Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии
Российская ассоциация по менопаузе
Ассоциация гинекологов-эндокринологов
Консультативно-информационный центр Шеринг АГ
"Здоровье женщины после 40 лет"
117815, Москва, ул. Акад. Опарина, 4
тел./факс: (095) 438-34-01 e-mail: eiljina@rambler.ru

ВЛИЯНИЕ КЛИМОДИЕНА НА ЭНДОМЕТРИЙ

В последние годы заместительная гормональная терапия (ЗГТ) широко назначается пациенткам для купирования менопаузальных симптомов с целью профилактики потери массы костной ткани и развития остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний и других нарушений (например, болезни Альцгеймера), а также повышения общего качества жизни. Однако монотерапия эстрогенами без противодействующего влияния прогестагенов может привести не только к пролиферации, но и гиперплазии эндометрия и повышению риска рака эндометрия в зависимости от дозы и продолжительности терапии, поэтому рекомендуется только пациенткам с удаленной маткой (1).

Одним из основных клинических требований, предъявляемых к новым препаратам для ЗГТ, является создание такого режима терапии, который оказывал бы все вышеперечисленные положительные эффекты без повышения риска нежелательных изменений эндометрия. Воздействие прогестагена на эндометрий, подвергшийся влиянию эстрогенов, приводит к изменениям, сходным с секреторной фазой менструального цикла. Доказано, что при добавлении к эстрогенам прогестагенов в циклическом режиме в течение 7-10-12 дней риск рака эндометрия снижается до 4-2-0%, соответственно (2, 3).

Использование прогестагенов в циклическом режиме у 80-90% женщин приводит к появлению закономерной менструальноподобной реакции. Такой режим терапии правомерен у женщин в перименопаузе, однако возобновление "менструаций" после нескольких лет их отсутствия нередко негативно воспринимается женщинами в постменопаузе. В таких случаях привлекательной для них альтернативой является непрерывный комбинированный режим лечения, способствующий развитию атрофии эндометрия и, как следствие, аменореи. Однако негативной стороной использования такого режима ЗГТ является достаточно высокая частота нерегулярных кровянистых выделений из половых путей, особенно в первые месяцы лечения. Так, применение непрерывного режима терапии - 2 мг эстрадиола + 1 мг норэтистерона ацетата -в течение 6-12 месяцев у 70-90% женщин приводило к развитию атрофии эндометрия и аменорее, однако у 50-80% из них в течение первых трех месяцев отмечались прорывные маточные кровотечения (4, 5).

Появление нерегулярных кровянистых выделений крайне отрицательно сказывается на приверженности (комплаентности) пациенток этому виду лечения, поэтому подбор адекватного прогестагенного компонента и создание новых препаратов, при применении которых можно добиться снижения частоты и выраженности прорывных кровянистых выделений, представляется крайне важным.

Особенности влияния диеногеста на эндометрий

Диеногест относится к разряду так называемых "гибридных" прогестагенов, поскольку объединил в одной молекуле, обладающей почти 100% биодоступностью, лучшие свойства современных 19-норпрогестагенов и производных прогестерона. Исследованию уникальных характеристик диеногеста посвящены многие работы Oettel и соавт. (6, 7, 8), Foster и Wilde (9), а также Gräser и соавт. (10). Антигонадотропное влияние диеногеста, а именно подавление секреции ФСГ и ЛГ, выражено незначительно. При этом он полностью лишен эстрогенных, антиэстрогенных, андрогенных свойств и, наоборот, характеризуется достаточно выраженным антиандрогенным действием; при этом диеногест обладает очень сильным прогестагенным влиянием на эндометрий.

В отличие от большинства стероидов диеногест не связывается с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС), и кортикотропин связывающим глобулином (КСГ). Около 90% от его общего количества связано с альбумином, что предполагает наличие высокого содержания активного вещества в плазме (около 100%), превышающего соответствующие показатели для других прогестагенов - от 0,5 до 4% (11, 12). Кроме того, соединение с альбуминами не является прочным (13). Отчасти этим объясняется его сильная прогестагенная активность, несмотря на относительно слабую способность связываться с прогестероновыми рецепторами.

Для оценки выраженности прогестагенного влияния на эндометрий существует тест Кауфмана: измерение так называемой "трансформационной" дозы прогестагена, при которой, по данным гистологического исследования биоптата эндометрия, происходит его полная секреторная трансформация. В клиническом исследовании женщин в постменопаузе (11) изучался эффект нескольких прогестагенов на ткань эндометрия, подвергшуюся пролиферативным изменениям под воздействием стандартной дозы этинилэстрадиола - 0,05 мг. "Трансформационная" доза левоноргестрела составила 3,5 мг/цикл, диеногеста - 6,3 мг/цикл, для ципротерона ацетата этот показатель был значительно выше - 20 мг/цикл. Это свидетельствует о значительном прогестагенном влиянии диеногеста на эндометрий, уступающем только сильному прогестагену - левоноргестрелу.

Климодиен (Klimodien) 28 таблеток, покрытых оболочкой, для приема внутрь 2.00 мг эстрадиола валерата (соответствует 1,53 мг эстрадиола) 2.00 мг диеногеста Климодиен содержит эстроген - эстрадиола валерат, который в организме человека превращается в естественный 17 Р-эстрадиол и синтетический гестаген - диеногест. Диеногест - единственный из дериватов нортестостерона обладает выраженным антиандрогенным эффектом. Эстрадиола валерат восполняет дефицит эстрогенов в женском организме после наступления менопаузы и обеспечивает эффективное лечение психоэмоциональных и вегетативных климактерических симптомов ("приливы", повышенное потоотделение, нарушение сна, повышенная нервная возбудимость, головокружение, головная боль); инволюции кожи и слизистых оболочек, особенно слизистых мочеполовой системы (недержание мочи, сухость и раздражение слизистой влагалища, болезненность при половом сношении). Диеногест предупреждает развитие гиперплазии эндометрия и ведет к его атрофии с уменьшением и последующим прекращением влагалищных кровотечений. Приём Климодиена ведет к снижению уровня общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и к повышению холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), в результате чего значительно повышается соотношение ЛПВП/ЛПНП. Климодиен предупреждает потерю костной массы в постменопаузальный период, вызванную дефицитом эстрогенов. Этот эффект Климодиена подтверждается измерением уровня специфических костных маркеров типа щелочной фосфатазы и перекрестных коллагеновых групп пиридинолина и дезоксипиридинолина. В клиническом исследовании у женщин, страдающих бессонницей, связанной с постменопаузальным синдромом, Климодиен улучшал субъективное качество сна. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) симптомов дефицита эстрогенов у женщин (не ранее чем через год после наступления менопаузы). СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ Прием Климодиена можно начинать не ранее чем через год после наступления менопаузы. Применение Климодиена в период перименопаузы значительно повышает риск нерегулярных прорывных кровотечений, что, возможно, связано с циклической гормональной активностью яичников. Больные, применяющие ЗГТ впервые, могут начинать ее в любое время при условии, что прошло не менее года после установления менопаузы и была исключена беременность. Пациентки, которым проводилась комбинированная ЗГТ в циклическом режиме, должны начинать прием Климодиена к концу предусмотренного схемой лечения менструальноподобного кровотечения. Каждая упаковка рассчитана на 28 дней приёма. Лечение проводят постоянно, начиная приём таблеток из следующей упаковки сразу же после завершения предыдущей. Принимают по одной таблетке в день. Таблетку проглатывают целиком, не разжевывая, и запивают небольшим количеством жидкости. Подробная информация содержится в инструкции по применению

Важной отличительной чертой диеногеста, как прогестина в составе заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе, является не только его преимущественно местное выраженное прогестагенное воздействие, но и антипролиферативное влияние на эндометрий. В своей работе Katsuki и соавт. (14) изучали клетки рака эндометрия человека HEC-88mu, в которых определяются только рецепторы к эстрогенам и клетки Ischikawa (Ish), содержащие рецепторы к обоим женским половым гормонам. Было показано, что диеногест значительно подавлял рост клеток НЕС-88mu, индуцированный эстрогенами, в то время как другие прогестагены, такие как медроксипрогестрона ацетат (МПА) и норэтистерона ацетат (НЭТА), не обладали этими свойствами. Это свидетельствовало о том, что антимитотическая активность диеногеста осуществлялась иным путем, чем просто взаимосвязь с прогестероновыми рецепторами - поскольку они отсутствовали в этих клетках. Механизмы этих уникальных свойств диеногеста в настоящее время изучаются. Диеногест подавлял также индуцированный эстрогенами рост Ish-клеток, на которые такой же эффект оказывал МПА, но в гораздо большей дозе.

Благодаря вышеперечисленным свойствам диеногест является оптимальным гестагеном для ЗГТ в постменопаузе. Это было доказано в ряде клинических работ, где он применялся в комбинации с 2 мг эстрадиола валерата в непрерывном комбинированном режиме ЗГТ (Климодиен) у женщин в постменопаузе.

Эффективность и безопасность Климодиена в отношении эндометрия

Комбинированный непрерывный режим заместительной гормональной терапии разработан в расчете на развитие аменореи, поскольку большинство отказов от дальнейшего лечения связано с появлением нерегулярных маточных кровотечений в начале лечения. Частота кровянистых выделений в первые месяцы использования этого режима ЗГТ, по данным различных авторов, составляет от 25 до 80% (4, 5, 15, 16). Результаты работ, в которых исследовались эффективность и безопасность Климодиена в отношении эндометрия по ряду параметров, превосходили эти данные. Основными показателями для оценки влияния Климодиена на эндометрий являлись данные гистологического исследования, а также частота и характер прорывных кровянистых выделений.

В одной из работ (17) в течение 6 месяцев изучалось влияние 2 мг эстрадиола валерата в сочетании с различными дозами диеногеста (0,5; 1; 2; 3 и 4 мг) на состояние эндометрия, частоту прорывных кровотечений, купирование климактерических симптомов, изменение ряда биохимических параметров, липидов и др., а также переносимость препарата. Оптимальной дозой диеногеста, обеспечивающей надежную защиту эндометрия наряду с другими положительными эффектами, признана доза от 2 до 3 мг - поскольку уже к 6-у месяцу лечения более чем у половины пациенток была выявлена атрофия (по данным биопсии эндометрия).

В мультицентровом клиническом исследовании Hoffmann и соавт. (18) в 22 920 циклах лечения, что составило 1 763 женщин-лет, изучали состояние эндометрия, по данным гистологического исследования, перед началом и спустя 12 и 24 цикла лечения. Атрофия эндометрия выявлена в 90,7% случаев через 12 циклов и в 92,4% случаев через 24 цикла лечения. Это свидетельствует о том, что пролиферативный эффект 2 мг эстрадиола валерата, которые эквивалентны 1,6 мг 17р-эстрадиола, полностью подавляется при добавлении 2 мг диеногеста. Число женщин с аменореей увеличивалось с каждым циклом лечения: в первом цикле - 72,5%, во втором - 77,7% и т. д. Такой показатель, как среднее число эпизодов кровотечения у женщин, их отмечавших, был наиболее низким у пациенток старшего возраста и с более длительным периодом предшествующей менопаузы.

Рандомизированное двойное слепое исследование (19) было посвящено сравнительному изучению безопасности в отношении эндометрия двух препаратов - Климодиена и Клиогеста. После 12 месяцев их применения результаты мониторинга толщины эндометрия по ходу исследования и данные биопсии эндометрия (атрофия эндометрия более чем у 80% пациенток) были сходными в обеих группах. Кроме того, в ходе исследования ни в одной группе пациенток не было отмечено случаев гиперплазии эндометрия.

Перед началом исследования около 8% пациенток отмечали наличие нерегулярных кровянистых выделений из половых путей. Прорывные кровотечения в ходе лечения наблюдались у 5,5% и 6,6% пациенток, получавших Климодиен и Клиогест, т. е. этот показатель был ниже, чем перед началом исследования. Оба препарата продемонстрировали сходную динамику кровянистых выделений из половых путей: некоторое повышение их частоты, особенно во 2-м цикле, сменялось значительным снижением к 12-у циклу лечения. Среднее число эпизодов кровотечения на одну пациентку составило 6,2 и 6,5 (соответственно), однако эти отличия также не были статистически достоверными. Тем не менее важные статистически достоверные отличия этого показателя были все же в пользу Климодиена, так как пациентки, получавшие его, продемонстрировали меньшее число дней, в которые отмечались кровянистые выделения, а также более низкую их интенсивность. Поскольку эти данные были получены с помощью специальных опросников, которые заполняли сами пациентки, можно полагать, что субъективно на фоне Климодиена эти нежелательные проявления воспринимались менее остро, что крайне важно для повышения комплаентности.

Таким образом, в целом по такому показателю, как прорывные кровянистые выделения, терапия Климодиеном является предпочтительной по сравнению с Клиогестом.

Следует особенно подчеркнуть, что 8 пациенток с исходной простой гиперплазией эндометрия, хотя не были включены в протокол исследования, начали терапию Климодиеном и к концу исследования продемонстрировали нормальные результаты биопсии эндометрия. Это еще раз свидетельствует о безопасном использовании Климодиена и его защитном влиянии на эндометрий. Как известно, при использовании принятых в настоящее время режимов ЗГТ приемлемым считается показатель частоты гиперплазии эндометрия в 1-2% (20).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Климодиен является высокоэффективным для купирования симптомов эстрогенного дефицита, удобным в применении препаратом для заместительной гормональной терапии, который хорошо переносится и рассчитан на длительное использование.

Непрерывный комбинированный режим терапии был предложен для того, чтобы повысить приверженность пациенток в постменопаузе заместительной гормональной терапии, поскольку такой режим предполагает отсутствие менструальноподобной реакции. В этом отношении Климодиен продемонстрировал высокие результаты. Прорывные кровянистые выделения, по данным всех исследований, наблюдались обычно только в первые три месяца лечения, а затем частота их значительно снижалась, при этом почти у 80% женщин после 6 месяцев, a у 90% после 12 месяцев они отсутствовали. Принимая во внимание эти данные, а также результаты мониторинга толщины эндометрия и его гистологического исследования - развитие атрофических процессов эндометрия к концу года примерно у 90% пациенток, можно заключить, что Климодиен является надежным и безопасным препаратом в отношении эндометрия.

Дополнительными и крайне важными преимуществами Климодиена, которые не обсуждались в данном обзоре, являются его антиандрогенные свойства (что делает его препаратом выбора для профилактики метаболических нарушений и сердечно-сосудистых заболеваний), а также антипролиферативное влияние не только на эндометрий, но и на молочные железы, благодаря входящему в его состав диеногесту.

ЛИТЕРАТУРА [показать] .