ПОЛЬСКАЯ ГИНЕКОЛОГИЯ (Ginekologia polska) 1999, 70, 1
Ян Домитш², Славомир Волчыньски², Малгожата Сыревич²,
Яцек Шаматович¹, Вальдемар Кучыньски¹, Дариуш Гроховски²,
Мариан Шаматович

1 Клиника гинекологии Медицинской академии и Белостоке; руководитель: профессор, доктор наук М. Шаматович
2 Институт гинекологической эндокринологии Медицинской академии в Белостоке; руководитель: доктор наук С. Волчыньски
* IVF-ET = in vitro fertilization-embryo transfer = зкстракорпоральное оплодотворение с переносом эмбриона (ЭКО-ПЭ)

Для благополучной имплантации бластоциста в полости матки необходимо согласование по времени готовности эндометрия к имплантации с развитием бластоциста. В эндометрий бластоцист может имплантироваться только в течение относительно короткого интервала времени, так называемого "имплантационного окна". Принципиальную роль в подготовке слизистой оболочки к имплантации играет прогестерон. Обнаружено, что в тех циклах, в которых овуляция индуцируется фармакологическим путем, происходит нередко асинхронное по отношению к овуляции созревание эндометриальных желез и стромы либо запаздывание в развитии секреторных изменении и изменении эндометрия, участвующих в формировании плаценты (3, 4, 7).

Нередко отмечаются явления недостаточности желтого тела после стимуляции овуляции. В циклах, стимулируемых GnRH/hMG (гонадотропин-рилизинг гормоном/ менопаузальным гонадотропином человека (ГРГ-чМГ)) в программе ЭКО-ПЭ, Bourgain и соавторы (4) обнаружили своевременное созревание эндометрия только у 50% пациенток.

В стимулируемых циклах лютеиновая недостаточность вызвана супрафизиологической выработкой эстрадиола или сниженной выработкой прогестерона, стимулированными фармакологическим путем зернистыми лютеиновыми клетками яичников.

В программе экстракорпорального оплодотворения дефицит прогестерона дополнительно обусловлен аспирацией части зернистых клеток во время пункции. По мнению многих авторов, восполнение дефицита прогестерона после пункции пузырьков должно быть рутинной процедурой в программе лечения бесплодия методом экстракорпорального оплодотворения. Поддержка второй фазы в программе ЭКО-ПЭ увеличивает процент имплантации. Эффективность поддержки лютеиновой фазы зависит от момента начала, дозы и разновидности применяемых препаратов, а также путей их введения.

Естественный продукт желтого тела прогестерон является препаратом, применяемым для поддержки. Прогестерон в форме инъекции в маслянистом растворе вводится в суточной дозе 25-50 мг, соответствующей суточной выработке прогесгерона желтым телом (8, 6). Необходимость парентерального применения препаратов прогестерона побуждает к поиску других, более удобных форм замещения.

Альтернативу может представлять введение легко абсорбирующегося из желудочно-кишечного тракта оптического изомера прогестерона-ретропрогестерона (препарата Дюфастон). Он отличается от природного прогестерона отсутствием антигонадотропного действия, а также несколько иным метаболизмом.

Дидрогестерон (Дюфастон) в дозе 20-30 мг/сутки вызывает полную секреторную трансформацию эндометрия. Ввиду сравнительно короткого периода полураспада необходимым является введение этого лекарственного средства двумя или тремя распределенными в течение суток дозами.

В настоящей работе предпринята попытка оценки эффективности природного прогестерона, а также ретропрогестерона-дидрогестерона (препарата Дюфастон) - в отношении приживления имплантируемых эмбрионов в ходе программы ЭКО.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

К исследованиям были привлечены 518 пар, подвергавшихся лечению методом ЭКО-ПЭ в Институте акушерства и женских болезней в 1996 году. Для стимуляции овуляции применялись ГРГ (Профакт, Декапептил Депот) и менопаузальные гонадотропины или FSH (фолликулостимулирующий гормон) (Пергонал, Хумегон, Метродин). Стимуляция подвергалась мониторингу посредством определения 17β-эстрадиола в сыворотке крови, а также путем ультрасонографического исследования (УЗИ). Спустя 36 часов с момента введения плацентарного гонадотропина под контролем ультрасонографии (УЗИ) производилась пункция пузырьков. На 48-ом часу после оплодотворения в полость матки переносились у пациенток в возрасте до 35 лет - 2, а у пациенток старше 35 лет - 3 эмбриона.

Начиная со дня, предшествовавшего дню выполнения пункции, 258 пациенток (группа I) получали ежедневно на протяжении 14 дней 0,025 г прогестерона в форме внутримышечных инъекций. В группе II (260 пациенток) применяли перорально Дюфастон на протяжении 14 дней (три раза в день по 10 мг дидрогестерона).

В последний день приема препаратов призводился тест на беременность. Беременность подтверждалась на 5-6-ой неделе после переноса эмбрионов путем ультрасонографического исследования (УЗИ). До 14-ой недели беременности пациенты из группы I получали раз в неделю 250 мг 17α- гидро-ксипрогестерона капроната. Пациентки второй группы продолжали принимать Дюфастон. В обеих группах сопоставлялся процент имплантированных эмбрионов, процент беременностей в пересчете на перенос, а также процент выкидышей. Результаты были подвергнуты статистической обработке с использованием статистического пакета программ GSS Statistica 5.0. Были применены тесты t_β, а также χ².

РЕЗУЛЬТАТЫ

В обеих группах не установлено статистически существенных различий, касающихся показаний к проведению ЭКО, способа стимуляции, концентрации эстрадиола в день введения плацентарного гонадотропина, количества израсходованных ампул гонадотропинов, числа отобранных яйцеклеток, количества полученных эмбрионов, а также их качества. В таблице I представлена клиническая характеристика обследуемых групп.

Таблица I. Клиническая характеристика обследуемых групп
	Группа I (прогестерон) (n=258)	Группа II (дидрогестерон) (n=260)
средний возраст пациенток	29,3±3,4	31,5±2,8
фактор фаллопиевых труб	98	109
мужской фактор	96	81
идиопатический фактор	24	25
эстрадиол (в день введения гонадотропина)	1237+354	1487±450
среднее число израсходованных ампул гонадотропинов	28,7+8,4	26,9±9,8
число ооцитов	9,8±4,3	11,4±3,9
число полученных эмбрионов	5,8±3,2	5,1±3,1
число эмбрионов класса А	2,1±0,9	1,9±1,1

В таблице II представлены результаты лечения бесплодия методом экстракорпорального оплодотворения в обеих анализируемых группах.

Таблица II. Процент имплантированных эмбрионов, беременностей и выкидышей в обследуемых группах
	Группа I (прогестерон) (n=258)	Группа II (дидрогестерон) (n=260)
процент имплантированных эмбрионов	489/60(12,5%)	493/65(13,1%)	ns***
процент беременностей	53 (20,5%)	57(21,9%)	ns***
процент выкидышей	7(13,8%)	9(15,0%)	ns***
***ns - различие несущественно

Процент имплантированных эмбрионов, проценты полученных беременностей, выкидышей в обеих анализируемых группах близки друг к другу и не различаются между собой статистически.

ОБСУЖДЕНИЕ

Исследования многих авторов указывают на то, что в стимулируемых циклах, а в частности, в циклах по программе экстракорпорального оплодотворения, часто наблюдается дефицит прогестерона (4, 7, 9). Недостаточная выработка эндогенного прогестерона снижает вероятность приживления, а также становится причиной более частого возникновения ранних выкидышей. И по этой причине восполнение дефицита прогестерона, по мнению многих авторов, является условием эффективного лечения бесплодия методом ЭКО-ПЭ. Чаще всего в этих целях используется прогестерон в форме масляной суспензии для внутримышечных инъекций или микронизированный прогестерон, вводимый интравагинально (3, 6, 7, 8).

Предполагается, что лекарственные средства, применяемые для поддержки второй фазы, должны характеризоваться высокой гестагенной, низкой андрогенной активностью, а также хорошими фармакокинетическими свойствами. Прогестерон в кристаллической форме не абсорбируется при введении пероральным способом. Его применение требует, ввиду короткого периода полураспада, введения ежедневно масляных внутримышечных инъекций на протяжении периода, составляющего, по меньшей мере, 10-14 дней. При применении микронизированного прогестерона для того, чтобы вызвать достаточные секреторные изменения в эндометрии, следует ввести около 600 мг в сутки.

В таком случае в кишечнике и печени образуются значительные количества промежуточных метаболитов, которые могут оказывать побочное действие в виде седации. Предпочтительным путем применения прогестерона в стимулируемых циклах является интравагинальное введение его микронизированной формы (6, 8). После интравагинального введения 300 мг прогестерона секреционные изменения являются точно такими же, как в естественном цикле. Эта форма интравагинального введения не всегда удобна и приемлема для пациенток.

Другой группой прогестагенов, которые могут быть использованы для поддержки лютеиновой фазы у пациенток, подвергающихся лечению бесплодия по программе ЭКО, являются ретрогестагены. Эти соединения являются оптическими изомерами прогестерона и не имеют в своей молекуле других молекулярных групп. В наиболее часто применяемом ретрогестагене - дидрогестероне (препарате Дюфастон) - метильная группа в позиции 10 расположена в позиции α (в прогестероне - в позиции β), водород при углероде 9 находится в позиции β, кроме того, между углеродами 6 и 7 имеет место двойная связь. Изменение конфигурации молекулы является причиной того, что ретрогестаген - Дюфастон - легко абсорбируется при пероральном введении. Дюфастон (дидрогестерон в дозе 20-30 мг) вызывает в эндометрии полное секреторное превращение. Исследования, проведенные на животных, подтверждают высокую способность дидрогестерона поддерживать беременность.

Дюфастон является безопасным лекарственным средством, так как гестагенный эффект его не сопровождается ни андрогенным, ни антиандрогенным действием и не влияет на процесс дифференцирования полов. Эффективность препарата Дюфастон в поддержке лютеиновой фазы в программе ЭКО-ПЭ подтверждают исследования таких авторов, как Belaish Allart (1985), Kupfermine с соавторами (1990), Balasch с соавторами (1983) (1, 2, 5). Результаты, полученные в собственных исследованиях, указывают на то, что эффективность прогестерона в виде внутримышечных инъекций и эффективность дидрогестерона (препарата Дюфастон) при пероральном введении близки друг к другу. В обеих обследуемых группах, получавших прогестерон и Дюфастон, получены сходные показатели по количеству беременностей, а также имплантированных эмбрионов. Процент выкидышей в обеих группах пациенток не различался статистически существенным образом. Это может свидетельствовать о сходном влиянии, которое оба вещества оказывают на эндометрий и мышцу матки.

Фармакокинетические свойства дидрогестерона, позволяющие применять его перорально, обеспечивают более удобную и в большей степени приемлемую пациентками форму лечения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Balasch J. Dydrogesteron treatment of endometrial luteal phase deficiency after ovulation induced by clomiphene citrate and human chorionic gonadotropin. Fertil Steril 1983; 40: 469-71.
2. Belaisch-Allart J., Testart J., Fries N. et al. The effect of dydrogesterone supplementation in an IVF pragramme. Hum Reprod 1987; 2: 183-5.
3. Ben Nun I., Jaffe R., Fcjgin MD et al. Therapeutic maturation of endometrium in vitro fertilisation and embryo transfer. Fertil Steril 1992; 57: 953-62.
4. Bourgain C., Smitz J., Camus M. et al. Human endometrial maturation is markedly improved after luteal supplementation of gonadotrophin-releasing hormone analogue! human mcnopausal gonadotrophin stimulated cycles. Hum Reprod 1994; 9: .32-40.
5. Kupfermine MJ., Lessing JB., Amit A. et al. A prospective randomised trial of human chorionic gonadotropin or dydrogesterone support following in-vitro fertilization and embryo transfer. Hum Reprod 1990; 5: 271-3.
6. Macnamee MC, Edwards RG, Howles CM. The influence of simulation regimes and luteal phase support on the outcome of IVF. Hum Reprod 1988; Suppl, 243-52.
7. Segal S, Casper RF. Progesterone supplementation increases luteal phase endometrial thickness and estradiol levels in-vitro fertilization Hum Reprod 1992; 7: 1210-3.
8. Smitz J, Dcvrocy P, Faguer B et al. A prospective randomised comparison of intramuscular or intravaginal natural progesterone as a luteal phase and early pregnancy supplement. Hum Reprod 1992; 7: 168-75.
9. Van Steirteghem AC, Smitz J, Camus M et al. The luteal phase after in vitro fertilisation and related procedures Hum Reprod 1988; 3: 161-4.