Журнал "Акушерство и гинекология", N4, 2003
Киндарова Л.Б., Калинина Е.А., Смольникова В.Ю.
Отделение клинической эмбриологии НЦАГиП РАМН, Москва

Одним из основных этапов программы ЭКО и ПЭ является стимуляция суперовуляции в целях получения нескольких преовуляторных ооцитов.

В качестве стимуляторов суперовуляции в настоящее время используются различные препараты прямого или опосредованного действия на яичники. Беременность при этом наступает и развивается на фоне высокого уровня эстрадиола (Е2) в плазме крови и относительно низкого - прогестерона (П). Поэтому не подвергается сомнению необходимость использования препаратов П для поддержки второй фазы при контролируемой овариальной суперстимуляции, особенно при использовании агонистов и антагонистов гонадотропин рилизинг-гормона в циклах ЭКО.

Особое значение эти препараты приобретают в программах донорства эмбрионов и ооцитов, суррогатного материнства и переноса замороженных эмбрионов для моделирования естественного менструального цикла. Методом выбора для таких программ на фоне отсутствующей, либо блокированной эндогенной активности яичников является стимуляция пролиферации эндометрия экзогенными эстрогенами с последующим назначением препаратов П для секреторной трансформации эндометрия и подготовки его к имплантации, дальнейшей гормональной поддержки ранней беременности до момента достаточного эндогенного синтеза П и эстрогенов плацентой (синцитиотрофобластом).

П вызывает секреторную трансформацию эндометрия, снижение сократительной способности миометрия, закрытие цервикального канала. Содержание П в крови является одним из важных показателей функциональной активности желтого тела беременности до момента становления функциональной зрелости плаценты. Изучение особенностей продукции П желтым телом при беременности, возникшей после стимуляции овуляции и ее поддержки, представляет несомненный интерес [3].

При сохраненном физиологическом менструальном цикле, достоверно не отличающемся от такового у практически здоровых женщин, у многих пациенток с бесплодием стериодогенная функция яичников изменена. При сохраненном уровне продукции основного гормона яичников - эстрадиола снижен уровень тестостерона и подавлена активность желтого тела. В связи с этим наблюдается недостаточность лютеиновой фазы различной степени выраженности [4].

Поэтому в период после переноса эмбрионов в полость матки в программе ЭКО и ПЭ используются различные лекарственные препараты (производные П) для поддержания функции желтого тела. К ним относятся: Дюфастон (дидрогестерон) и микронизированный прогестерон.

С момента появления этих препаратов они заняли лидирующее положение и сегодня являются препаратами первого выбора в репродуктологии.

Дюфастон (дидрогестерон) является перорально активным прогестагеном, который по молекулярной структуре и фармакологическому действию сходен с эндогенным прогестероном. Дюфастон применяется уже более 30 лет и его фармакологические эффекты хорошо изучены. В отличие от многих прогестагенов он не является производным тестостерона, его структура отличается от структуры большинства синтетических прогестагенов, вследствие чего не вызывает ни одного из побочных эффектов, характерных для большинства прогестагенов. Преимуществами структуры дидрогестерона является более высокая биодоступность препарата после перорального применения и отсутствие метаболитов с андрогенной или эстрогенной активностью.

В ранних клинических исследованиях показано, что в отличие от других синтетических прогестагенов Дюфастон:

• не вызывает феминизации плода мужского пола и не оказывает побочного действия на функции печени и свертываемость крови;
• не вызывает таких проявлений, как угревые высыпания, огрубение голоса, гирсутизм и маскулинизация половых органов плода женского пола;
• не вызывает метаболических эффектов, например, изменения липидного спектра крови и концентрации глюкозы;
• не влияет на активность гипофизарно-яичниковой системы и не вызывает атрофии надпочечников.

Дюфастон хорошо всасывается после введения внутрь. Основным метаболитом является 20α-дигидродидрогестерон, который также обладает прогестагеновой активностью [2].

Belaisch-Allart J. с соавторами (1987) опубликовали результаты рандомизированного исследования с двойным слепым контролем, в котором сравнивали эффекты препарата Дюфастон (125 переносов эмбрионов) и плацебо (133 переноса эмбрионов). Частота достижения беременности составила 22% при применении Дюфастона и 15% при применении плацебо [5].

Высокая безопасность препарата Дюфастон, подтвержденная многолетним опытом его применения, особенно отсутствие тератогенного действия, позволяет уверенно применять препарат в качестве гормональной поддержки периода раннего эмбриогенеза в рамках программы ЭКО и ПЭ. Кроме того, по сравнению с пероральным приемом микронизированного прогестерона, прием препарата Дюфастон не оказывает седативного действия.

Режим дозирования

Продолжительность и интенсивность терапии указанными препаратами определяют индивидуально, в зависимости от клинической ситуации.

Для поддержания лютеиновой фазы в цикле стимуляции суперовуляции после переноса эмбрионов в программе ЭКО и ПЭ Дюфастон назначают по 20-60 мг со дня ТВП и, при необходимости, продолжают до 20 недель беременности, а микронизированный прогестерон, как правило, назначают интравагинально по 400-600 мг/сут до 12 недель беременности.

Схемы поддержания функции желтого тела в период после переноса эмбрионов в полость матки у пациенток программы ЭКО и ПЭ

Мы отдаем предпочтение назначению 5000 МЕ ХГ в день переноса эмбрионов и по 1500 МЕ на 2-й, 5-й и 9-й дни после этой процедуры в сочетании с приемом препарата Дюфастон перорально по 20-60 мг/сут или микронизированным прогестероном по 300-600 мг/сут интравагинально.

При выраженной недостаточности лютеиновой фазы, выявленной при предварительном гормональном обследовании, пациенткам старшей возрастной группы дополнительно назначаются внутримышечные инъекции масляного раствора П по 20-25 мг/сут.

Также нами проводился динамический контроль уровня П и Е2 в плазме крови пациенток после переноса эмбрионов в полость матки. В зависимости от результатов контроля проводилась коррекция дозы назначаемых препаратов П [1].

При высокой степени риска развития СГЯ назначались только препараты П (в более высоких дозах).

Некоторые авторы считают предпочтительным поддержание лютеиновой фазы инъекциями препаратов ХГ. Другие же полагают, что поддержание функции желтого тела препаратами ХГ или П не имеет существенных различий [5, 6, 7, 10].

Многие клиницисты сочетают препараты П (Дюфастон по 20-30 мг/сут перорально или микронизированный прогестерон по 300 мг/сут) с препаратами ХГ по 3000 МЕ ХГ в дни трансвагинальной пункции, переноса эмбрионов, а далее на 2-й, 4-й и 6-й дни после переноса эмбрионов. В случаях развития синдрома гиперстимуляции яичников препараты ХГ не вводятся [8, 9, 10].

Целесообразно выбирать метод поддержания функции желтого тела в зависимости от уровня Е2 и П в плазме крови в день введения овуляторной дозы ХГ. При уровне Е2 меньше 9000 пмоль/л (2500 пг/мл) - 1500 МЕ ХГ вводится в дни переноса эмбрионов, а далее через 2 и 4 дня после ПЭ. При уровне Е2 в день ХГ более 9000 пмоль/л - назначают микронизированный прогестерон по 300 мг/сут интравагинально.

Возможно введение 5000 МЕ ХГ на 3-й и 8-й дни после трансвагинальной пункции (ТВП) при наличии менее 10 аспирированных фолликулов. Если получено более 10 фолликулов, назначают микронизированный прогестерон интравагинально по 200 мг 3 раза в день или ежедневные инъекции по 50 мг масляного р-ра П. За день до ТВП назначают Дюфастон по 10 мг 1 раз перорально или микронизированный прогестерон 100 мг/сут интравагинально или по 50 мг П в/м. Доза вводимых препаратов увеличивается соответственно до 60, 600 и 100 мг/сут в случаях, если соотношение П/Е2 составляло менее 0,03 на 2-й день после ТВП (в день ПЭ).

Материалы и методы исследования

Нами было проведено исследование эффективности применения препарата Дюфастон, микронизированного прогестерона для вагинального применения и маслянного р-ра прогестерона 2,5% для внутримышечных инъекций в период после переноса эмбрионов.

К исследованию было привлечено 316 женщин в возрасте от 23 до 38 лет, обратившихся в лабораторию клинической эмбриологии по поводу лечения бесплодия, обусловленного трубно-перитонеальным или мужским факторами бесплодия, методом ЭКО и ПЭ.

Стимуляция суперовуляции проводилась чМГ - Меногоном на фоне предварительной блокады гонадотропной функции гипофиза аналогом гонадолиберина - декапептилом для ежедневного использования (суточная доза 0,1 мг).

Препараты прогестерона вводились со дня трансвагинальной пункции яичников.

В зависимости от используемого препарата прогестерона были сформированы 3 группы исследования:

• в первую группу вошло 105 женщин, которые в период после переноса эмбрионов принимали Дюфастон в дозе 60 мг ежедневно,
• во вторую - 108 женщин, которыми применялся вагинально микронизированный прогестерон по 600 мг ежедневно,
• в третью - 103 женщины, которым вводился в/м 2,5% масляный раствор прогестерона в дозе 2 мл ежедневно.

Как видно из таблицы 1 во всех группах исследования не установлено статистически достоверных различий по числу имплантировавшихся эмбрионов, наступивших беременностей и произошедших выкидышей.

Таблица 1. Результаты исследования
Исследуемые параметры	Группа I (Дюфастон) n=105	Группа II (микронизированный прогестерон) n=108	Группа III (Прогестерон) n=103
Средний возраст пациенток	29,7 ± 2,5	31,2 ± 2,2	30,8 ± 1,9
Трубно-перитонеальный фактор	68	75	72
Мужской фактор	37	33	31
Число полученных ооцитов	8,8 ± 2,3	9,2 ± 2,4	8,5 ± 2,1
Число перенесенных эмбрионов класса А	2,7 ± 0,7	2,8 ± 0,9	2,6 ± 0,6
Процент имплантировавшихся эмбрионов	13,6%*	14,1%*	13,5%*
Процент наступивших беременностей	25,7%*	26,1%*	24,9%*
Процент неразвивающихся беременностей (от числа наступивших беременностей)	15,6%*	16,4%*	16,2%*
*-различие недостоверно

При этом необходимо отметить некоторые преимущества и недостатки исследуемых препаратов.

Внутримышечное ежедневное введение масляного раствора прогестерона очень часто является весьма неудобным для пациенток, особенно в случае наступления беременности, когда лечение прогестероном пролонгируется до 10-12 недель беременности.

При интравагинальном введении микронизированного прогестерона по 300-600 мг/сут секреционные изменения в эндометрии соответствуют изменениям в естественном цикле. Однако при применении данного препарата реr оs очень часто проявляется седативный эффект: сонливость, преходящее головокружение, появляющиеся через 1-3 ч после приема препарата, что неудобно для пациенток, ведущих активный образ жизни.

Дюфастон является оптическим изомером прогестерона и благодаря изменению конфигурации молекулы легко абсорбируется при пероральном введении. Его применение не сопровождается ни андрогенным, ни антиандрогенным эффектом на плод, а также не оказывает влияния на процесс дифференцировки пола. Метаболизм данного препарата не приводит к отрицательному воздействию на желудочно-кишечный тракт, поэтому обоснована возможность его более длительного применения при беременности (до 20 нед).

Заключение

Таким образом, препараты Дюфастон и микронизированный прогестерон обеспечивают адекватную подготовку эндометрия для успешной имплантации эмбриона и гормональную поддержку беременности раннего срока при снижении или отсутствии его эндогенного синтеза.

Исходя из накопленного практического опыта, данные препараты можно рекомендовать для использования при лечении бесплодия методом ЭКО и ПЭ, в целях создания благоприятного фона для наступления беременности после переноса эмбрионов, а также ее дальнейшего сохранения.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Смольникова В.Ю. Изучение особенностей действия агонистов гонадотропин-рилизинг гормона - депо-декапептила и нафарелина в программе экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов в полость матки. Автореф. канд. дис. М. 1995.
2. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России - М. - 2000. - стр. 545-546.
3. Фанченко Н.Д., Щедрина Р.Н. Руководство по эндокринной гинекологии /под ред. Вихляевой Е.М. - М. - 1997. -стр. 150-175.
4. Яворовская К.А. Оптимизация программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов в полость матки у пациенток с абсолютным трубным бесплодием. Автореф. канд. дис. - М. - 1993.
5. Belaisch-Allart J., Mouzon J. de, Lapousterle C. The effect of HCG supplementation after combined GnRH agonist/ HMG treatment in an IVF programme.-Hum. Reprod.,- 1990., - vol. 53, - N5., - pp.163-166.
6. Buvat J., Marcolin G., Guittard C. et al. Luteal support after luteinizing hormone-releasing hormone agonist for in vitro fertilization superiority of human chorionic gonadotropin over oral progesterone. - Pert. Ster., - 1990., - vol. 53., - N3., - pp. 490-494.
7. Fleming R, Howles C. New trends in superovulation. - Science and Medicine., - 1991., -pp. 3-25.
8. Palermo R., Amodeo G., Navot D. et al. Concomitant gonadotropin-releasing hormone agonist and menotropin treatment for the synchronized induction of multiple follicle. - Pert. Ster., - 1988., - vol. 49., - N2., - pp. 290-295.
9. Ron-El R., Herman A., Golan A. et al. Gonadotropins and combined GnRH-a-gonadotropins protocols in a randomized prospective study. - Pert. Ster., - 1991., - vol. 55., - N3., - pp. 574-578.
10. Zorn J-R. Decapeptyl and gonadotropins.- Expert report on induction of ovulation., - Paris., - 1990.,-pp. 3-77.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ЭКО и ПЭ - экстракорпоральное оплодотворение и перенос эмбрионов
Е2 - эстрадиол
П - прогестерон
ХГ - хорионический гонадотропин
СГЯ - синдром гиперстимуляции яичников
ТВП - трансвагинальная пункция яичников
ПЭ - перенос эмбрионов в полость матки