Статья из журнала КАЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА №4, 2002,
репринтное издание

Ю.Б. Белоусов¹, О. И. Карпов², В. П. Сметник³, Н.В. Торопцова⁴, Д.Ю. Белоусов⁵, В.Ю. Григорьев⁵

Российский государственный медицинский университет, г. Москва Институт фармакологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П. Павлова Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, г. Москва Институт ревматологии РАМН, г. Москва Российское общество клинических исследователей, г. Москва

Преимущества заместительной гормональной терапии

Профилактика остеопороза. Остеопороз характеризуется потерей массы костей и повреждением костной ткани. Эти дефицитные состояния ведут к уменьшению мышечной силы и увеличению риска переломов [87]. Наиболее важными клиническими проявлениями постменопаузального остеопороза являются переломы тел позвонков, шейки бедра, лучевой кости. Эпидемиологические исследования распространенности остеопороза, проведенные в РФ, согласуются с данными зарубежных исследователей [1, 3, 10, 11, 16, 18, 21, 27, 29, 32, 43-47, 55, 116, 124-147]. Отдельные исследования посвящены частоте переломов конечностей, в частности [116]. Согласно этим данным, суммарная частота переломов в возрастной группе старше 50 лет возрастает в 4-6 раз, среди женщин с переломами частота остеопороза составляет не менее 70%, что указывает на его основную этиологическую значимость. Согласно данным исследователей [116], частота переломов у женщин 45-49 лет — 7 на 1000 человек в год; в возрасте 50-54 года — 9; в возрастной группе 55-59 лет — 14; 60-64 лет — 18; 65-70 лет — 23. Следовательно, можно предполагать, что остеопоротические переломы в этих возрастных группах возникают у 4,9; 6,3; 9,8; 12,6 и 16,1 женщины на 1000 соответственно (рис. 2).

Безусловно, на скорость и выраженность развития остеопороза могут оказывать влияние многие факторы, в том числе и такие, как наличие переломов конечностей в перименопаузальном периоде. Так, было установлено, что риск развития переломов в менопаузе у тех женщин, которые имели переломы в перименопаузальном периоде, составляет 1,33 (р < 0,001) [86]. Тем не менее, ведущей причиной остеопороза остается дефицит эстрогенов, что доказывается уменьшением относительного риска переломов при приеме эстрогенсодержащих препаратов до 0,63. Поскольку эти данные получены по результатам систематического обзора, они относятся к разряду наиболее убедительных доказательств в медико-биологических исследованиях [101].

Эпидемиологические исследования, проведенные в США и Европе, выявили распространенность остеопороза у женщин старше 50 лет - 0,23-0,37 на 100 мужчин/женщин [83, 91, 97, 99]. Для расчетов распространенности остеопороза в РФ мы экстраполировали данные этих исследований на количество женщин в РФ старше 50 лет, специально занизив уровень распространенности и взяв минимальный коэффициент 0,2. Так, по нашим оценкам, в 2001 г. остеопорозом страдало около 5,066 млн. российских женщин, и мы оцениваем, что к 2020 г. их количество вырастет до 5,846 млн. [42].

В настоящее время доля женщин трудоспособного (50-54 лет) возраста в РФ составляет в общей популяции женщин старше 50 лет 17,7% (4,47 млн. чел., а общее количество женщин в возрасте старше 50 лет — 25,331 млн. чел.). Следовательно, количество женщин трудоспособного возраста, страдающих остеопорозом, в 2001 г. было не менее 900 тыс. чел., а в 2020 г. — 1,03 млн. чел. Мы допускаем, что большая часть женщин продолжает работать, как минимум, до 60-летнего возраста. А это еще 3,26 млн. человек (или 12,9% всего женского населения в возрасте старше 50 лет), из которых не менее 420 тыс. могут иметь различную степень остеопоротических расстройств. Следует сделать определенную поправку на число женщин, страдающих остеопорозом в зависимости от длительности менопаузального периода, поскольку с его увеличением вероятность развития нарушений метаболизма костной ткани повышается. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что при длительности менопаузы более 6 лет (именно в эту группу попадают лица в возрасте 55-59 лет) вероятность переломов вследствие остеопороза возрастает на 35%, следовательно, можно допустить, что и количество женщин, у которых уже может развиться остеопороз, надо увеличить на треть. Поэтому расчетное количество 420 тыс. х 30% = 546 тыс. чел. Таким образом, общее число женщин, которые потенциально могут иметь остеопороз и продолжают трудиться, по нашим ориентировочным данным составляет не менее 900 тыс. + 546 тыс. ~ 1,4 млн. человек.

В 2020 г. при сохраняющихся демографических тенденциях количество таких потенциальных пациенток в РФ может быть исчислено следующим образом. Число женщин в возрасте 50-54 лет — 5,846 млн. чел. х 18% = 1,05 млн. чел.; в возрасте 55-59 лет — 5,846 млн. чел. х 13% = 760 тыс. чел. х 30% = 975 тыс. человек. Общее число таких пациенток может составить почти 2 млн. человек.

Какие социальные и экономические последствия несут в себе остеопоротические расстройства и как они отражаются на бюджете страны в целом и органов здравоохранения в частности?

Моделирование предусматривает следующие реперные точки:

• частота переломов шейки бедра у лиц 50-60-летнего возраста составляет 14,8% [12] и может возрастать на 1-3% в год [77];
• частота переломов позвонков у женщин в возрасте старше 55 лет составляет 7,8 на 1000 женщин в год [111];
• средняя зарплата 4234 руб. в месяц (по данным Госкомстата РФ на июнь 2002 г.) [60];
• средний годовой валовый внутренний продукт (ВВП) в РФ на душу населения 1800-2300 долл. США, или 155,34 — 198,49 млрд. долл. США в год [64];
• любой индивидуум создает в среднем общественного продукта примерно на 5 долл. США в день (1800 долл. США/365 дней) [64];
• средняя стоимость койко-дня в отделении составляет 455 руб., а оперативное лечение перелома шейки бедра - 16,5 тыс. руб. [114].

Результаты моделирования можно суммировать следующим образом (табл. 1 [показать] ).

Средняя продолжительность госпитализации в случае проведения оперативного лечения составляет 28 сут. Если предположить, что всем этим женщинам было произведено оперативное вмешательство — протезирование тазобедренного сустава, то с учетом минимальной стоимости операции в 16,5 тыс. руб. расходы составляют 221,2-249,2 тыс. чел. х 16,5 тыс. руб. ~ 3,65-4,1 млрд. руб./год. С учетом длительности госпитализации ее стоимость составит 455 руб. х 28 дней = 12,7 тыс. руб. Стоимость пребывания в стационаре для таких больных при допущении, что у них послеоперационный период прошел успешно и они были выписаны домой, составит 221,2-249,2 тыс. чел. х 12,7 тыс. руб ~ 2,8-3,2 млрд. руб./год. Общие расходы (операция + пребывание в стационаре) составят 3,65-4,1 млрд. руб. + 2,8-3,2 млрд. руб. ~ 6,45-7,3 млрд. руб./год. К этому надо добавить расходы на оплату больничных листов.

Если мы сделали допущение, что данная группа представлена как женщинами трудоспособного, так и нетрудоспособного возраста, но продолжающих работать, то очевидно, что необходимо вычленить тех, кому больничный лист будет оплачен (лица до 55 лет). Таких в общей массе окажется 64,3% (900 тыс. чел. в процентах от 1,4 млн. чел.), или 221,2-249,2 тыс. чел. х 64,2% = 141,6-160 тыс.чел. Учитывая 100%-ную оплату по листку нетрудоспособности за период госпитализации, общественные расходы составят: 4,2 тыс. руб./мес. х 141,6-160 тыс. чел. ~ 594,7-672 млн. руб.

Недополучение общественного продукта (ВВП) только за послеоперационный месяц составит 221,2-249,2 тыс. чел. х 5 долл. США х 28 сут. ~ 30,97-34,88 млн. долл. США.

Суммируем общественные затраты на основной месяц лечения в течение года у больных с постменопаузальным переломом шейки бедра в наших модельных исследованиях:

• расходы на госпитализацию — 6,45-7,3 млрд. руб. (или 204,8-231,7 млн. долл. США);
• оплата больничных листов трудоспособным женщинам - 594,7-672 млн. руб. (или 18,9-21,3 млн. долл. США);
• недополучение общественного продукта — 30,97-34,88 млн. долл. США.

Общая сумма расходов составит 254,7-287,9 млн. долл. США. Соотнесение полученных результатов с ВВП показывает, что они составляют 0,15-0,16% ВВП.

Безусловно, эти расчеты носят ориентировочный характер и не включают такие важные показатели, как полная стоимость госпитализации с учетом повторных оперативных вмешательств, затрат на дорогостоящие препараты, общие затраты на реабилитацию, выплаты по инвалидности и многое другое. Тем не менее, становится очевидным, что проблема остеопоротических переломов является одной из важных в обществе вследствие своей затратности, а, следовательно, мероприятия, направленные на предупреждение остеопороза, должны быть приоритетными для снижения расходов в этой области медицины.

Переломы позвонков вследствие остеопороза представляют собой реальную угрозу здоровью пациенток и отражаются на экономической составляющей лечения.

При моделировании ситуации с остеопоротическими переломами позвонков нами принята во внимание их распространенность. С учетом того, что в 2001 г. в РФ количество женщин старше 55 лет составило около 21 млн. чел., потенциальное количество больных с остеопоротическим переломом позвоночника (7,8 на 1000 женщин в год) оценивается в 164,26 тыс. чел./год. Оценить экономику переломов достаточно сложно вследствие отсутствия эпидемиологически выверенных данных о реальном количестве таких пациенток, длительности госпитализации, амбулаторного лечения, а также инвалидизации и выплат по инвалидности. Зарубежные эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что не менее 25% больных с деформациями, возникшими в результате остеопоротических переломов позвоночника, ежегодно подвергаются госпитализации [80]. Таким образом, рассмотрение экономических вопросов переломов позвоночника должно охватывать стоимость лечения самого перелома, инвалидизации и последующей ежегодной госпитализации таких больных. Несомненно, важно учитывать также расходы, возникшие при уходе за больным одним или несколькими членами семьи (или привлеченным персоналом).

Опираясь на вышеприведенные аргументы, можно сделать вывод о большой социальной и экономической значимости повреждений костей остеопоротической природы и о необходимости профилактических мероприятий, которые были бы не только физиологичными и клинически эффективными, но и финансово оправданными.

Одним из таких средств в большинстве стран мира для профилактики и лечения остеопороза у женщин была и остается заместительная терапия эстрогенами, для чего имеются патогенетические обоснования [96].

Результаты нескольких исследований позволяют предположить, что ежедневный пероральный прием эстрогенов (конъюгированные лошадиные эстрогены/КЛЭ в дозе 0,625 мг) или эстрадиол (1 мг) и чрескожное применение эстрадиола (0,05 мг ежедневно или 25 мг в виде 6-месячного имплантата) препятствует потере костной ткани.

Многочисленные клинические исследования показали, что ЗГТ увеличивает массу костей позвонков на 5-12%, снижает частоту переломов позвонков примерно на 50% (рис. 3) и частоту переломов шейки бедра на 40-50% [59]. Это благоприятное действие эстрогена достигается независимо от пути его введения (перорально, чрескожно или в виде имплантата) и одновременного применения прогестагенов.

Заместительная терапия эстрогеном является признанным методом профилактики остеопороза у женщин в менопаузе (на основании данных об увеличении массы костей) [82]. Сведения о действии ЗГТ в отношении переломов в участках вне позвоночника (например, переломов шейки бедра) противоречивы, но по данным исследования WHI [25] было выявлено уменьшение возникновения на 5 случаев переломов бедра (риск уменьшился на 0,05%).

В попытке прояснить этот вопрос недавно был проведен мета-анализ частоты переломов вне позвоночника в 22 рандомизированных исследованиях, в которых изучалось влияние ЗГТ на другие показатели (например, в исследовании HERS, в котором изучалось влияние на риск развития ССЗ) [54]. В целом исследователи обнаружили статистически достоверное снижение частоты переломов вне позвоночника на 27%, однако у женщин в возрасте 60 лет и старше защитный эффект был недостоверным.

E.S. Orwollи H.D. Nelson показали, что средний возраст женщин во время первого перелома составляет 75 лет, т.е. с момента наступления менопаузы проходит полных 25 лет, и, поскольку в большинстве исследований, в которых ЗГТ начинают на ранних сроках менопаузы, наблюдение продолжается только в первые 10 лет лечения, то недостаточно данных, подтверждающих защитное действие ЗГТ у женщин с самым высоким риском переломов [35].

Другие исследователи и врачи подчеркивают, что ЗГТ следует начинать по возможности раньше после начала менопаузы и продолжать постоянно, но даже при более позднем начале ЗГТ она может оказывать благоприятное действие. В исследовании Ранчо Бернардо [49] обследовали 740 женщин в возрасте 60-98 лет) показано, что при начале долгосрочного лечения после 60 лет защита костной ткани почти такая же, как при начале ЗГТ при наступлении менопаузы. Действительно, многие ученые полагают, что не столь важно время начала лечения (т.е. срок от момента наступления менопаузы до начала ЗГТ), как его длительность.

Несмотря на отсутствие рандомизированных исследований, имеются пусть и несколько менее удовлетворяющие критерию жесткой 100%-ной достоверности, но все же добросовестно и убедительно выполненные фармакоэпидемиологические исследования, свидетельствующие о клинических преимуществах заместительной гормональной терапии в профилактике остеопоротических переломов [74].

Согласно этим данным, существует возможность с помощью эстроген или эстроген-гестагенсодержащих препаратов уменьшить число переломов шейки бедра, позвонков и других костей, причем имеется тенденция к тому, что в более старшем возрасте (около 70 лет) эффективность предупреждения переломов выше, чем в более молодом (50 лет).

Профилактика рака толстой и прямой кишки. Вероятность заболевания раком толстой и прямой кишки у женщин выше, чем у мужчин. В 2000 г. в России выявили 47,6 тыс. новых случаев колоректального рака, что на 11,6 тыс. (24%) превысило число заболевших в 1989 г. В России в структуре онкозаболеваемости (без учета немеланомных новообразований кожи) доля колоректального рака достигала в 2000 г. 9,6% у мужчин и 11,4% у женщин. Средний возраст заболевших колоректальным раком в РФ составлял 65—70 лет. Около 85% случаев колоректального рака приходится на возраст старше 55 лет. Колоректальный рак крайне редко встречается у лиц до 30 лет, заболеваемость резко возрастает с увеличением возраста, достигая максимума после 70 лет. В 2000 г. в России от колоректального рака умерло 34,8 тыс. человек. В структуре смертности от злокачественных новообразований ободочная кишка занимает 5-е ранговое место у мужчин и 3-е — у женщин. Динамика заболеваемости и смертности при раке кишечника имеет характерную тенденцию к росту [118-121].

Увеличивается количество данных, связывающих проведение ЗГТ со сниженным риском развития аденоматозных полипов и рака толстой и прямой кишки. Анализ сведений, полученных от 7701 участника исследования Leisure World (37], показал, что заболеваемость раком толстой и прямой кишки среди женщин, получавших ЗГТ, составляла 2,67 случая на 100 человеко-лет, а среди женщин, не получавших ЗГТ, - 3,30. Это преимущество было еще выше у женщин, получавших ЗГТ недавно.

Метаанализ 27 исследований, в которых изучалась связь ЗГТ и рака толстой и прямой кишки, выявил снижение риска развития этого заболевания у женщин, недавно получавших ЗГТ, на 33% [33]. В отличие от исследования Leisure World, в этом анализе обнаружено, что благоприятное действие ЗГТ ограничивалось женщинами, недавно получавшими ЗГТ, и что риск развития рака толстой и прямой кишки у женщин, получавших ЗГТ когда-либо в жизни, статистически не отличался от риска для женщин, никогда не получавших ЗГТ.

В исследовании WHI специально изучался этот вопрос. Было доказано снижение заболеваемости раком толстой и прямой кишки как основной регистрируемый показатель эффекта ЗГТ. Терапия эстрогеном/прогестином привела к снижению на 37% риска развития колоректального рака [25].

Ослабление нарушений функций мочеполовой системы. Заместительная терапия эстрогеном, будь то системная (капсулы или пластыри), местная (вагинальный крем или свечи) или их комбинация, является единственным эффективным средством лечения атрофии вульвы и влагалища. Исследования показали, что ЗГТ может полностью восстанавливать объем и цитологические характеристики тканей половых органов и обеспечивать действие вагинальных факторов, обусловливающих получение удовлетворения при половом акте. Заместительная терапия андрогенами (обычно малая доза тестостерона в сочетании с эстрогеном в капсуле) тоже может улучшать половую функцию у некоторых пациенток со сниженным половым влечением.

Из-за наличия эстрогенных рецепторов в нижнем отделе мочеполового тракта ЗГТ (обычно эстроген местно) иногда назначается для лечения недержания мочи. Эффективность такого лечения остается спорной, некоторые исследования показывают ослабление симптома, а в других обнаруживается слабый эффект или отсутствие благоприятного действия.

Воздействие на когнитивную функцию. Мозг - один из органов, в которых эстроген оказывает действие, и результаты нескольких феноменологических исследований, проведенных в конце 1990-х гг., позволяют предположить, что эстроген может ослаблять связанное с менопаузой ухудшение памяти и риск развития болезни Альцгеймера (БА). Недавно проведенные феноменологические и небольшие клинические исследования дали смешанную информацию о возможности применения эстрогена для защиты памяти и замедления развития БА.

БА является самой частой формой деменции. Заболеваемость постепенно растет с возрастом - с 1,2% в возрасте 65 лет до 63,5% в возрасте 90 лет. БА более распространена среди женщин, чем среди мужчин, частично из-за того, что женщины дольше живут. Тем не менее, исследования также показали, что женский пол является независимым фактором риска развития БА.

Исследователи давно подозревали, что более высокая распространенность БА среди женщин может быть в значительной степени обусловлена дефицитом эстрогена в менопаузе (у мужчин этой проблемы нет, так как у них тестостерон превращается в эстроген в мозге). Исследования связи заместительной терапии эстрогеном и БА дали разнородные результаты, и очень немногие из них приближались к уровню статистической достоверности. Однако в 1990-х гг. были опубликованы данные нескольких исследований, подтверждающих эту гипотезу [20, 23, 38, 39, 53, 56, 66, 67].

Другие возможные преимущества заместительной гормональной терапии

Заместительная терапия эстрогеном предотвращает потерю зубов. Она также, по-видимому, снижает риск развития влажной дегенерации сетчатки - основной причины ослабления зрения у пожилых людей. В настоящее время ведутся предварительные исследования различных других возможных благоприятных эффектов ЗГТ, в том числе заживления ран и сохранения мышечной силы в менопаузе.

Продолжение: Риски заместительной гормональной терапии

предыдущая - начало