Катхурия Ю. Б., Г. А. Мельниченко, Т. Е. Чазова
Русский медицинский журнал, 2000, том 8, N18, с.764-767

Наступление менопаузы является нормальным физиологическим процессом, однако снижение уровня эстрогенов приводит к выраженному ухудшению самочувствия и снижению качества жизни, вызывая приливы, раздражительность, бессоницу, снижение памяти, познавательной функции, урогенитальные расстройства, а также повышает риск развития остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и болезни Альцгеймера.

Значительное увеличение продолжительности жизни привело к тому, что треть, а то и половину жизни женщина проводит после наступления менопаузы. Планируемое увеличение числа женщин постменопаузального возраста связано также с тенденцией к старению населения. По сравнению с 1990 г. в 2000 г. число женщин старше 55 лет в США увеличилось на 3 млн. Через 20 лет число женщин в этой возрастной группе увеличится на 14 млн и составит 45,9 млн женщин. Наступление менопаузы нередко характеризуется обострением имеющихся и возникновением новых эндокринных заболеваний. При этом часто отмечается маскировка клинических проявлений и взаимоотягощение, изменение течения как эндокринного заболевания, так и климактерического синдрома и поздних осложнений менопаузы.

Известно, что наступление менопаузы сопровождается выраженным увеличением массы тела и перераспределением жировой ткани. Наличие ожирения, особенно висцерального, значительно повышает риск развития рака эндометрия, шейки матки, яичников и молочных желез. Мнение о более позднем наступлении менопаузы у женщин с выраженным ожирением достоверно не подтверждено. Единственным положительным следствием ожирения является меньшая предрасположенность к развитию остеопороза в связи с повышенной периферической конверсией андрогенов в эстрогены.

Ожирение значительно повышает риск развития так называемых ассоциированных заболеваний: синдрома Х и сахарного диабета (СД), артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС). АГ, СД 2 типа в 2,9 раза, а гиперлипидемия в 1,5 раза чаще встречаются у лиц с ожирением.

Наступление менопаузы также приводит к резкому увеличению сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые становятся основной причиной смертности женщин постменопаузального возраста. Риск возникновения ССЗ повышается пропорционально увеличению индекса массы тела (ИМТ).

Ассимиляция неблагоприятных факторов в перименопаузе часто приводит к возникновению синдрома X, СД именно в этот период времени. Среди эндокринных заболеваний СД занимает первое место по распространенности, тяжести осложнений и причин смертности. СД объявлен эпидемией среди неинфекционных заболеваний, т.к. каждые 15 лет число больных СД удваивается. Наличие СД повышает риск развития ССЗ в 2-4 раза. Смертность пациентов с СД после перенесенного инфаркта миокарда в 2-3 раза превышает этот показатель у лиц без СД.

СД и менопауза являются взаимоотягчающими состояниями в плане развития атеросклероза и ССЗ. Традиционные факторы риска ССЗ при СД 2 типа: ожирение, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, дислипидемия, а также частое сочетание с АГ, окислительный стресс, дисфункция эндотелия, нарушения в системе гемостаза способствуют развитию множественного атеросклероза с поражением дистальных отделов артерий. Помимо атеросклеротических изменений при СД наблюдается нарушение микроциркуляции в сердечной мышце, развивается диабетическая кардиомиопатия, которая приводит к систолической и диастолической дисфункции, дилатации желудочков, застойной сердечной недостаточности. Автономная полинейропатия часто является причиной безболевой ишемии, значительно повышает риск внезапной смерти.

Для СД 1 типа традиционные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний нехарактерны, однако дисфункция эндотелия, нарушения в системе гемостаза и преждевременное развитие атеросклероза имеют место и определяются длительностью СД.

Наступление менопаузы и течение постменопаузального периода у женщин с СД имеет особенности.

Наличие СД сопровождается более тяжелым течением климактерического синдрома (КС): чаще отмечаются сухость кожи, снижение памяти, изменение либидо, а также сухость, зуд, жжение во влагалище.

50 % женщин в возрасте 55-60 лет страдают от урогенитальных расстройств.

У женщин с СД инфекционно-воспалительные заболевания мочеполовой системы отмечаются в 2-3 раза чаще. Инфицированию мочевых путей при СД способствуют декомпенсация СД, длительная глюкозурия, снижение иммунитета, диабетическая висцеральная нейропатия с развитием нейрогенного мочевого пузыря.

СД и менопауза характеризуются взаимомаскировкой симптомов. Так, гипогликемии могут быть приняты за приливы при КС. Зуд, жжение во влагалище наблюдаются при гипергликемии независимо от менопаузальных расстройств.

Женщины с СД 2 типа в ранней постменопаузе характеризуются большей выраженностью относительной гиперандрогении по сравнению со здоровыми женщинами того же возраста со сходным индексом массы тела, что может быть обусловлено более выраженной инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией.

В популяции к 70-летнему возрасту 40% женщин имеют не менее одного перелома, обусловленного остеопорозом. Женщины с СД 2 типа, напротив, часто имеют повышенную плотность костной ткани. Причиной этого, кроме ожирения, может быть гиперинсулинемия. Инсулин структурно похож на инсулиноподобный фактор роста, являющийся важным регулятором образования кости, кроме того, инсулин вызывает пролиферацию остеобластов.

К осложнениям СД 1 типа относят более раннее, чем в популяции, наступление менопаузы, наличие аутоиммунной диабетической мастопатии, развивающейся при длительном течении и декомпенсации СД, а также частую встречаемость остеопороза.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) оказывает комплексное воздействие на многие звенья в цепи развития климактерических расстройств и поздних осложнений менопаузы. В основном, это положительное влияние связывают с действием эстрогенов. Гестагены, необходимые для профилактики рака эндометрия, могут не влиять или уменьшать эффект эстрогенов.

Целесообразность комбинирования эстрогенов с теми или иными формами гестагенов имеет особенное значение при назначении препаратов женщинам с эндокринными заболеваниями с учетом особенностей течения климактерического периода.

В зависимости от химической структуры выделяют две основные группы гестагенов, различных по своим метаболическим эффектам:

• Прогестерон и его производные:
  • микронизированный прогестерон
  • изомер прогестерона - дидрогестерон (Дюфастон)
  • производные прогестерона - ципротерона ацетат, медроксипрогестерона ацетат

• Производные андрогенов - 19-норстероиды:
  • левоноргестрел и его производные
  • норэтистерона ацетат и его производные.

19-норстероиды (производные тестостерона) обладают андрогенным действием, что является нежелательным у женщин с ожирением, сахарным диабетом, сердечно-сосудистыми заболеваниями. Ниже представлены эффекты гестагенов на липидный спектр, гемостаз, углеводный обмен.

Кардиотропное действие гестагенов

• Прогестерон и дидрогестерон (Дюфастон):
  • вызывают минимальные изменения величины липопротеинов и холестерина,
  • не влияют на тромбоцитарную агрегацию, активность факторов коагуляции и систему фибринолиза,
  • при длительном применении снижают уровень антитромбина III, концентрацию фактора VIII,
  • оказывают отрицательное инотропное действие,
  • уменьшают систолический выброс,
  • снижают системное внутрисосудистое давление,
  • оказывают эндотелийнезависимое сосудорасширяющее действие,
  • угнетают поступление кальция в коронаро- и кардиомиоциты,
  • оказывают кардиостимулирующее действие.

• Норстероиды:
  • ухудшают липидный спектр (понижают ЛПВП, повышают ЛПНП и общий ХС),
  • усиливают активацию процесса свертывания крови.

Влияние гестагенов на углеводный обмен

• Прогестерон и его производные:
  • Прогестерон уменьшает способность инсулина подавлять эндогенную продукцию глюкозы печенью.
  • Дидрогестерон (Дюфастон) сохраняет положительный эффект эстрогенов на метаболизм углеводов.
  • Медроксипрогестерона ацетат - нейтральное действие.

• Норстероиды:
  • левоноргестрел уменьшает толерантность к глюкозе, повышает инсулинорезистентность.
  • норэтистерона ацетат - нейтральное действие.

У женщин с выраженными метаболическими нарушениями, сопровождающимися повышенным риском развития ССЗ - ожирением, метаболическим синдромом, СД, гипотиреозом, следует отдавать предпочтение препаратам, содержащим гестаген, максимально приближенный по свойствам к натуральному прогестерону. В частности, дидрогестерон (Дюфастон) является пространственным изомером натурального прогестерона, так называемого ретропрогестероном, и практически полностью повторяет его спектр действия.

Фемостон (микронизированный 17β-эстрадиол 2 мг /дидрогестерон 10 мг) "Солвей Фарма" назначается в непрерывном режиме и в течение первых 6-12 месяцев приема вызывает менструальноподобные выделения, которые затем могут прекратиться в связи с атрофией эндометрия. Дюфастон (дидрогестерон 10 мг) применяют в комбинации с пероральными эстрогенами - 17β-эстрадиолом, эстрадиола валератом или трансдермальной матричной системой эстрадиол (17β-эстрадиол), в циклическом или непрерывном режиме. Трансдермальное применение позволяет избежать первого прохождения эстрогенов через печень, что позволяет снизить дозу эстрогенов и поддерживает более равномерную концентрацию в крови. Это свойство оказывается полезным при наличии заболваний печени и желчевыводящих путей.

При назначении ЗГТ женщинам с ожирением необходимо учитывать ИМТ. Следует с осторожностью назначать ЗГТ женщинам с ИМТ более 30. При ИМТ свыше 40 назначение ЗГТ возможно только после комплексной работы по снижению массы тела и анализу соотношения риск/польза.

С целью оценки влияния препарата Фемостон на углеводный и жировой обмен в клинике эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова были обследованы 20 пациенток в возрасте 48-60 лет (в пери- и постменопаузе), страдающих СД 1 и 2 типа.

Для пациенток с СД 1 типа (группа 1) были характерны более выраженные осложнения СД, а также достоверно более раннее наступление менопаузы.

Из 10 пациенток с СД 1 у 3-х в семейном анамнезе отмечались ранние, до 55 лет, инфаркты или инсульты, 3 пациентки курили. На боли в сердце при поступлении жаловались 5 больных, боли в ногах по типу ишемических отмечались у 4 женщин. В группе 2 (10 пациенток с СД 2 типа) курили 3 пациентки, наследственность по ССЗ была отягощена у 5 больных. 7 пациенток жаловались на боли в сердце, и только 1 - на боли в ногах.

Всем пациенткам проводилось исследование углеводного, жирового обмена, Р-селектина, печеночных ферментов, ТТГ, показателей гомеостаза. Инструментальное обследование включало велоэргометрию (ВЭМ), УЗИ сердца, сосудов шеи и нижних конечностей, электроннолучевую томографию (ЭЛТ). Работа проводилась совместно с Российским научнопроизводственным комплексом "Кардиология" и Российским центром хирургии ММА имени И.М. Сеченова.

В 1-й группе у 4 пациенток был выявлен атеросклероз сосудов сердца и нижних конечностей. У одной пациентки отмечено наличие гипертрофии стенки левого желудочка, у двух - гипокинезия. При проведении ВЭМ ишемия была выявлена у 2 пациенток. Во 2-й группе 3 пациентки имели атеросклероз сосудов сердца и нижних конечностей. У двух пациенток выявлена гипертрофия стенки левого желудочка. По результатам ВЭМ ишемия была также выявлена в 2-х случаях. По данным ЭЛТ, индекс коронарного кальция (ИКК), характеризующий наличие атеросклеротических бляшек в сосудах сердца, значительно превышал возрастную норму у трех пациенток из 1-й группы и у двух пациенток из 2-й группы. При этом у пациенток с СД 1 типа значения ИКК были значительно выше.

АГ выявлена у 7 пациенток с СД 1 и была вторичной, как следствие развития нефропатии. В группе 2 АГ отмечена у 6 больных, из них у 4 - эсенциальная. Для всех пациенток была характерна мягкая АГ: систолическое АД (САД) - 140-159 мм рт.ст., диастолическое (ДАД) - 90-99 мм рт.ст. Всем больным проводилось суточное мониторирование АД с помощью монитора фирмы "Scanlight". Показатели АД были достоверно выше в группе 2 (табл. 2), где нарушение суточного ритма среди больных с СД 2 отмечалось в два раза реже.

В 1-й группе 4 пациентки находились в перименопаузе, 6 - в постменопаузе, из них 2 - в поздней постменопаузе (5 лет). В группе 2 в перименопаузе были 6 больных, в постменопаузе (5 лет) - 4 пациентки. При этом менопауза достоверно раньше наступила у женщин с СД 1. Модификационный менопаузальный индекс (ММИ) и индекс Купермана (ИК) в группе 2 были достоверно выше (табл.1).

Перед назначением препарата Фемостон все пациентки прошли гинекологическое обследование, включающее осмотр гинеколога, Пэп-тест, УЗИ органов малого таза, маммографию. Пациентки принимали препарат по 1 т в день по схеме (14 таблеток, содержащих эстрадиол 2 мг, затем 14 таблеток, содержащих микронизированный 17β-эстрадиол 2 мг и дидрогестерон 10 мг) в непрерывном режиме. На фоне приема возникали регулярные менструальноподобные кровотечения.

В данной публикации представлен анализ результатов приема Фемостона в течение трех месяцев. Спустя месяц после начала приема из каждой группы выбыло по одной пациентке. Больная из 1-й группы мотивировала отказ тем, что "передумала" принимать ЗГТ. У пациентки из 2-й группы начавшееся менструальноподобное кровотечение продолжалось более 7 дней, в связи с чем гинеколог рекомендовал прекратить прием препарата. При гинекологическом обследовании не было выявлено каких-либо отклонений. В целом переносимость препарата была хорошей, однако у пациенток с СД 1 она была несколько хуже, чем во 2-й группе. Они чаще жаловались на напряженность и боли в молочных железах, появление и учащение умеренных головных болей. Двух пациенток беспокоили "разбитость", увеличение аппетита, не нравилось наличие менструальноподобных выделений, Нужно подчеркнуть, что побочные действия встречаются при применении любой ЗГТ. У большинства пациенток, принимающих Фемостон, побочные явления оказались преходящими, что делает переносимость препарата действительно хорошей. Через 3 месяца отмечено значительное снижение ММИ и ИК, в основном за счет изменения нейровегетативных проявлений. Психоэмоциональные симптомы измененялись в меньшей степени.

В 1-й группе наметилась тенденция к увеличению, а во 2-й группе - к снижению индекса массы тела (ИМТ), однако разница не была достоверной (табл.3). Во 2-й группе отмечено достоверное снижение отношения объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ). Снижение гликированного гемоглобина не было значимым. В обеих группах отмечено достоверное снижение уровня общего холестерина (ОХС) и повышение липопротеинов высокой плотности (ХС ЛВП). Снижение уровня триглицеридов (ТГ) было значимым только в группе 2.

Данных по применению ЗГТ у пациенток с СД 1 в литературе мало и это затрудняет сравнение. В нашем исследовании этих больных наиболее часто беспокоили неприятные ощущения в молочных железах, что, возможно, объясняется более высокой исходной частотой заболеваний молочных желез. Неприятие менструальноподобных выделений связано с тем, что женщины были старше и длительность менопаузы у них была свыше 5 лет. Увеличение веса у двух пациенток с СД 1 также нельзя трактовать однозначно. Одна из них самостоятельно увеличила дозу инсулина, которая не соответствовала режиму питания, что могло способствовать увеличению ИМТ.

Таким образом, наши результаты подтверждают данные литературы о высоком терапевтическом эффекте фемостона. Комплексное обследование и дифференцированный индивидуальный подход с учетом основного заболевания позволят добиться желаемого эффекта и снизить частоту побочных действий. Грамотное назначение ЗГТ приносит несомненную пользу пациенткам с хроническими эндокринными заболеваниями.