Статья из журнала КАЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА №4, 2002,
репринтное издание

Ю.Б. Белоусов¹, О. И. Карпов², В. П. Сметник³, Н.В. Торопцова⁴, Д.Ю. Белоусов⁵, В.Ю. Григорьев⁵

Российский государственный медицинский университет, г. Москва Институт фармакологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П. Павлова Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, г. Москва Институт ревматологии РАМН, г. Москва Российское общество клинических исследователей, г. Москва

В странах Европы, Америки и Азии отношение к заместительной гормональной терапии (ЗГТ) существенно различается. Так, в РФ очень немногие женщины применяют ЗГТ (0,2—2,8%) и обычно непродолжительное время (часто только три месяца), а после появления менструальноподобных выделений прекращают лечение. В США и Франции, где у женщин уровень знаний о последствиях менопаузы выше, доля получающих ЗГТ в период климакса и менопаузы достигает 37%. В Японии, где климакс считается частью нормального процесса старения, не требующей медикаментозного воздействия, частота проведения ЗГТ в менопаузе составляет всего 4%. В Италии, Испании, Великобритании и Германии доля женщин, получающих препараты, находится между этими двумя крайними значениями. Даже в странах с высокой долей женщин, начинающих ЗГТ, через несколько лет (когда симптомы ослабевают) лечение обычно прекращается. Основной группой пользователей ЗГТ являются женщины в возрасте 50 лет и старше. Женщины, родившиеся после Великой Отечественной войны, сейчас влияют на демографическую ситуацию по мере того, как их возрастающая популяция приближается к менопаузе. Согласно данным Госкомстата, в 2001 г. в РФ проживало 25,331 млн. женщин в возрасте 50 лет и старше [60, 62], а по данным ООН [42], ожидается, что к 2020 г. эта цифра возрастет до 29,231 млн. При этом не только увеличивается количество пожилых женщин, но и продолжительность их жизни. В промышленно-развитых странах женщины могут ожидать наступления менопаузы в 50-летнем возрасте, и после этого более трети своей жизни они проживут в менопаузе. Это соотношение резко контрастирует с ситуацией в 1900 г., когда менопауза наступала в 47лет, а продолжительность жизни после этого составляла всего около одного года [42]. Кроме того, кандидатами на проведение ЗГТ являются еще две другие группы: женщины с ранней менопаузой (естественной или вызванной хирургически) и женщины в перименопаузе, испытывающие симптомы менопаузы, несмотря на сохраняющийся менструальный цикл.

Методология. В настоящем исследовании была проведена клинико-экономическая оценка ЗГТ, в ходе которой анализировались распространенность естественной менопаузы у женщин в РФ, принятые методы профилактики и лечения симтомов менопаузы. В ходе исследования был осуществлен расширенный информационный поиск в биомедицинских базах данных, списках литературы оригинальных обзоров и статей. Отбирались публикации, содержащие информацию о клинических исследованиях, обзоры о применении разных средств для ЗГТ. Анализировались данные, предоставленные производителями лекарственных средств, официальные документы Министерства здравоохранения и Госкомстата РФ. При подборе ценовых параметров использовались следующие источники: "Фармацевтический бюллетень", "Тарифы на медицинские услуги, предоставляемые взрослому населению в соответствии с Московской городской программой обязательного медицинского страхования", базы данных компании DSM, DATA-VISION. Цена препаратов, рассматриваемых в исследовании, рассчитывалась как средняя, от оптовых цен предложений фирм-дистрибьютеров (по базе данных агентства "Фармацевтический бюллетень"). Стоимость медицинских услуг рассчитывалась по тарифам МФОМС. Региональные различия не учитывались.

Введение

Женщины, родившиеся после Великой Отечественной войны, сейчас влияют на демографическую ситуацию по мере того, как их возрастающая популяция приближаются к менопаузе. Согласно данным Госкомстата, в 2001 г. в РФ проживало 25,331 млн. женщин в возрасте 50 лет и старше [60, 62], а по данным ООН [42], ожидается, что к 2020 г. эта цифра возрастет до 29,231 млн. При этом не только увеличивается количество пожилых женщин, но и продолжительность их жизни. В промышленно-развитых странах женщины могут ожидать наступления менопаузы в 50-летнем возрасте, и после этого они более трети своей жизни проживут в менопаузе. Это соотношение резко контрастирует с ситуацией в 1900 г., когда менопауза наступала в 47 лет, а продолжительность жизни после этого составляла всего около одного года [42]. Растущее число пожилых женщин в менопаузе ставит новые трудные задачи перед врачами, которые пытаются помочь женщинам оставаться здоровыми во второй половине жизни.

В данном исследовании рассматриваются современные знания об эпидемиологии менопаузы, обсуждаются риски, преимущества и вопросы проведения ЗГТ и описываются существующие препараты. Дается обзор основных методов лечения менопаузы и исследуются неудовлетворенные потребности в этой области. Оцениваются экономические преимущества ЗГТ.

Эпидемиология

Согласно определению Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), менопауза начинается с последней самостоятельной менструации. Дата ее устанавливается ретроспективно после 12 мес. отсутствия менструаций [17, 30, 31, 58]. Эпидемиологические данные свидетельствуют о близком совпадении среднего возраста наступления менопаузы (примерно 50 лет — от 45 до 55 лет) в разных странах [19, 22, 26, 28, 36, 50]. По данным Госкомстата РФ, в этой группе в 2001 г. находилось около 25,331 млн. женщин [60, 62], а к 2005 г. эта цифра увеличится до 26,528 млн., к 2010 г. - 28,154 млн., к 2015 г. - 29,197 млн., к 2020 г. она стабилизируется на уровне 29,231 млн. [42].

Ожидаемая продолжительность жизни в РФ за последние 100 лет увеличилась благодаря прогрессу медицины, улучшению питания и резкому снижению заболеваемости ранее смертельными инфекциями. Так, ожидаемая продолжительность жизни девочек, родившихся в 1900 г. в России, составляла всего 47 лет. Для девочек, родившихся в 2000 г., эта цифра составляет примерно 72,5 года [42]. Поэтому на период менопаузы сейчас приходится около трети средней продолжительности жизни женщин.

Для целей данного исследования средний возраст наступления менопаузы - 50 лет (45-55 лет):

• ранняя хирургически вызванная менопауза - менопауза у женщин в возрасте 20-49 лет, подвергшихся двусторонней овариэктомии, которая явилась причиной менопаузы;
• ранняя менопауза - менопауза у женщин в возрасте 40-45 лет;
• климактерический период - возраст от 45 до 65-69 лет, в нем выделяют:
  • перименопаузу,
  • менопаузу,
  • постменопаузу;
• пожилые женщины в менопаузе - женщины в возрасте 65 лет и старше.

Кроме того, мы выделяем преждевременную менопаузу - прекращение менструации в 37-40 лет. Эта группа женщин составляет примерно 5% всех женщин моложе 40 лет (около 1,987 млн. российских женщин). Мы даем оценки количества женщин в климаксе и менопаузе, которые составляют основную группу кандидаток для получения ЗГТ.

Часто ЗГТ начинают проводить женщинам, у которых менструации еще не прекратились, поэтому таких женщин можно рассматривать в качестве потенциальных кандидатов на ЗГТ.

Современное состояние заместительной гормональной терапии

Применение эстрогенов совместно с прогестеронами или без них вызвало много споров с момента широкого распространения этого метода лечения. Хотя такая терапия первоначально кратковременно проводилась для ослабления симптомов климактерического синдрома (КС) (приливов и атрофии влагалища), исследователи вскоре обнаружили и другие благоприятные эффекты ЗГТ, в том числе профилактику остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Однако вместе с этими преимуществами появились и сведения о новых возможных рисках, включая инфаркт миокарда (ИМ), ишемический инсульт (ИИ), рак молочной железы (РМЖ), рак матки (РМ) и тромбоэмболию.

Далее обсуждаются известные и спорные риски, преимущества проведения ЗГТ и другие вопросы, оказывающие влияние на положение препаратов для ЗГТ на российском фармацевтическом рынке.

Крупномасштабные исследования заместительной гормональной терапии. За последние 10 лет в нескольких крупномасштабных исследованиях показано благоприятное влияние ЗГТ на общую смертность женщин. К сожалению, в РФ такие исследования пока не проводились.

Исследование здоровья медсестер (США). 25-летнее феноменологическое исследование с участием 100 000 женщин-медсестер показало, что смертность среди женщин, получающих ЗГТ, ниже, чем среди женщин, не получающих ЗГТ (относительный риск смерти -0,63), однако это преимущество ослабевает с увеличением срока проведения ЗГТ до 10 лет и более (относительный риск - 0,80) [15].

Исследование здоровья женщин штата Айова (США). Долгосрочное исследование с участием почти 42 000 женщин началось в 1986 г. и было опубликовано в 1995 г. [7]. В этом исследовании обнаружено, что риск смерти у женщин, получавших ЗГТ, был на 22% меньше, чем у женщин, не получавших ЗГТ. Более поздний анализ результатов этого исследования показал, что это различие наблюдалось даже у тех 12% женщин, которые имели РМЖ в семейном анамнезе.

Несмотря на положительное влияние ЗГТ на смертность, остаются вопросы относительно того, действительно ли это действие реально, или это преимущество является следствием "систематической ошибки отбора здоровых женщин", поскольку данные исследования не имели плацебо-контроля, и женщины сами решали, получать им ЗГТ или нет. Поэтому существует вероятность того, что женщины, выбиравшие ЗГТ, вели более здоровый образ жизни до начала ЗГТ.

Четкий ответ на вопрос о преимуществах ЗГТ (по показателям смертности и здоровья) ожидает результатов нескольких продолжающихся крупномасштабных плацебо-контролируемых исследований.

Проект здоровья женщин США (клиническое исследование WHI) - крупнейшее из когда-либо проводившихся [25]. Оно было инициировано в 1991 г. и предназначено для долгосрочной оценки влияния ЗГТ, обезжиренной диеты, кальция и витамина Д на профилактику заболеваемости ССЗ, частоту остеопоротических переломов шейки бедра, РМЖ и рака толстой и прямой кишки у 163 ООО женщин в менопаузе. Почти 30 тыс. женщин были рандомизированы в группы, получавшие либо ЗГТ (эстроген/прогестин -женщины с сохраненной маткой; только эстроген -женщины после гистерэктомии) либо плацебо, и наблюдение за ними осуществлялось в течение 9 лет. И хотя окончательные результаты ожидались не ранее 2005 г., 9 июля 2002 г. появились новые результаты относительно использования эстрогена совместно с прогестином. У женщин, получавших эстроген/прогестин, долгосрочное исследование WHI было остановлено, так как после 5,2 лет выявилось, что терапевтические риски перевешивают выгоды.

17 июля 2002 г. Journal of the American Medical Association опубликовал заключение: если бы 10 000 женщин принимали эстроген/прогестин в течение года, а 10 000 не принимали ЗГТ, женщины из первой группы имели бы больше на 8 случаев рака молочной железы (риск увеличился на 0,08%), на 7 — инфарктов миокарда (риск увеличился на 0,07%), на 8 - инсультов (риск увеличился на 0,08%) и на 18 эпизодов тромбозов (риск увеличился на 0,18%), включая 8 тромбоэмболий ветвей легочных артерий. Только у 2,5% женщин, находящихся на эстроген/прогестин терапии, отмечены эти заболевания. Из положительных эффектов ЗГТ было выявлено уменьшение возникновения колоректального рака - на 6 случаев (риск уменьшился на 0,06%) и на 5 - переломов бедра (риск уменьшился на 0,05%) (рис. 1).

Хотя еще многое предстоит выяснить, некоторые рекомендации на основе WHI можно дать уже сегодня. Это включает следующее:

• убеждение пациенток в отказе от курения, соблюдение диеты с низким содержанием жира и высоким содержанием кальция, следование программе регулярных упражнений по поддержанию массы тела для укрепления костей и сердечнососудистой защиты;
• назначение статинов, особенно при высоких уровнях холестерина;
• рекомендация низких доз аспирина ежедневно для защиты сердца;
• назначение бисфосфонатов, селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов или ингали-руемого кальцитонина для усиления минерализации костей;
• назначение денситометрического исследования костей для пациенток, которым это исследование не проводилось прежде;
• в некоторых случаях назначение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина для лечения приливов;
• продолжение ЗГТ у испытуемых женщин (после гистерэктомии) в WHI для краткосрочной терапии приливов и других признаков с использованием дозы эквивалентной 0,625 мг эстрогена или более низкой дозы;
• включение в рацион продуктов из сои для облегчения приливов, хотя есть вопросы относительно их эффективности.

ВАЖНО ПОНЯТЬ, что эти увеличенные риски применимы к целой популяции. Женщины и врачи не должны быть встревожены данными результатами. Увеличенный риск для индивидуальной женщины был небольшим. Например, каждая женщина, принимавшая участие в исследовании, имела увеличенный риск развития рака молочной железы 0,08% ежегодно.

Обсуждение результатов WHI. Результаты показали, что терапия эстрогеном/прогестином не защищает от сердечно-сосудистых заболеваний и фактически даже увеличивает частоту инфарктов миокарда, инсультов и тромбозов, рака молочной железы. Из положительных эффектов ЗГТ были отмечены снижение риска возникновения колоректального рака и переломов костей.

Рекомендации исследователей WHI. Новые результаты позволяют сделать следующие рекомендации для использования эстрогена/прогестина.

В о - п е р в ы х, терапия не должна быть продолжена или начата для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Женщины должны проконсультироваться со своим доктором относительно других методов профилактики, таких как изменение образа жизни, применение препаратов, снижающих уровень холестерина и артериального давления (АД).

В о - в т о р ы х, для профилактики остеопороза женщины должны консультироваться со своим доктором и взвешивать выгоды против персональных рисков: инфарктов миокарда, инсульта, тромбоза и рака молочной железы. Для предотвращения остеопороза и переломов также доступно альтернативное лечение.

В - т р е т ь и х, женщинам следует регулярно проходить маммографическое исследование и проводить самообследование молочных желез.

В - ч е т в е р т ы х, в исследованиях использовался эстроген с медроксипрогестерон-ацетатом (МПА), который обладает отрицательным влиянием на ряд параметров гемостаза. Другие гестагенные препараты в исследовании не были изучены.

И,наконец, поскольку краткосрочное использование ЗГТ не изучалось, женщины, принимающие терапию для снижения менопаузальных симптомов, могут иметь большее количество выгод, чем рисков. Женщины должны обсудить со своим доктором персональные риски и выгоды.

Пессимизм относительно заместительной гормональной терапии и заместительной эстрогеной терапии не означает пессимизма относительно предотвращения болезней у женщин, находящихся в постменопаузальном периоде. Рандомизированные исследования, которые включали женщин, дают сильную поддержку для использования β-блокаторов [109] и аспирина, для профилактики ССЗ и ишемического инсульта (ИИ) у женщин с коронарной болезнью или анамнезом ИИ или преходящего нарушения мозгового кровообращения (ПНМК) [69]. Исследование НОРЕ [98] показало, что ингибиторы АПФ предотвращают ССЗ у женщин с высокой степенью риска их возникновения. Рандомизированные клинические исследования показывают, что контроль за АД предотвращает инсульт и ССЗ у женщин с гипертонией [98]. Использование аспирина демонстрирует благоприятное соотношение выгоды/риска для первичного предотвращения ССЗ у женщин с высокой степенью риска [94]. Рандомизированные исследования поддерживают необходимость скрининга и лечения дислипидемии, для предотвращения сердечно-сосудистых событий у женщин со средними уровнями холестерина [81, 93], а некоторые гипохолестеринемические средства могут также предотвращать инсульт [85]. Рандомизированные исследования показывают, что бисфосфонаты и ралоксифен предотвращают переломы у женщин с низкой плотностью минерализации костей или с переломом в анамнезе [6, 71]. Должный пессимистический взгляд на ЗГТ как на панацею для предотвращения болезней у женщин в менопаузе следовало бы сфокусировать на вышеупомянутых профилактических вмешательствах, имеющих строгую доказательную базу.

Президент Всемирной ассоциации по менопаузе г-н Герман П.Г. Шнайдер высказал свои замечания по поводу планирования эксперимента в исследовании WHI и интерпретации полученных в его ходе результатов [124]. Критерии, по которым отбирали испытуемых, не отражали стандартную клиническую практику отбора кандидаток для ЗГТ. Несмотря на то, что план исследования разрабатывался видными специалистами в области статистики, эпидемиологии и клинических исследований, критериям отбора испытуемых не было уделено должного внимания. В результате выборка не была в достаточной степени репрезентативной и не соответствовала тому контингенту женщин, для которых обычно рассматривается возможность назначения ЗГТ. Авторы WHI сообщают, что в исследование включали "здоровых женщин в постменопаузе". Однако при включении в исследование не учитывались такие показатели, как наличие тяжелой гипертонии с артериальным давлением выше 200/105 мм рт.ст., перенесенные ранее переломы, связанные с остеопорозом, рак молочной железы в прошлом, включая локализованные и инвазивные формы рака или маммограммы с отклонениями от нормы, а также проявления сердечно-сосудистых заболеваний ранее чем за 6 мес. до начала исследования. Возраст испытуемых варьировал от 50 до 79 лет (в среднем - 63,3 года). Из них 33% были в возрасте 50-59 лет, 45% в возрасте 60-69 лет и 21% в возрасте 70-79 лет. Таким образом, 66% участниц были старше 60 лет и 21% старше 70 лет. При этом 2/3 из них гормонотерапия назначалась впервые. Такой сдвиг в сторону пожилых женщин, впервые принимающих препараты половых гормонов, при отборе испытуемых ведет к искажению результатов и умалению положительных эффектов ЗГТ в связи с ростом частоты сердечно-сосудистых, тромбоэмболических и неопластических отклонений с возрастом. В относительно большой популяции женщин такого возрастного состава наиболее вероятен атеросклероз. Данные исследования подтверждают это предположение. Действительно, ИМ был отмечен в анамнезе у 1,7%; инсульт - у 0,8; тромбоэмболические явления - у 0,9; шунтирование коронарной артерии и чрезкожная коронарная реваскуляризация - у 1,3; транзиторные ишемические приступы - у 2,8; сахарный диабет - у 4,4; гипертония - у 36 и гиперхолистеринемия - у 12,7%. Всего 6,9% женщин принимали статины и 19% аспирин.

Необходимо отметить, что в группе ЗГТ исследование в значительной степени не было слепым, главным образом, по причине возобновления кровотечений. Разница между группами была существенной. В группе ЗГТ испытуемым было известно, что именно они принимают в 40,5% случаев, в то время как в группе плацебо только в 6,8%. Такая разница может постепенно свести на нет все преимущества исследования, первоначально планируемого как рандомизированное и двойное "слепое", превращая его в неконтролируемое обсервационное исследование. Невозможность сохранения тайны приводит к искажению результатов, связанных с лишней информированностью, которая сама по себе может объяснить большинство, если не все, значимые результаты исследования. К сожалению, авторам не удалось "очистить" полученные ими результаты от влияния фактора нарушения принципа "слепого" контроля, а также эффекта высокой частоты выбытия из исследования и других искажающих факторов.

Хотя при многократном сравнении родственных результатов не требуется проведения корректировки на повторные испытания, такая корректировка необходима, если речь идет о несвязанных между собой результатах, например по раку молочной железы и ИБС. Непроведение корректировки на повторные испытания по теории вероятности ведет к получению в среднем одного ложного положительного результата на каждые 20 опытов при 5%-ном уровне значимости. В рассматриваемом исследовании определяли 7 несвязанных между собой результатов не менее 10 раз каждые 6 мес., т.е. было проведено по меньшей мере 70 сравнений. После проведения корректировки на повторные испытания количество "значимых" результатов резко сократилось, а показатель повышения риска рака молочной железы в группе ЗГТ опустился ниже уровня значимости. Выбор авторами одностороннего критерия для оценки гипотезы о неблагоприятном влиянии ЗГТ на сердечно-сосудистый риск становится понятным только в том случае, если допустить, что они определились с методикой статистического анализа позже, уже после того, как стали известны результаты.

По частоте локализованного рака молочной железы разница между группами ЗГТ и плацебо не отмечена. В то же время относительный риск инвазивного рака молочной железы в группе ЗГТ составил 1,26 при номинальном 95% ДИ 1,00-1,59 и откорректированном 95% ДИ 0,83-1,92. Повышения риска не наблюдалось в течение 4 лет лечения. Расчетный показатель абсолютного риска в группе (КЛЭ/МПА) составил 3,8 случаев на 1000 женщин в год, в группе плацебо - 3,0 случаев. У женщин, принимавших препараты половых гормонов до включения в исследование (26% участниц), вероятность возникновения рака молочной железы была выше. Среди женщин, не принимавших ранее гормоны (74% испытуемых), риск этого заболевания не изменился (относительный риск - 1,06). Однако 26% женщин принимали ранее ЗГТ до включения в исследование. У 16% женщин в семейном анамнезе отмечался рак молочной железы, а 10% никогда не рожали. В соответствии с моделью Гейла, у таких женщин риск рака молочной железы через 5 лет составляет от 1 до 2%.

Данные предыдущих исследований показывают, что в фуппе ЗГТ можно было ожидать большей частоты рака молочной железы. Проведенный в 1997 г. повторный анализ результатов ряда исследований, в которых изучали влияние ЗГТ на риск рака молочной железы, показал, что при приеме гормонов риск злокачественных новообразований молочной железы возрастает на 35% (относительный риск - 1,35) и снижается до прежней величины через 5 лет после прекращения терапии. В ходе исследования, проводившегося в Оксфорде, было обнаружено, что рак, возникающий у женщин на фоне ЗГТ, менее агрессивен, в меньшей степени затрагивает лимфатические узлы и в целом имеет более хороший прогноз. Эти результаты были подтверждены и другими исследователями и, вместе с отсутствием эффекта негативного влияния ЗГТ на частоту локализованных форм рака в исследовании WHI позволяют предположить, что ЗГТ способствует росту и развитию существующих опухолей молочной железы и таким образом диагностирует их на более ранней стадии.

Отдельно следует остановиться на выводах, сделанных президентом Всемирной ассоциации по менопаузе Германом П.Г. Шнайдером и соавт.

1. Основываясь на полученных результатах, авторы исследования WHI не рекомендуют начинать или продолжать непрерывную заместительную гормонотерапию с применением КЛЭ по 0,625 мг в комбинации с МПА по 2,5 мг в целях первичной профилактики коронарной болезни. Авторы отмечают увеличение частоты сердечных приступов, инсультов, рака молочной железы и образования тромбов в ходе исследования WHI. В связи с этим они рекомендуют женщинам обсудить с лечащим врачом возможность использования других эффективных и более безопасных профилактических методов. К таким методам, в частности, относятся изменение образа жизни и прием лекарств, понижающих уровень холестерина, например статинов и гипотензивных средств. Для своевременного обнаружения рака молочной железы женщинам следует проходить регулярное маммографическое обследование и проводить самоосмотр молочных желез.
2. В то же время авторы подчеркивают, что главным показанием для назначения ЗГТ является наличие климактерических симптомов (приливов, потливости, бессонницы, атрофии урогенитального тракта и проч.). В этом смысле другой альтернативы, равной по эффективности ЗГТ, пока нет. Повторный анализ результатов ряда исследований, проведенный в 1997 г., показал, что при продолжительности ЗГТ менее 5 лет риск рака молочной железы не увеличивается. После 4-5 лет непрерывной комбинированной ЗГТ каждая женщина, проконсультировавшись с врачом, должна, взвесив все "за" и "против", решить для себя, продолжать ей гормонотерапию или прекратить ее.
3. Одной из целей исследования WHI была первичная профилактика коронарной болезни, о чем свидетельствует снижение частоты инфаркта миокарда. Термины "первичная" и "вторичная" в применении к профилактике коронарной болезни потенциально вводят в заблуждение, так как в половине случаев женщины, умершие внезапно в результате инфаркта миокарда, никогда прежде не испытывали никаких симптомов, например приступов стенокардии. Атерома появляется очень рано, и в большинстве случаев размер бляшек, вызывающих острые проявления коронарной болезни, невелик. В связи с этим было предложено использовать термин "интервенция в зависимости от риска". При этом уровень риска в каждом конкретном случае следует определять на основании классических факторов риска и алгоритмов [125].

   Крайне важно стабилизировать состояние бляшек, чего практически всегда можно достичь, используя статины. Во всех исследованиях с применением статинов в группах, сравнимых с контингентом испытуемых WH1, эти препараты показали эффективность, чего нельзя сказать об исследуемом режиме ЗГТ. Заместительная гормонотерапии должна оставаться в фокусе исследований, посвященных коронарной болезни, в частности потому, что временное восполнение недостатка гормонов путем приема эстрогенов в тщательно подобранных дозах может быть эффективным с точки зрения профилактики этого заболевания.

4. На основании результатов исследования WHI нельзя судить о возможных эффектах других режимов ЗГТ, отличающихся дозировкой, способом введения в организм и составом препаратов или использующих препараты только на основе гестагена. По другим комбинациям эстрогенов и гестагенов эквивалентных эпидемиологических исследований не проводили.

5. Врачам следует учитывать индивидуальные особенности пациенток. IMS Council of Affiliated Menopause Societies была разработана брошюра "Adult Women’s Health Plan" ("Программа здоровья взрослой женщины"). В настоящее время ведется подготовка к печати этого документа. Для получения более подробной информации посетите http://www.imsociety.org/menuframe-set.html.

Авторы WHI интерпретировали полученные ими результаты и объявили через средства массовой информации о том, что ЗГТ опасна для женского здоровья. Жак Россу заявил, что результаты исследования WHI будут иметь чрезвычайно важное значение для женщины, стоящей перед выбором принимать или не принимать гормоны после наступления климакса, и помогут ей при принятии этого важного для ее здоровья решения. В любой точке планеты врачи, назначающие своим пациенткам ЗГТ, также вправе выразить свои сомнения и указать на недостатки планирования при проведении исследования WHI, а также и руководствоваться в своей практике собственными знаниями и опытом. Клиницисты выбирают режим ЗГТ, основываясь на индивидуальных особенностях своих пациенток, их нуждах и предпочтениях. На практике данный режим ЗГТ фактически не используется для лечения того контингента женщин, которые были отобраны для участия в исследовании WHI. Результаты рассматриваемого здесь исследования, в частности данные по сердечно-сосудистому риску, относятся исключительно к непрерывному режиму ЗГТ с применением КЛЭ по 0,625 мг в комбинации с МПА по 2,5 мг и могут распространяться только на пожилых, страдающих ожирением женщин, которые по своим характеристикам схожи с контингентом женщин, отобранным для участия в исследовании WHI.

Следует отметить, что в исследовании WHI возраст пациенток для начала приема ЗГТ и оценки первичной профилактики выбран неудачно. В практической деятельности подобные дозы эстрогенов и прогестагенов рекомендуются до 65 лет. После 65 лет пациенткам следует назначать дозы ЗГТ наполовину ниже, а после 69 лет обычно системная ЗГТ не применяется.

В США обычно используются неконъюгированные эстрогены, получаемые из мочи жеребых кобыл; их состав представлен 10 метаболитами, метаболизм которых окончательно не установлен. В Европе в качестве эстрогенного компонента используется эстрадиол 17-β или эстрадиола валерат, по структуре соответствующий яичниковому эстрадиолу 17-β. Прогестоген, используемый в WHI исследовании - МПА, который обладает кроме гестагенного и андрогенным эффектом, что может повышать атерогенные фракции липидов. При гипертензии и тромбоэмболии в анамнезе, в порядке индивидуализации, рекомендуется парентеральная ЗГТ. Поэтому можно говорить о рисках ЗГТ для данной возрастной популяции женщин на фоне первого типа ЗГТ (КЛЭ+МПА), тем более что в группе женщин (после гистерэктомии), принимавших монотерапию эстрогенами, не выявлено достоверных различий. В настоящее время исследование WHI продолжается с целью получения ответа на те же вопросы только с изучением одного эстрогена без применения прогестина у женщин с удаленной маткой. Результаты ожидаются в 2005 г.

Международное исследование длительного применения эстрогена у европейских женщин в менопаузе (Women’s International Study of Long Duration Oestrogen after Menopause/WISDOM) аналогично исследованию WHI, включающего применение ЗГТ. В нем участвуют 18 ООО женщин в менопаузе, которых будут наблюдать с 1997 по 2017 гг.

На заседании, которое состоялось в середине июля, эксперты независимого совета по безопасности, осуществляющего контроль за проведением исследования WISDOM, пришли к единодушному мнению, что результаты WHI, свидетельствующие о повышении риска болезни сердца в результате заместительной гормонотерапии, не являются убедительными. Комитет, руководящий исследованием, который также отнесся к результатам WHI с определенной долей скептицизма, принял решение форсировать исследование WISDOM. По мнению председателя руководящего комитета, эпидемиолога из Оксфорда Рори Коллинза, американским коллегам не удалось достоверно определить размер риска. По мнению многих наблюдателей, этот разрыв в одинаковой степени отражает разницу между культурами и разногласия по научным вопросам [14].

Пока не будут известны окончательные результаты этих исследований, решения о лечении менопаузы будут отражать баланс между риском и выгодой ЗГТ, устанавливаемый на основе данных феноменологических и небольших клинических исследований.

Продолжение: Преимущества заместительной гормональной терапии