме гормональной контрацепции [28].

Наши знания о канцерогенных эффектах стероидных гормонов базируются в основном на эпидемиологических данных; при этом следует помнить, что многие опухоли относятся к редким заболеваниям, большинство опухолей имеют множественные факторы риска - всё это ограничивает значимость результатов эпидемиологических исследований и часто не позволяет окончательно решить вопрос о наличии или отсутствии причинно-следственной связи между двумя событиями (табл.). Не обсуждая спорных моментов, остановимся на известных вещах.

Гормональные контрацептивы и риск развития опухолей
Локализация	Доброкачественные	Злокачественные
Опухоли печени	Аденома, очаговая узловая гиперплазия повышен риск в 10-20 раз	первичная карцинома ??
Опухоли молочной железы	фиброзно-кистозная мастопатия снижен риск на 50% за счет Г	??, скорее всего снижен риск за счет Г
Опухоли матки	снижен риск развития миомы матки на 17% в течение каждых 5 лет приема	рак эндометрия: Э повышают риск, Г снижают риск, Э+Г снижают риск
Опухоли шейки матки		повышена частота перехода дисплазии шейки матки в рак при продолжительном приеме
Опухоли яичников	снижена частота функциональных овариальных кист	снижен риск развития рака в 2 раза

Опухоли печени
Риск развития доброкачественных опухолей печени (аденома печени и очаговая узловая гиперплазия) на фоне длительного (более трех лет) приема эстрогенов или комбинированных гормональных препаратов увеличивается в 10-20 раз, но абсолютное количество случаев остается низким, т.к. эти опухоли встречаются крайне редко [19,20]. Клинически аденома печени и очаговая узловая гиперплазия обычно не проявляются, диагноз ставится на основании инструментальных методов обследования (УЗИ печени, компьютерная томография, ангиография). Опасным осложнением является спонтанный разрыв аденомы, приводящий к внутрибрюшинному кровотечению, смертельному для 25 % больных. Прекращение приема оральных контрацептивов часто приводит к регрессии опухоли, в дальнейшем этим женщинам гормональная контрацепция противопоказана.

Вопрос о возможной связи между приемом стероидных гормонов и развитием первичной гепатоцеллюлярной карциномы остается открытым, за 35 лет широкого использования гормональных контрацептивов частота этого грозного заболевания в такой стране как США не увеличилась [28].

Опухоли молочной железы
На основании многочисленных рандомизированных, многоцентровых исследований установлено, что применение комбинированных оральных контрацептивов снижает частоту фиброзно-кистозной мастопатии, в среднем на 50 % [10, 20,28]. Достоверный защитный эффект (большинство авторов связывают его с гестагенным компонентом) проявляется через 2 года постоянного приема. Следует отметить, что уменьшение заболеваемости мастопатией - реальный путь к уменьшению частоты рака молочной железы [6]. Что же касается непосредственного влияния гормональных контрацептивов на частоту развития рака молочной железы, то данные литературы по этому вопросу разноречивы, но большинство исследователей считают, что риск снижается [8, 10]. При назначении стероидных гормонов следует учитывать общие факторы риска: отягощенная наследственность, раннее менархе, поздние первые роды, фиброкистоз с участками атипической гиперплазии в молочной железе.

Опухоли матки
Развитие доброкачественной опухоли - миомы матки тесно связано с гормональным дисбалансом, в том числе с гиперэстрогенемией. Комбинированные оральные контрацептивы с усиленным гестагенным компонентом оказывают профилактический эффект, уменьшая риск развития миомы на 17% в течение каждых 5 лет приема [2].

В середине 70-х годов было показано, что монотерапия эстрогенами с заместительной целью у женщин в постменопаузальном периоде увеличивает риск развития рака эндометрия в 4-9 раз. Комбинированные гормональные препараты, в том числе комбинированные оральные контрацептивы, снижают этот риск, в среднем, в 2 раза. Защитный эффект гормональных контрацептивов проявляется только после года постоянного применения, увеличивается при более продолжительном приеме и сохраняется в течение 10 лет после отмены препарата [24]. По статистике США 2000 случаев рака эндометрия каждый год удается избежать у женщин, принимающих гормональные контрацептивы [10].

Рак шейки матки
В настоящее время большое значение в этиологии рака шейки матки придается наличию вируса человеческой папилломы и вируса простого герпеса 2-го типа. К факторам риска относятся: раннее начало половой жизни, большое количество сексуальных партнеров, первые роды в очень раннем возрасте, венерические заболевания в анамнезе, курение. Применение гормональных контрацептивов рассматривается как самостоятельный фактор риска. Существует точка зрения, что экзогенные стероидные гормоны не индуцируют возникновение рака шейки матки, а способствуют трансформации дисплазии шейки матки в инвазивный рак [26]. Рекомендуется всем женщинам, особенно длительно принимающим гормональные контрацептивы, проводить регулярные цитологические исследования цервикальных мазков, при выявлении дисплазии любой степени гормональная контрацепция не показана.

Опухоли яичников
Комбинированные оральные контрацептивы, вызывая состояние ановуляции, обеспечивают долгосрочный "отдых" яичников и уменьшают развитие как доброкачественных овариальных кист, так и рака яичника. Использование гормональных контрацептивов позволяет избежать 28 операций по поводу функциональных кист на каждые 100000 женщин в год; постоянный их прием в течение 4 лет уменьшает на 40% риск развития карциномы, а при более длительном применении риск снижается в 2-3 раза [20, 24].

продолжение

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ [показать]