Оральный (oralis; лат. os, oris - рот) - относящийся ко рту, расположенный в полости рта.
Оральный (пероральный) гормональный контрацептив - гормональный препарат для предохранения от нежелательной беременности, принимаемый через рот.

К оральным гормональным контрацептивам относятся

• мини-пили - препараты, содержащие в своем составе чистые гестегены
• комбинированные контрацептивы, содержащие в своем составе эстрогенный и гестегагенный компонент. Эту группу препаратов еще называют комбинированные оральные контрацептивы (КОК) или комбинированные пероральные контрацептивы (КПК). Большое разнообразие лекарственных средств, входящих в данную группу, для удобства определения их свойств классифицируют по дозе входящего в каждую таблетку этинилэстрадиола, по составу и по типу прогестагенного компонента, которые подразделяются по поколениям, считая от времени их первого синтеза или по химическому происхождению.

Комбинированные пероральные контрацептивы относятся к наиболее распространенным методам регуляции рождаемости.

Механизм действия

Контрацептивное действие КПК осуществляется на различных уровнях системы гипоталамус — гипофиз — яичники — матка — маточные трубы. Этот механизм включает в себя подавление гонадотропной функции гипофиза посредством торможения выработки синтезируемых гипоталамусом рилизинг-гормонов, что приводит к торможению овуляции и временной стерильности.

Доказано и непосредственное тормозящее действие КПК на функцию яичников. Яичники в случае применения КПК уменьшаются в размерах, содержат много атрезированных фолликулов; секреция эстрогенов яичниками снижается почти в 2 раза.

Эндометрий подвергается быстрой регрессии в пролиферативной фазе цикла и преждевременной секреторной трансформации, иногда наблюдаются атрофические изменения, которые оказывают антиимплантационный эффект.

Под влиянием КПК также замедляются перистальтика маточных труб и прохождение по ним яйцеклетки.

КПК способствуют изменению биохимического состава цервикальной слизи: делают ее вязкой, что значительно ухудшает пенетрацию сперматозоидов. Таким образом, КПК при правильном применении обеспечивают практически 100% контрацептивную эффективность.

В настоящее время наиболее объективным показателем контрацептивной эффективности является индекс Перля, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение 1 года применения лекарственного средства. При использовании КПК индекс Перля колеблется от 0,05 до 0,04.

Фармакокинетика

После приема внутрь все компоненты КПК быстро и почти полностью всасываются в ЖКТ. Биодоступность левоноргестрела и гестодена составляет практически 100%, дезогестрела — 62-81%. После приема однократной дозы КПК С_max гестагенного компонента средства в крови достигается в среднем через 1,5 ч, а С_max этинилэстрадиола — через 1—2 ч и составляет 80 пкг/мл.

Гестагенный компонент КПК связывается с сывороточным альбумином и глобулином, связывающим половые стероиды.

Этинилэстрадиол быстро и полно всасывается в верхних отделах тонкой кишки; 40% этинилэстрадиола при первичном прохождении через печень подвергается быстрому метаболизму и конъюгации. Этинилэстрадиол в виде сульфатов и глюкуронидов с желчью вновь поступает в просвет кишечника. Под воздействием нормальной микрофлоры кишечника происходит отщепление глюкуроновых и сульфатных групп, высвобождение свободного этинилэстрадиола и повторное его всасывание (энтерогепатическая циркуляция).

Этинилэстрадиол характеризуется высоким сродством к белкам крови — специфическим глобулинам, связывающим половые гормоны, и в небольшом количестве связывается с альбумином (свободная, биологически активная фракция составляет 2-5%), максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5-1 ч). Этинилэстрадиол распределяется по органам и тканям, накапливаясь в жировой ткани. Период его полувыведения составляет в среднем 24 ч; 40% лекарственного средства элиминируется почками в виде метаболитов, 60% — печенью.

Место в клинической практике

КПК используют для предупреждения нежелательной беременности. Монофазные КПК с низким содержанием гормонов, содержащие прогестагены III поколения (гестоден, дезогестрел, норгестимат), и многофазные КПК являются оптимальным методом контрацепции у подростков и молодых нерожавших женщин.

Наряду с контрацептивным действием КПК оказывают целый ряд лечебных эффектов и применяются при различных гинекологических заболеваниях. КПК эффективны при нарушениях менструального цикла (дисфункциональных маточных кровотечениях, дисменорее), предменструальном синдроме, эндометриозе. В случае применения этих лекарственных сресдтв снижается риск развития рака яичников и эндометрия, доброкачественных опухолей молочной железы, функциональных кист яичников, миомы матки, эндометриоза, воспалительных заболеваний органов малого таза, внематочной беременности. КПК эффективны при некоторых формах эндокринного бесплодия.

Противопоказания

Абсолютными противопоказаниями к применению КПК являются:

• Курение (≥15 сигарет в день) в возрасте ≥35 лет;
• Гипертония: систолическое давление ≥160 или диастолическое ≥100
• Тромбоз глубоких вен или легочная тромбоэмболия в анамнезе или в настоящее время
• Заболевания сосудов
• Радикальная хирургия с длительной иммобилизацией
• Выявленные тромбогенные мутации (например, фактор V Лейдена; протромбиновая мутация; недостаточность протеина S, протеина C и антитромбина)
• Ишемическая болезнь сердца сейчас и ранее
• Поражение клапанов сердца с осложнениями (легочная гипертензия, риск фибрилляции предсердий, подострый бактериальный эндокардит в анамнезе)
• Головные боли с очаговыми неврологическими симптомами в любом возрасте
• Рак молочной железы в настоящее время
• Острое забоелвание печени (активный вирусный гепатит)
• Опухоли печени
• Цирроз печени (тяжелый декомпенсированный)
• Беременность
• Вскармливание грудью (первые 6 недель после родов)
• Повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов КПК

Особые указания и предостережения.

Активные вещества КПК могут выделяться с грудным молоком, и их прием вызывает уменьшение его количества, поэтому применение КПК противопоказано во время лактации.

Применение КПК во время беременности противопоказано, однако при случайном приеме КПК в ранние сроки беременности тератогенного действия на плод не выявлено.

За 6 недель до предполагаемого оперативного вмешательства или при необходимости соблюдения строгого постельного режима рекомендуется прекратить прием КПК.

Побочные эффекты

Побочные эффекты КПК в основном оказывают на ЖКТ (тошнота, крайне редко рвота) и органы репродуктивной системы (межменструальные кровянистые выделения, аменорея, нагрубание и болезненность молочных желез). На фоне приема КПК могут беспокоить головные боли, отеки и увеличение массы тела вследствие задержки жидкости в организме, хлоазма, узловатая эритема, кожная сыпь, может возникнуть непереносимость контактных линз.

Побочные эффекты, обусловливающие необходимость в немедленном обращении к врачу или прекращении приема КПК:

• мигрень, сильные головные боли, внезапное изменение слуха, зрения, речи;
• острые боли, чувство сдавления или тяжести в грудной клетке, внезапная отдышка;
• боли в ногах, отек рук и ног;
• желтуха;
• кожный зуд;
• увеличение числа эпилептических припадков;
• значительное повышение АД;
• тяжелые депрессии;
• сильные боли в верхней части живота или увеличение живота.

Чистые прогестагены

Гестагенные пероральные контрацептивы, или "мини-пили" (ОКП), — один из видов гормональной контрацепции, созданной в связи с необходимостью исключить эстрогенный компонент, который обусловливает большинство метаболических нарушений, артериальную гипертонию и, что особенно важно, тромбоэмболические осложнения.

Механизм действия

Все прогестагены, поступая в кровь, связываются с рецепторами к прогестерону, тестостерону, эстрогену, минералокортикоидам и т.д., тем самым оказывают свое биологическое действие. Рецепторы к стероидам имеются во многих органах и тканях организма человека - в головном мозге, матке, яичниках, сосудистой стенке, клетках цервикального канала и др. Связывание прогестагенов с соответствующими рецепторами обусловливает их контрацептивное действие, возможное системное влияние, возникновение побочных действий и лечебный эффект.

Контрацептивное действие чистых прогестагенов включает:

• повышение вязкости цервикальной слизи. Прогестагены уменьшают объем крипт, сгущают цервикальную слизь, снижают содержание сиаловой кислоты в слизи, снижают активность сперматозоидов, сужают цервикальный канал, препятствуя тем самым проникновению сперматозоидов и некоторых микроорганизмов в цервикальный канал, матку и трубы. Это объясняет как контрацептивный, так и лечебный эффект прогестагенов при воспалительных заболеваниях органов малого таза;
• снижение сократительной активности маточных труб за счет снижения сократительной активности и порога возбудимости мышечной ткани;
• специфическое действие на эндометрий: подавление митотической активности эндометрия, преждевременная секреторная трансформация, а при длительном использовании в условиях ановуляции - гипотрофия эндометрия, что препятствует имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

  Действие на эндометрий обусловливает как контрацептивную эффективность, так и лечебный эффект и зависит от дозы прогестагена, его вида и сродства к рецепторам прогестерона. Наиболее выраженным сродством к рецепторам прогестерона обладает левоноргестрел;

• ингибирующее влияние на секрецию гонадотропных гормонов гипофиза (особенно лютеинизирующего гормона) и, как следствие, торможение овуляции. Гестагены блокируют овуляцию, если они применяются в больших дозах. Противозачаточное действие в таком случае обусловлено, прежде всего, подавлением овуляции, вследствие чего происходит изменение эндометрия, цервикальной слизи, что ведет к снижению фертильности. Микродозы гестагенов также обеспечивают контрацепцию у большинства женщин без подавления овуляции благодаря способности гестагенов повышать вязкость цервикальной слизи и тормозить секреторные изменения эндометрия. По данным разных авторов, ановуляция встречается только у 25-40% женщин. Этим объясняется и невысокий эффект малых доз прогестагенов.

Фармакокинетика

Производные прогестерона при приеме внутрь не оказывают контрацептивное действие. Прогестерон нейтрализуется в желудке, поэтому для его применения в качестве контрацептива используют другие методы введения. Прогестерон связывается в крови с белками (20% - с кортикоидсвязывающим глобулином, остальная часть - с альбумином) и быстро выводится из организма.

Норэтинодрон (норэтистерон) и левоноргестрел метаболизируются так же, как и натуральные стероиды. Они проходят стадию редукции (распада на метаболиты), гидроксилирования, конъюгирования с сульфатами и глюкоронидами и экскреции с мочой и калом.

Производные норэтинодроновой группы в организме метаболизируются до норэтистерона и только после этого становятся биологически активными, т.к. только норэтистерон связывается с рецепторами прогестерона.

Обмен веществ в печени уменьшает их биологическую активность на 40%, поэтому для получения контрацептивного эффекта необходимы более высокие дозы.

Левоноргестрел — синтетическое соединение. Он структурно родственен норэтистерону, однако прочно и избирательно связывается с рецепторами прогестерона и проявляет биологическую активность без каких бы то ни было предварительных превращений. Это наиболее сильнодействующее вещество из всех 19-норстероидов. У него более длительный период полураспада, т.к. на него не влияет обмен веществ в печени, поэтому его биодоступность равна 100%.

Место в клинической практике

"Мини-пили" используют для предупреждения нежелательной беременности и для лечения эстрогензависимых заболеваний

В качестве метода контрацепции имеют следующие преимущества:

• отсутствие эстрогенозависимых побочных реакций;
• лучшая переносимость;
• возможность применения во время лактации.

  Чистые прогестагены могут быть использованы во время грудного вскармливания, т.к. не влияют на количество и качество материнского молока и на продолжительность лактации. Имеются данные, что чисто гестагенные средства даже увеличивают количество материнского молока и удлиняют период лактации. Данный вид контрацепции может применяться через 6 недель после родов;

• менее выраженное по сравнению с КПК системное влияние на организм;
• прогестагены оказывают незначительное влияние на углеводный, жировой и белковый обмены, не влияют на АД;
• выраженный лечебный и защитный эффект при альгодисменорее, овуляторных болях, воспалительных заболеваниях органов малого таза, фиброзно-кистозной мастопатии, генитальном эндометриозе;
• прогестагены могут применяться у женщин с экстрагенитальной патологией (пороки сердца, сахарный диабет без сосудистых осложнений, варикозное расширение вен, артериальная гипертония, мигрень), а также у курящих женщин старше 35 лет.

В настоящее время прогестагенные пероральные контрацептивы содержат 0,03 - 0,5 мг (30—500 мкг) прогестина.

Контрацептивная эффективность чистых прогестагенных контрацептивов составляет от 3 до 10 беременностей на 100 женщин в течение 1 года.

Противопоказания

Абсолютное противопоказание к приему противозачаточных таблеток прогестеронового ряда - рак молочной железы в настоящее время.

Относительными противопоказаниями (категория 3) к использованию чистых прогестагенов являются :

• грудное вскармливание менее 6 недель после родов
• тромбоз глубоких вен или легочная эмболия в настоящее время
• заболевания молочных желез в прошлом и без рецидивов в последние 5 лет
• активный вирусный гепатит
• тяжелый декомпенсированный цирроз печени
• доброкачественные и злокачественные опухоли печени
• прием рифампицина и некоторых противосудорожных средств (фенитоин, карбамазепин, барбитураты, примидон, топирамат, окскарбазепин)

Гестагены замедляют транспорт яйцеклетки по трубам, что не исключает риск возникновения внематочной беременности, однако этот риск ниже, чем в группе женщин, не пользующихся противозачаточными средствами.

Побочные эффекты

Наиболее частым побочным эффектом гестагенных контрацептивов является нарушение менструального цикла: межменструальные кровянистые выделения, укорочение менструального цикла, олигоменорея, менометроррагия. Возможно возникновение нескольких типов таких нарушений одновременно.

По мере увеличения длительности применения гестагенных контрацептивов частота межменструальных кровянистых выделений уменьшается, и через 3-6 месяцев они обычно прекращаются. Случаи тяжелых маточных кровотечений, при которых требуется терапевтическое вмешательство, чрезвычайно редки (встречаются приблизительно у 0,5% женщин). Необходимость проведения эстрогенной терапии или выскабливания стенок полости матки возникает редко. Применение гестагенов также может сопровождаться развитием аменореи.

Редко могут отмечаться такие побочные эффекты, как повышение аппетита, изменение массы тела, снижение либидо, депрессия, тошнота, рвота, головные боли, нагрубание молочных желез, акне.

Большинство побочных эффектов, включая появление нерегулярных маточных кровотечений, не представляют никакой угрозы для здоровья женщины, хотя и могут причинить беспокойство пациентке.

Чем меньше доза гестагена, тем реже встречаются вышеперечисленные реакции. Однако чем меньше доза гестагенов, тем меньше эффективность данного метода контрацепции.

Таким образом, чистые прогестагены по сравнению с КПК оказывают менее выраженное системное влияние на организм женщины, не вызывают эстрогенозависимых эффектов, могут использоваться во время лактации и у женщин с экстрагенитальной патологией, а также при непереносимости эстрогенсодержащих препаратов. Они дают выраженный лечебный и профилактический эффект при многих эстрогенозависимых заболеваниях.

Побочные реакции, возникающие при их использовании, как правило, не требуют какой-либо терапии. Однако эффективность чистых прогестагенов уступает эффективности КПК. Следует отметить, что применение прогестагенов, как и любых других гормональных контрацептивов, зависит от тщательного учета противопоказаний к применению, знания основ клинической фармакологии, прогнозирования и учета возможных осложнений и побочных реакций, индивидуального подхода, а также от возраста, состояния здоровья, особенностей интимной жизни, переносимости лекарственных средств, отношения половых партнеров к их назначению.

Приложение. Сводная таблица. Сравнительная характеристика КОК и ОКП

Критерии	Комбинированные оральные контрацептивы (КОК)	Таблетки, содержащие только прогестаген (ОКП)
Эффективность	В течение первых 12 месяцев использования уровень контрацептивной неудачи составляет от 0,1 до 8%	В течение первых 12 месяцев использования уровень контрацептивной неудачи составляет от 0,5 до 10%
Механизм действия	Главным образом путем предупреждения овуляции	В первую очередь путем сгущения цервикальной слизи
Использование	Ежедневный прием в течение 3 недельного цикла с недельным перерывом	Ежедневный прием без перерыва
Приемлемость использования	Не подходят женщинам, для которых применение эстрогена является фактором риска	Подходят женщинам, для которых применение эстрогена является фактором риска
Влияние на менструальный цикл	Обычно хорошо регулируют менструальный цикл	Достаточно часто случаются нерегулярные кровотечения (кровянистые выделения)
Правильность приема	Если прием таблетки пропущен в течение более 24 часов, следует использовать дополнительные методы контрацепции	Если прием таблетки пропущен в течение более 3 часов, следует использовать дополнительные методы контрацепции
Кормление грудью	Не подходят женщинам, которые кормят ребенка только грудью	Подходят женщинам, которые кормят ребенка грудью